作为PDE1抑制剂的吡唑并[3,4-b]吡啶和咪唑并[1,5-b]哒嗪的制作方法

本发明提供了为pde1酶抑制剂的化合物及其作为药剂特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗障碍的方法。

背景技术：

通过调控cn-依赖性蛋白激酶(pka和pkg)、epac(由camp激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cn-门控的阳离子通道，第二信使环核苷酸(cn)、环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)在胞内信号转导级联中发挥重要作用。在神经元中，这包括camp-和cgmp-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化，这些蛋白质的磷酸化参与突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活。camp和cgmp的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(pde，ec3.1.4.17)的降解速率严格调控。pde是通过3’-酯键的催化水解而失活camp/cgmp，从而形成失活的5’-单磷酸的双金属水解酶。由于pde提供了在细胞内降解环核苷酸camp和cgmp的仅有手段，所以pde在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。pde的催化活性在所有细胞中在一系列cn-浓度上提供了cn的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定pde，以离散其中它们控制cn水平并且为多种cn信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(sharronh.francis、mitsia.blount、和jackied.corbin，physiolrev[生理学评论]2011，91:651–690)。

在底物特异性的基础上，pde家族可以被分为三组：1)camp-特异性pde，包括pde4、pde7和pde8；2)cgmp-选择性酶pde5和pde9；以及3)双底物pde，pde1、pde2、pde3以及pde10和pde11。

先前被命名为钙调蛋白-刺激的pde(cam-pde)的pde1是独特的，因为它经由与四个ca²⁺复合的钙调蛋白(cam，一种16kdaca²⁺-结合蛋白)而被ca²⁺-依赖性地调控(关于评论，参见sharronh.francis、mitsia.blount、和jackied.corbin，physiolrev[生理学评论]2011，91:651–690)。因此，pde1代表环核苷酸与胞内ca²⁺之间的感兴趣的调控连接。pde1家族由三种基因编码：pde1a(定位在人类染色体2q32)、pde1b(人类染色体位置，hcl：12q13)和pde1c(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、cam的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量在从58至86kda/单体变化。该n-末端调控结构域含有两个ca²⁺/cam结合结构域和两个磷酸化位点，并且不同剪接变体具有不同的n-末端结构域的变异，其可以给予具有不同氨基酸序列的蛋白质不同的生化功能。pde1是双底物pde并且pde1c-亚型针对camp和cgmp具有相等活性(km≈1-3μm)，而亚型pde1a和pde1b对cgmp具有偏好(对cgmp的km≈1-3μm并且对camp的km≈10-30μm)。

pde1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(pde1b)、海马体(pde1a)和皮层(pde1a)中并且这一定位跨物种是保守的(amybernard等人，neuron[神经元]2012，73，1083–1099)。在皮质中，pde1a主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。pde1抑制剂增强第二信使cn的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。

因此，pde1是用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且pde1抑制剂可以增强第二信使的camp/cgmp的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得pde1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的pde1抑制剂评估(关于评论，参见例如blokland等人，expertopinionontherapeuticpatents[治疗专利专家意见](2012)，22(4)，349-354；和medina,a.e.，frontiersinneuropharmacology[神经药理学前沿](2011)，5(2月)，21)已经表明了pde1抑制剂在神经疾病(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病(narcolepsy)、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias))以及不宁肢综合症中的治疗用途的潜力。还存在专利申请，其声称pde1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的(例如，wo2008/070095)。

已经鉴定了具有pde1抑制活性的各种化学结构。例如，wo2016/055618披露了作为pde1抑制剂的三唑并吡嗪酮；wo2016/042775、us2016/0083391和us2016/0083400披露了作为pde1抑制剂的三环内酰胺；wo2016/147659和wo2016/170064披露了作为pde1抑制剂的咪唑并三嗪酮；并且wo2016/174188披露了作为pde1抑制剂的咪唑并吡嗪酮。

目前用于神经退行性障碍和/或精神障碍的治疗并不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治疗此类疾病的替代方法，并且为此目的，pde1抑制剂可能是好的替代方案。本发明披露了具有pde1抑制剂活性和作为pde1抑制剂的良好物理化学特性的新型吡唑并[3,4-b]吡啶和咪唑并[1,5-b]哒嗪。

