苯乙酸衍生物已在wo97/002243和wo2015/007640中披露作为制备螺杂环吡咯烷二酮的中间体，螺杂环吡咯烷二酮可用于对抗和控制有害生物如昆虫、螨、软体动物和线虫有害生物。随后寻求了用于制备苯乙酸衍生物，特别是卤代(例如单-或二氯代)苯乙酸衍生物的改进方法。
wo00/78712和wo2004/050607披露了苯基丙二酸二腈的制备。
根据本发明，提供了一种用于制备具有式(i)的化合物的方法：
该方法包括在碱和钯催化剂的存在下，具有式(ii)的化合物与丙二腈的反应，
其中
x、y和z彼此独立地代表氟、氯或c1-4烷基；并且
l是离去基团；
前提是x和y中的一者或两者彼此独立地为氟或氯。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于制备具有式(iii)的化合物的方法：
该方法包括在水和任选地另外的稀释剂的存在下，根据本发明的具有式(i)的化合物与酸(或碱)的反应。
根据本发明的第三方面，提供了一种具有式(i)的化合物：
其中
x、y和z彼此独立地代表氟、氯或c1-4烷基；并且
前提是x和y中的一者或两者彼此独立地为氟或氯。
已经发现，根据本发明的方法导致根据式(i)和(iii)的化合物的高产率合成。此外，根据本发明的方法可以提供加速的反应速率。另外，根据本发明的方法适用于大规模制备根据式(i)和(iii)的化合物。
具有式(iii)的化合物可用于所谓的ugi多组分反应(ugi-mcr)，该反应是羧酸(例如，根据式(iii)的化合物)、另一种含羰基的部分、异氰化物和胺(例如，烷基胺，如甲胺)的一锅法缩合，其中的每一个可以同时或以任何顺序引入反应容器中以形成二酰胺化合物(例如，参见wo2015/007640)。此类二酰胺化合物可以是闭环的以产生螺内酯化合物(其可以通过添加潜伏化基团衍生化)，例如可用于对抗和控制有害生物如昆虫、螨、软体动物和线虫有害生物的那些(例如，参见wo2010/066780)。
优选地，该用于制备具有式(i)的化合物的方法包括步骤(i)和(ii)，其中：
(i)使丙二腈与碱反应以形成丙二腈阴离子([ncchcn]-)；并且
(ii)使该具有式(ii)的化合物与步骤(i)的丙二腈阴离子在钯催化剂的存在下反应以形成具有式(i)的化合物。
在根据本发明的具有式(i)、(ii)和(iii)的化合物中，x、y和z彼此独立地代表氟、氯或c1-4烷基。优选地，x、y和z彼此独立地代表氟、氯或甲基。更优选地，x、y和z彼此独立地代表氯或甲基。最优选地，x是甲基，y是氯，并且z是甲基。
在具有式(ii)的化合物中，y是离去基团。该离去基团可以选自卤素，rs(o)2o-，其中r是c1-4烷基，优选甲基，c1-4卤代烷基，优选卤代甲基或正-c4f9-，芳基，优选苯基，或被卤素、甲基或卤代甲基取代一至三次的苯基；和单-、二-和三-芳基甲氧基。单-、二-和三-芳基甲氧基的芳基优选为苯基，其可被例如甲基取代一至三次，取代基优选在苯环的2-、4-和/或6-位上。此类离去基团的实例是甲基磺酰氧基(甲磺酸根)、三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸根)、对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸根)、cf3(cf2)3s(o)2o-(全氟丁磺酸根)、二苯基甲氧基、二(甲基苯基)甲氧基、三苯基甲氧基(三苯甲基)和三(甲基苯基)甲氧基。优选地，y为卤素，并且最优选溴。
适用于制备根据本发明的具有式(i)的化合物的稀释剂(例如，溶剂，悬浮剂)包括脂肪族、脂环族和芳香族烃类，例如戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯或二甲苯，脂肪族卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷或四氯乙烷，腈类，例如乙腈、丙腈或苄腈，醚类，例如二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷，醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、二乙二醇、乙二醇单甲醚或单乙醚或二乙二醇单甲醚或单乙醚，酮类，例如丙酮或甲基异丁基酮，酯类或内酯类，例如乙酸乙酯或乙酸甲酯或戊内酯，n-取代的内酰胺，例如n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp或1-甲基-2-吡咯烷酮)，酰胺类，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或二甲基乙酰胺(dma)，无环脲类，例如n,n’-二甲基亚乙基脲(dmi)，亚砜类，例如二甲基亚砜(dmso)，或此类稀释剂的混合物。水也可以用作双相混合物的组分。优选地，制备具有式(i)的化合物的方法在偶极非质子稀释剂的存在下进行，例如n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、n,n’-二甲基亚乙基脲。n-甲基-2-吡咯烷酮是最优选的。
用于制备具有式(i)的化合物的方法通常通过两个步骤进行，首先涉及通过使丙二腈与碱(例如氢氧化物)反应产生的丙二腈阴离子的产生，和其次，使丙二腈阴离子(原位)与具有式(ii)的化合物反应以将阴离子碳偶联到具有式(ii)的化合物的苯环上，同时失去离去基团l(例如溴)。优选地，该方法在50℃至200℃的温度下进行，更优选在80℃至170℃下进行，并且最优选在110℃至150℃下进行。在一些实施例中，可以将增加的压力应用于反应条件。
为了制备丙二腈阴离子，可以使用无机或有机碱。特别地，可以使用碱金属氢氧化物或碱金属氢氧化物、碱金属醇盐或碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯)的混合物。碱金属的氢氧化物或碱金属的氢氧化物的混合物是优选的。氢氧化钠和氢氧化钾(及其混合物)是优选的，并且尤其是氢氧化钠。优选地，碱相对于丙二腈从摩尔当量到过量10当量使用。更优选地，碱相对于丙二腈以2至5当量、或2至4当量的量使用。
制备具有式(i)的化合物的方法在钯催化剂(即用于催化丙二腈阴离子的碳偶联反应)的存在下进行。可用于碳偶联阴离子的钯催化剂通常是钯(ii)或钯(0)络合物，例如二卤化钯(ii)、乙酸钯(ii)、硫酸钯(ii)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、双-(三环戊基膦)二氯化钯(ii)、双(三环己基膦)二氯化钯(ii)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)或四(三苯基膦)钯(0)。优选地，钯催化剂通过与膦配体络合而由钯(ii)或钯(0)化合物原位制备。
此类配体的实例包括三甲基膦、三乙基膦、三(叔丁基)膦、三环戊基膦、三环己基膦(pcy3)、三(甲基环己基)膦、甲基(四亚甲基)膦、叔丁基(五亚甲基)膦、三苯基膦(pph3)、三(甲基苯基)膦、1,2-二苯基膦环己烷、1,2-二苯基膦环戊烷、2,2’-(二苯基膦)-联苯、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、3,4-双(二苯基膦)吡咯烷、2,2’-(二苯基膦)-联萘(binap)、1,1’-双(二苯基膦)-二茂铁、1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁、二苯基醚双二苯基膦
其中ra是氢或二甲氨基，并且rb是环己基或叔丁基。
用于制备具有式(i)的化合物的钯催化剂以有效催化量存在，其可以例如是与具有式(ii)的化合物的摩尔比为1:100至1:500、并且优选1:200至1:400。
制备具有式(iii)的化合物的方法涉及具有式(i)的化合物的腈基的酸水解。可以使用无机酸。优选地，酸是盐酸或硫酸，并且更优选硫酸。另外，优选地，酸以相对于具有式(i)的化合物至少两摩尔当量存在。更优选地，酸以相对于具有式(i)的化合物2至5摩尔当量、并且甚至更优选3至4摩尔当量存在。