技术实现要素：

pde1酶表达于中枢神经系统(cns)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。

因此，本发明涉及具有式(i)的化合物

其中

z1选自nh、ch2、o和s；

z2选自nh、ch2、o和s；

其条件是z1和z2中至少一个是ch2；

r1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链c1-4烷基和饱和单环c3-4环烷基，其中所述直链或支链c1-4烷基和饱和单环c3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链c1-6烷基、饱和单环c3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；

r3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r3是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是苯基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是吡啶酮，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；或者

r4是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

或其药学上可接受的盐。

对本发明所涵盖的化合物的提及包括这些化合物的游离碱和药学上可接受的盐，如这些化合物的酸加成盐、这些化合物的外消旋混合物、或与本发明相关的这些化合物的相应的对映异构体和/或光学异构体、以及本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐的多晶形和非结晶形式、以及与本发明相关的这些化合物的互变异构形式。此外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐能潜在地以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明涵盖了这些化合物及其药学上可接受的盐的溶剂化和未溶剂化形式二者。

在一个实施例中，本发明涉及一种根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。

在一个实施例中，本发明涉及根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病像不宁肢综合征。

在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在一个实施例中，本发明涉及一种方法，该方法用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病，像不宁肢综合征；该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，本发明涉及根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制造以下药剂的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病，像不宁肢综合症。

定义

pde1酶：

pde1同工酶家族包括众多剪接变体pde1同种型。它具有三种亚型，pde1a、pde1b和pde1c，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，除非另有说明，pde1和pde1酶是同义的并且是指pde1a、pde1b和pde1c酶、以及它们的同种型。

pde1抑制剂：

在本发明的上下文中，如果达到三种pde1同种型中的任何一种的ic50水平所需的量是10微摩尔或更低、比如低于9微摩尔、比如8微摩尔或更低、比如7微摩尔或更低、比如6微摩尔或更低、比如5微摩尔或更低，比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低，则化合物被视为pde1抑制剂。对于本发明的优选的化合物，达到ic50水平所需的pde1抑制剂的所需量为2微摩尔或更少，例如1微摩尔或更少，特别是500nm或更少。

本发明的优选的化合物对pde1b同种型显示出选择性，这意味着所述化合物作为pde1b抑制剂比作为pde1a和/或pde1c抑制剂更强。在优选的实施例中，所述化合物作为pde1b抑制剂比作为pde1a和/或pde1c抑制剂强至少两倍、强三倍、强四倍、强五倍、或强十倍。在更优选的实施例中，所述化合物作为pde1b抑制剂比作为pde1a和/或pde1c抑制剂强至少十五倍或强二十倍。在优选的实施例中，达到pde1b的ic50水平所需的pde1抑制剂的所需量是400nm或更低，如300nm或更低、200nm或更低、100nm或更低、或50nm或更低，例如25nm或更低。对pde1b同种型的选择性可以潜在地阻止与pde1a和/或pde1c抑制相关的不想要的作用。

取代基：

在本发明上下文中，“任选地被取代”意指，所指示的部分可以被取代或可以不被取代，并且当被取代时其是单取代、二取代、或三取代。应理解，针对“任选地被取代”的部分未指出取代基时，则该位置被氢原子占据。

如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。在优选的实施例中，“卤素”是指氟。

可用“-”(短横线)或“到”互换地指示给定的范围，例如术语“c1-4烷基”等同于“c1到c4烷基”。

术语“c1-3烷基”、“c1-4烷基”、“c1-5烷基”以及“c1-6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链(即非支链)或支链饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基。

术语“c1-4烷氧基”是指具有式–or’的部分，其中r’指示如上所定义的c1-4烷基。

术语饱和单环c3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。c3-4环烷基是指环丙基和环丁基。

术语“5-元杂芳基”是指含有1至4个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5元芳香族单环。实例包括但不限于吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、苯硫酚基、异噁唑基和噻二唑基。

术语“6元杂芳基”是指含有1至5个碳原子和一个或多个氮原子的6元芳香族单环。特别提及的是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。

术语“9元双环杂芳基”是指由6元芳族环和5元芳族环稠合在一起形成9元双环芳族部分组成的部分。该9-元双环杂芳基由碳和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子组成。特别提及的是苯并噁唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡啶。

同分异构形式和互变异构形式

在本发明的化合物包含一个或多个手性中心的情况下，除非另有说明，否则提及这些化合物的任一个将覆盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物。

当具有手性中心的化合物用前缀(-)或(+)表示时，应理解所述化合物可以是s-对映异构体或r-对映异构体。即具有前缀(-)的化合物可以是s-对映异构体或r-对映异构体，并且具有前缀(+)的化合物可以是s-对映异构体或r-对映异构体。当化合物示例为(-)和(+)两个对映异构体时，由此断定一个是s-对映异构体且另一个是r-对映异构体。由此，如果例如化合物实例47可以被确定为r-对映异构体，则化合物实例48将是s-对映异构体，并且反之亦然。

可以通过x射线结晶学或振动圆二色性来确定本发明的化合物的绝对立体化学。

此外，本发明的一些化合物能以不同的互变异构形式存在并且意图在于，这些化合物能够形成的任何互变异构形式都被包括在本发明的范围内。

药学上可接受的盐：

本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式(i)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式(i)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于下文。

在本发明上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的一些酸是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(例如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。

形成药学上可接受的盐的有用酸的另外实例可以例如在stahl和wermuth(编辑)“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selection,anduse[药用盐手册：特性，选择和使用]”，wiley-vch(威利-vch出版社)，2008中找到。

治疗有效量：

在本发明上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。

治疗(treatment和treating)：

在本发明上下文中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”旨在指示管理并护理患者，用于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。

组合

在本发明的一个实施例中，具有式(i)的化合物作为唯一活性化合物用作独立治疗(stand-alonetreatment)。

在本发明的另一个实施例中，具有式(i)的化合物可以与第二化合物组合使用，其中所述第二化合物选自以下各项：可用于主动或被动tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动aβ肽免疫治疗的化合物、nmda受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、bace抑制剂、5-ht6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-n3-pgluaβ单克隆抗体。

在本发明的又另一个实施例中，具有式(i)的化合物可以与第二化合物组合使用，其中所述第二化合物是可用于治疗精神障碍的化合物。

如本文中在本发明方法(包括组合给予治疗有效量的具有式(i)的化合物和另一种药学活性化合物)的上下文中使用的术语“组合使用”、“与......组合”以及“......的组合”等旨在是指同时或者顺序地(以任何顺序)与所述第二化合物一起给予具有式(i)的化合物。

这两种化合物可以同时给予或者在这两种化合物的给予之间有时间间隔。可以作为同一药物配制品或组合物的一部分、或在分开的药物配制品或组合物中，给予这两种化合物。可以在同一天或在不同的天给予这两种化合物。它们可以通过同一个途径给予，例如像通过口服给药，通过储库(depot)型，通过肌内注射或静脉注射；或者通过不同途径给予，其中一种化合物例如口服给药或通过储库放置，并且另一种化合物例如注射给药。可以通过相同给药方案或间隔给予这两种化合物，例如每天、每周、或每月一次或两次；或可以通过不同给药方案给予这两种化合物，例如其中每天一次给予一种化合物，并且每天或每周或每月两次给予另一种化合物。

在一些情况下，当用具有式(i)的化合物开始治疗时，待治疗的患者可能已经用一种或多种所述第二化合物进行治疗。在其他情况下，当用一种或多种所述第二化合物开始治疗时，该患者可能已经用具有式(i)的化合物进行治疗。在其他情况下，用具有式(i)的化合物的治疗和用一种或多种所述第二化合物的治疗同时开始。

用于组合治疗的化合物

在本发明的上下文中，待与具有式(i)的化合物组合用于治疗神经退行性障碍的化合物选自：例如可用于主动或被动tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动aβ肽免疫治疗的化合物、nmda受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、bace抑制剂、5-ht6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-n3-pgluaβ单克隆抗体。

在本发明的上下文中，待与具有式(i)的化合物组合用于治疗精神和/或认知障碍的化合物是具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性的化合物：靶多巴胺d1受体、多巴胺d2受体、多巴胺d3受体、磷酸二酯酶pde10、血清素5-ht2a受体、血清素5-ht6受体、和甘氨酸转运体glyt1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶kcnq通道、nmda受体、ampa受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。此类化合物的实例包括氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。