用于制备具有式(iii)的化合物的方法在水(优选地，至少4摩尔当量)和任选地另外的稀释剂的存在下进行。在一些实施例中，酸将以含水形式存在，并且具有式(i)的化合物作为烃溶剂中的溶液存在，该烃溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯，并且优选地，甲苯或二甲苯。反应可在蒸馏条件下在水/甲苯或水/二甲苯共沸物中进行，以还原甲苯/二甲苯并使反应混合物中富集水含量。
优选地，制备根据式(iii)的化合物的方法在100℃至180℃的温度下进行，更优选在110℃至160℃下进行，并且最优选在120℃至155℃下进行。在一些实施例中，可以将增加的压力应用于反应条件。
具有式(ii)的化合物可以由文献，例如wo2010/102761和wo2006/084663中已知的方法制备。
方案1：制备具有式(i)和(iii)的化合物的方法的通用反应方案。
表1：该表披露了本发明的根据式(i)的化合物1.1至1.6，其中x、y和z在下表中定义。
优选地，具有式(i)的化合物是2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈。
优选地，具有式(ii)的化合物是2-溴-5-氯-1,3-二甲基-苯。
优选地，具有式(iii)的化合物是2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)乙酸。
本发明的方法可以按照如下步骤(i)至(v)(并且特别参考wo2009/049851、wo2010/066780和wo2015/007640的披露内容和实例)用于制备具有式(iv)、(vii)或(viii)的化合物中的任一种：
(i)具有式(i)的化合物的制备
包括在碱和钯催化剂的存在下，具有式(ii)的化合物与丙二腈的反应，
其中x、y和z彼此独立地代表氟、氯或c1-4烷基，前提是x和y中的一者或两者彼此独立地为氟或氯，并且l是离去基团；
(ii)使该具有式(i)的化合物与酸(或碱)在水和任选地另外的稀释剂的存在下反应，以形成具有式(iii)的化合物，
其中x、y和z是如对于步骤(i)所定义的；
(iii)具有式(iv)的化合物的制备
其中a是c1-4烷基(优选甲基)，r1是c1-4烷氧基(优选甲氧基)，r2是苯基或被一个或多个选自由c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、卤素和硝基组成的组的取代基取代的苯基，并且x、y和z是如对于步骤(i)所定义的，
包括使以下各项反应：具有式(iii)的化合物与具有式(v)的化合物，
具有式(vi)的化合物
-c≡n+-r2(vi)，和
具有式a-nh2的胺；
(iv)具有式(vii)的化合物的制备
其中x、y、z、a和r1是如对于步骤(iii)所定义的，包括在合适的溶剂(或稀释剂)中用合适的碱处理具有式(iv)的化合物；并且
(v)具有式(viii)的化合物的制备
其中x、y、z、a和r1是如对于步骤(iv)所定义的，并且g是潜伏化基团c(o)r，其中r是c1-4烷氧基(优选乙氧基)，包括优选在至少一当量碱的存在下使具有式(vii)的化合物与酰卤、特别是具有式rc(o)cl的酰卤发生反应。
应理解，根据本发明的x、y和z的优选实施例可同样适用于步骤(i)至(v)。
制备实例：
以下实例用于说明本发明。
使用可商购的丙二腈(n≡c-ch2-c≡n)制备具有式(i)的化合物。根据制备实例使用的其他试剂也是可商购的。可以根据如在例如wo2006/084663中描述的文献方法制备2-溴-5-氯-1,3-二甲基-苯和2-碘-5-氯-1,3-二甲基-苯。
实例1：
2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈的制备
向配备有机械搅拌器、温度计、蒸馏头和滴液漏斗的400ml容器中，在惰性气氛下装入固体氢氧化钠(10.9g，0.27mol，具有0.5-1mm直径的微型小球)。
通过滴液漏斗将1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp，137g)一次性加入容器中，并在搅拌下将反应混合物冷却至10℃-15℃。通过滴液漏斗在10-15分钟内加入丙二腈(n≡c-ch2-c≡n)(6.6g，0.10mol)在nmp(8.9g)中的溶液，保持温度在10℃-15℃。然后将反应混合物加热至100℃并施加真空(30毫巴)，于是蒸馏出溶剂(40g)。