给药途径

包含作为唯一活性成分的本发明化合物或与以上所定义的第二化合物组合使用的本发明化合物的药物组合物可以被具体配制用于通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和非经肠(例如皮下、肌内和静脉内)途径；优选口服途径。

将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。

药物配制品和赋形剂

在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。

本发明还提供了包括具有式(i)的化合物(例如在本文实验部分中所披露的化合物实例之一)的药物组合物。本发明还提供了用于制造包括具有式(i)的化合物的药物组合物的方法。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术例如在以下项中披露的那些：remington，thescienceandpracticeofpharmacy[药学科学与实践]，第22版(2012)，编辑allen,loydv.,jr。

用于口服给药的药物组合物包括固体口服剂型，例如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，例如溶液、乳剂、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在合适液体中的粉剂和颗粒剂。

固体口服剂型可以离散单位形式呈现(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自包含预定量的活性成分，并且优选地包括一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的改进释放，例如延迟或延长释放。适当时，该固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如口腔分散片剂。

适于固体口服配制品的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体配制品可以包括本领域已知的用于延迟或延长释放配制品的赋形剂，例如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服给药，则该配制品可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩该混合物来制备；或可以例如将该配制品以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。

液体口服剂型能以例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊呈现。液体口服剂型还能以用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂呈现。适合于液体口服配制品的赋形剂的实例包括，但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。

可以将另外的赋形剂(例如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服配制品中。

用于非经肠给药的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、用于注射或输注的浓缩物以及欲在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中复水的无菌粉剂。适合于非经肠配制品的赋形剂的实例包括，但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性配制品，并且用足够盐水或葡萄糖使水性配制品变得等张。

其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下给药的配制品。

用于任何药物配制品的赋形剂必须符合预期的给药途径并且与活性成分相容。

剂量：

在一个实施例中，每天以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给予本发明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。

针对成人的典型口服剂量在以下范围内：0.1-1000mg/天的本发明的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，将本发明的化合物以单位剂型给予，该单位剂型以约0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量包含所述化合物。

发明详述

本发明的诸位发明人已经识别出作为pde1抑制剂并且正因为如此有用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。因此，本发明提供了有效抑制pde1的具有式(i)的化合物，其用作治疗哺乳动物，优选人的药剂。

本发明提供了一种在可能为神经退行性障碍或精神障碍的脑部疾病的治疗中使用的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有此种化合物的药物组合物。在优选的实施例中，该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。在另一个优选的实施例中，该精神障碍选自下组，该组由以下各项组成：注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)。其他脑部障碍可以是例如不宁肢综合症。

本发明进一步提供了一种治疗可以是神经退行性障碍或精神障碍的脑疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予药学有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明可以治疗的神经退行性障碍的实例包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括向受试者给予治疗有效量的具有式(i)的化合物。根据本发明可以治疗的精神障碍的实例包括注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)。待治疗的其他脑部障碍可以是例如不宁肢综合症。

本发明的实施例

在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为e1，第二实施例表示为e2，等等

e1.一种具有式(i)的化合物

其中

y1＝n-r1、y2＝c并且y3＝c，或者

y1＝c-r1、y2＝n并且y3＝c；

z1选自nh、ch2、o和s；

z2选自nh、ch2、o和s；

其条件是z1和z2中至少一个是ch2；

r1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链c1-4烷基和饱和单环c3-4环烷基，其中所述直链或支链c1-4烷基和饱和单环c3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链c1-6烷基、饱和单环c3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；

r3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r3是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是苯基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是吡啶酮，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；或者

r4是9元双环杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

或其药学上可接受的盐。

e2.根据实施例1所述的具有式(i)的化合物

其中

y1＝n-r1、y2＝c并且y3＝c，或者

y1＝c-r1、y2＝n并且y3＝c；

z1选自nh、ch2、o和s；

z2选自nh、ch2、o和s；

其条件是z1和z2中至少一个是ch2；

r1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链c1-c4烷基和饱和单环c3-c4环烷基，其中所述直链或支链c1-c4烷基和饱和单环c3-c4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链c1-c6烷基、饱和单环c3-c6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；

r3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-c4烷基、直链或支链c1-c4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-c4烷基和直链或支链c1-c4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-c4烷基、直链或支链c1-c4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-c4烷基和直链或支链c1-c4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是苯基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-c4烷基、直链或支链c1-c4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-c4烷基和直链或支链c1-c4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是吡啶酮，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-c4烷基、直链或支链c1-c4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-c4烷基和直链或支链c1-c4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

或其药学上可接受的盐。

e3.根据实施例1所述的具有式(i)的化合物

其中

y1＝n-r1、y2＝c并且y3＝c，或者

y1＝c-r1、y2＝n并且y3＝c；

z1选自nh和ch2；

z2选自nh和ch2；

其条件是z1和z2中至少一个是ch2；

r1选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链c1-4烷基和饱和单环c3-4环烷基，其中所述直链或支链c1-4烷基和饱和单环c3-4环烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链c1-6烷基、饱和单环c3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其全部可以任选地被一个或多个卤素取代；

r3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

r4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是苯基，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代，或者

r4是吡啶酮，其可以任选地被选自以下项的一个或多个取代基取代：直链或支链c1-4烷基、直链或支链c1-4烷氧基和卤素，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；

或其药学上可接受的盐。

e4.根据实施例1所述的具有式(i)的化合物

其中

y1＝n-r1、y2＝c并且y3＝c，或者

y1＝c-r1、y2＝n并且y3＝c；

z1选自nh和ch2；

z2选自nh和ch2；

其条件是z1和z2中至少一个是ch2；

r1是氢或者直链或支链c1-4烷基，其中所述直链或支链c1-4烷基可以任选地被氟单取代、二取代、或三取代；

r2直链或支链c1-4烷基，其中所述直链或支链c1-4烷基可以任选地被氟单取代、二取代、或三取代；

r3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基的一个或多个取代基取代，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被氟单取代、二取代、或三取代；

r4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基的一个或多个取代基取代，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被氟单取代、二取代、或三取代；或者

r4是苯基，其可以任选地被选自直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基的一个或多个取代基取代，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被氟单取代、二取代、或三取代，或者

r4是吡啶酮，其可以任选地被选自直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基的一个或多个取代基取代，其中所述直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基可以任选地被氟单取代、二取代、或三取代；

或其药学上可接受的盐。

e5.根据实施例1所述的具有式(i)的化合物

其中

y1＝n-r1、y2＝c并且y3＝c，或者

y1＝c-r1、y2＝n并且y3＝c；

z1选自nh和ch2；

z2选自nh和ch2；

其条件是z1和z2中至少一个是ch2；

r1是氢或者直链或支链c1-4烷基；

r2是直链或支链c1-6烷基；

r3是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基的一个或多个取代基取代；

r4是5元或6元杂芳基，其可以任选地被选自直链或支链c1-4烷基和直链或支链c1-4烷氧基的一个或多个取代基取代；

或其药学上可接受的盐。

e6.根据实施例1、2、3或4中任一项所述的具有式(ia)的化合物

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例1中所定义的，或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例2中所定义的，或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例3中所定义的，或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例4中所定义的；或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例5中所定义的；

或其药学上可接受的盐。

e7.根据实施例1、2、3或4中任一项所述的具有式(ib)的化合物

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例1中所定义的，或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例2中所定义的，或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例3中所定义的，或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例4中所定义的；或者

其中z1、z2、r1、r2、r3和r4是如实施例5中所定义的；

或其药学上可接受的盐。

e8.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中术语“卤素”指示氟。

e9.根据实施例1-8中任一项所述的化合物，其中z1是nh。

e10.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中z2是ch2。

e11.根据实施例1-10中任一项所述的化合物，其中z1是nh并且z2是ch2。

e12.根据实施例1-11中任一项所述化合物，其中r1是直链或支链c1-4烷基。

e13.根据实施例12所述的化合物，其中r1是甲基。

e14.根据实施例1-13中任一项所述化合物，其中r2是直链或支链c1-6烷基。

e15.根据实施例14所述的化合物，其中r2选自异丙基和1-甲基-丙基。

e16.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中r3是选自以下项的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其全部可以任选地被甲基取代。