然后通过滴液漏斗在5-10分钟内加入2-溴-5-氯-1,3-二甲基-苯(20g，0.089mol)，同时保持温度在100℃-110℃。然后通过滴液漏斗在5-10分钟期间内加入含有氯化钯(ii)(0.19g，在浓盐酸中的溶液，测定20％pd，0.36mmol)、三苯基膦(0.45g，1.6mmol)和nmp(18g)的混合物。使温度升至124℃并将反应混合物在该温度下搅拌2-3小时。通过拉取样品和随后的hplc分析来监测转化。
当转化完全时，施加真空(20-40毫巴)并蒸馏出溶剂(90g)。将所得残余物冷却至低于100℃并加入水(95g)。在冷却至室温后，将所得混合物通过hyflo(
用叔丁基甲醚(2x110g)萃取所得混合物。将有机相用水(2x50g)洗涤，并将合并的有机相蒸发至干燥。将所得固体残余物从异丙醇(63g)中再结晶，并将所得晶体过滤，用冷异丙醇(5g)洗涤并在真空下干燥，以得到2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈(熔点(m.p.)145℃-147℃)。
1h-nmr(cdcl3)δ(ppm):2.6(s),6h；5.3(s),1h；7.2(s),2h。
实例2：
2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈的制备
向配备有机械搅拌器、温度计、蒸馏头、用于通过泵配料液体的接头和进气管(下表面)的1升容器中，在惰性气氛下装入固体氢氧化钠(87.1g，2.18mol，具有0.5-1mm直径的微型小球)。
在搅拌下一次性加入1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp，682g)，并将所得混合物冷却至10℃-14℃。通过泵在15-20分钟内加入丙二腈(49.2g，0.736mol)在nmp(65g)中的溶液，同时保持温度在10℃-14℃。施加真空(30毫巴)并将所得混合物加热至100℃-110℃直至蒸馏出溶剂(198g)。然后将混合物加热至130℃并使氮气流(4.5升/小时)通过。
通过泵在70分钟期间内定量加入含有氯化钯(ii)(1.15g，在浓盐酸中的溶液；测定20％pd，2.17mmol)、三苯基膦(1.50g；5.72mmol)和nmp(147g)的混合物。在进料上述混合物20分钟后，还在50分钟内通过泵平行定量加入2-溴-5-氯-1,3-二甲基-苯(160g，0.715mol)。
在两次添加已经完成后，将反应混合物在130℃下再保持3小时。施加真空(20-30毫巴)并蒸馏出溶剂(603g)。将所得残余物冷却至低于100℃并加入水(450g)。将所得混合物冷却至40℃。加入盐酸(180g，测定32％，1.58mol)以将ph从13.1降至2.0。加入甲苯(535g)用于萃取产物。
将两相混合物通过hyflo(约15g)过滤，并将滤饼用甲苯(45g)洗涤。将合并的滤液转移到分液漏斗中，分离水相并用水(400g)洗涤有机相。所有水相用甲苯(360g)再萃取，并将所有有机相合并并蒸发至干燥。将固体残余物用异丙醇(650g)再结晶。将所得晶体过滤并用异丙醇(55g)洗涤并在真空下干燥，以得到2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈(m.p.145℃-147℃)。
实例3：
2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈的制备
向配备有机械搅拌器、温度计、蒸馏头和滴液漏斗的250ml容器中，在惰性气氛下装入固体氢氧化钠(3.9g，0.10mol，具有0.5-1mm直径的微型小球)。
通过滴液漏斗将1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp，68g)一次性加入容器中，并在搅拌下将反应混合物冷却至10℃-15℃。通过滴液漏斗在5分钟内加入丙二腈(n≡c-ch2-c≡n)(2.27g，0.034mol)在nmp(2.7g)中的溶液，保持温度在10℃-15℃。然后将反应混合物加热至100℃并施加真空(30毫巴)，于是蒸馏出溶剂(32g)。然后将混合物加热至130℃并使氮气流通过。