e17.根据实施例16所述的化合物，其中r3是选自以下项的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其中所述5元杂芳基被甲基取代。

e18.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中r3是6元杂芳基，该6元杂芳基可以任选地被选自甲基、三氟甲基和直链或支链c1-4烷氧基的取代基取代。

e19.根据实施例18所述的化合物，其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。

e20.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中r3是吡啶基，该吡啶基被直链或支链c1-4烷氧基取代。

e21.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中r3是9元双环杂芳基，该9元双环杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。

e22.根据实施例21所述的化合物，其中所述9元双环杂芳基选自苯并噁唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡啶。

e23.根据实施例1-21中任一项所述的化合物，其中r4是选自以下项的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其全部可以任选地被甲基取代。

e24.根据实施例23所述的化合物，其中r4是选自以下项的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其中所述5元杂芳基被甲基取代。

e25.根据实施例1-22中任一项所述的化合物，其中r4是6元杂芳基，该6元杂芳基可以任选地被直链或支链c1-4烷氧基取代。

e26.根据实施例25所述的化合物，其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。

e27.根据实施例1-23中任一项所述的化合物，其中r4是吡啶基，该吡啶基被直链或支链c1-4烷氧基取代。

e28.根据实施例1-23中任一项所述的化合物，其中r4是2-乙氧基-3-吡啶基。

e29.根据实施例1-23中任一项所述的化合物，其中r4是苯基，该苯基可以任选地被一个或多个甲基取代。

e30.根据实施例1-23中任一项所述的化合物，其中r4是吡啶酮，该苯基可以任选地被一个或多个甲基取代。

e31.根据实施例1-23中任一项所述的化合物，其中r4是9元双环杂芳基，该9元双环杂芳基可以任选地被一个或多个甲基取代。

e32.根据实施例31所述的化合物，其中所述9元双环杂芳基选自苯并噁唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡啶。

e33.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中

r3是选自以下项的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其全部可以任选地被甲基取代；或者

r3是6元杂芳基，其可以任选地被选自甲基、三氟甲基或者直链或支链c1-4烷氧基的取代基取代；其中所述6元杂芳基选自吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基；或者

r3是9元双环杂芳基，该9元双环杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。

e34.根据实施例1-15中任一项所述的化合物，其中

r4是选自以下项的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基和苯硫酚基，其中所述5元杂芳基可以任选地被甲基取代；或者

r4是6元杂芳基，其可以任选地被直链或支链c1-4烷氧基取代；其中所述6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者

r4是苯基，该苯基可以任选地被一个或多个甲基取代；或

r4是吡啶酮，该吡啶酮可以任选地被一个或多个甲基取代；或

r4是9元双环杂芳基，该9元双环杂芳基可以任选地被一个或多个甲基取代。

e35.根据实施例1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：

1.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

2.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

3.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

4.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

5.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

6.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(5-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

7.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

8.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

9.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

10.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

11.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

12.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

13.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(5-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

14.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-n-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

15.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

16.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

17.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

18.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(1h-吡唑-4-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

19.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

20.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

21.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

22.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

23.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

24.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

25.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

26.6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

27.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

28.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

29.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

30.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(1h-吡唑-4-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

31.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

32.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

33.3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

34.3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

35.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

36.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

37.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

38.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

39.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

40.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

41.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

42.6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

43.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

44.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

45.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

46.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

47.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

48.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

49.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

50.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

51.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

52.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

53.(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

54.(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

55.3-异丙基-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

56.3-(3-异丙基-1-甲基-4-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮；

57.3-异丙基-6-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

58.3-异丙基-1-甲基-6-(2-甲基-3-噻吩基)-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

59.3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噁唑-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

60.3-异丙基-1-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

61.3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

62.3-异丙基-1-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

63.3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

64.3-异丙基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

65.3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-噻吩基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

66.6-(3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

67.3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(3-丙氧基哒嗪-4-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

68.6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺；

69.2-(3-乙氧基哒嗪-4-基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

70.2-(3-乙氧基-4-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

71.5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

72.5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

73.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

74.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(2-吡啶基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

75.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

76.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

77.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-n-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