然后在130℃下通过滴液漏斗在5分钟内加入2-碘-5-氯-1,3-二甲基-苯(9.0g，95％纯度，0.032mol)。然后通过滴液漏斗在2分钟期间内加入含有氯化钯(ii)(0.150g，在浓盐酸中的溶液，测定20％pd，0.281mmol)、三苯基膦(0.186g，0.709mmol)和nmp(13.7g)的混合物。使温度升至130℃并将反应混合物在该温度下搅拌80分钟。通过拉取样品和随后的hplc分析来监测转化。然后通过滴液漏斗在2分钟期间内加入含有氯化钯(ii)(0.103g，在浓盐酸中的溶液，测定20％pd，0.194mmol)、三苯基膦(0.132g，0.504mmol)和nmp(9.76g)的混合物的第二部分，并将反应混合物在130℃下搅拌40分钟。
当转化完全时，施加真空(20-40毫巴)并蒸馏出溶剂(38g)。将所得残余物冷却至80℃并加入水(30g)。在冷却至室温后，将所得混合物通过滤纸过滤，并将滤饼用水(10g)洗涤。向合并的滤液中加入盐酸(9.6g，测定32％，0.084mol)以将ph从13.3调节至1.3。
用甲苯(50g)萃取所得混合物。将有机相用水(2x20g)洗涤并且蒸发至干燥。将所得固体残余物从1-戊醇(17g)中再结晶，并将所得晶体过滤，用1-戊醇(4g)洗涤并在真空下干燥，以得到2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈(熔点(m.p.)145℃-147℃)。
实例4：
2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)乙酸的制备
向配备有温度计、机械搅拌器、带有水收集器的蒸馏头和滴液漏斗的500ml反应容器中加入水(100g)和浓硫酸(测定98％，179g，1.79mol)。
将混合物搅拌并加热至120℃-130℃，并在2小时内定量加入2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈(测定92.8％，91.5g，0.415mol)在甲苯(1070g)中的溶液。蒸馏出溶剂(甲苯/水共沸物)，并将在水收集器中分离的水转移回反应混合物中。在已蒸馏掉所有有机溶剂后，将所得反应物质加热至140℃再持续4小时。通过取样和hplc分析监测转化。
在完全转化后，将反应物质冷却至60℃并引入充分搅拌的水(900g)中。将所得混合物(悬浮液)冷却至25℃并过滤。将滤饼(希望的产物)用水(2x220g)洗涤并在真空下干燥。得到粗2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)乙酸，将其从甲苯(608g)中再结晶，提供纯的2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)乙酸(m.p.187℃-189℃)。
1h-nmr(cdcl3)δ(ppm):2.2(s),6h；3.6(s),2h；7.0(s),2h。
实例5：
2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)乙酸的制备
向配备有温度计、机械搅拌器和回流冷凝器的300ml反应容器中加入水(41g)和浓硫酸(测定98％，72g，0.72mol)。将混合物搅拌并加热至140℃。
在70分钟期间内以10等份加入固体2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)丙二腈(测定98.4％，50g，0.24mol)，同时保持温度在140℃。将反应混合物在140℃下再搅拌2-3小时，并通过取样和hplc分析控制转化。当转化完全时，将所得混合物(悬浮液)冷却至室温。加入水(100g)并过滤悬浮液。将滤饼(希望的产物)用水(2x50g)洗涤并在真空下干燥。获得了粗2-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)乙酸。