78.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

79.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

80.2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

81.2-(1,3-苯并噁唑-7-基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺；

或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。

e36.如实施例1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中如在“pde1抑制测定”部分中所述确定的，所述化合物具有10微摩尔或更低、比如5微摩尔或更低、比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低、比如2微摩尔或更低、比如1微摩尔或更低、比如500nm或更低、比如400nm或更低、比如300nm或更低、比如200nm或更低、比如100nm或更低的pde1a、pde1b或pde1cic50值。

e37.如实施例1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有比pde1aic50值和/或pde1cic50值低至少两倍的pde1bic50值、低三倍的pde1bic50值、低四倍或低五倍的pde1bic50值。

e38.如实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中使用。

e39.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作药剂。

e40.一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的如实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

e41.根据实施例40所述的药物组合物，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病，像不宁肢综合症。

e42.根据实施例40所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含第二化合物，所述第二化合物选自：可用于主动或被动tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动aβ肽免疫治疗的化合物、nmda受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、bace抑制剂、5-ht6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-n3-pgluaβ单克隆抗体。

e43.根据实施例42所述的药物组合物，其中所述组合物用于在治疗选自下组的神经退行性障碍中使用，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。

e44.根据实施例40所述的药物组合物，进一步包含第二化合物，该第二化合物可用于治疗精神障碍。

e45.根据实施例44所述的药物组合物，其中所述第二化合物具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺d1受体、多巴胺d2受体、多巴胺d3受体、磷酸二酯酶pde10、血清素5-ht2a受体、血清素5-ht6受体、和甘氨酸转运体glyt1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶kcnq通道、nmda受体、ampa受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。

e46.根据实施例44所述的药物组合物，其中所述第二化合物选自以下列表，该列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。

e47.根据实施例44-46中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于在治疗以下精神障碍中使用，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)。

e48.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病，像不宁肢综合症。

e49.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，其中所述化合物与第二化合物组合使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动aβ肽免疫治疗的化合物、nmda受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、bace抑制剂、5-ht6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-n3-pgluaβ单克隆抗体。

e50.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗以下精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，其中所述化合物与第二化合物组合使用，该第二化合物可用于治疗精神障碍。

e51.用于根据实施例50使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺d1受体、多巴胺d2受体、多巴胺d3受体、磷酸二酯酶pde10、血清素5-ht2a受体、血清素5-ht6受体、和甘氨酸转运体glyt1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶kcnq通道、nmda受体、ampa受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。

e52.用于根据实施例50使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)选自以下列表，该列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。

e53.一种方法，该方法用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病，像不宁肢综合症，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

e54.一种方法，该方法用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括与治疗有效量的第二化合物组合，向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述第二化合物选自：可用于主动或被动tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动aβ肽免疫治疗的化合物、nmda受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、bace抑制剂、5-ht6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-n3-pgluaβ单克隆抗体。

e55.一种方法，该方法用于治疗以下精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，该方法包括与治疗有效量的第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)组合，向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

e56.根据实施例55所述的方法，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺d1受体、多巴胺d2受体、多巴胺d3受体、磷酸二酯酶pde10、血清素5-ht2a受体、血清素5-ht6受体、和甘氨酸转运体glyt1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶kcnq通道、nmda受体、ampa受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。

e57.根据实施例55所述的方法，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)选自以下列表，该列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。

e58.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或者用于治疗精神障碍，例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，或另一种脑部疾病，像不宁肢综合症。

e59.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，其中所述药剂用于与第二化合物组合使用，所述第二化合物选自：可用于主动或被动tau免疫治疗的化合物、可用于主动或被动aβ肽免疫治疗的化合物、nmda受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、bace抑制剂、5-ht6受体拮抗剂、抗癫痫药、抗炎药或抗-n3-pgluaβ单克隆抗体。

e60.根据实施例1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下精神障碍的药剂中的用途：例如注意缺陷多动障碍(adhd)、抑郁症、焦虑症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，其中所述药剂用于与第二化合物组合使用，该第二化合物可用于治疗精神障碍。

e61.根据实施例60所述的用途，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)具有选自以下机制中的一种或多种的药理学活性：靶多巴胺d1受体、多巴胺d2受体、多巴胺d3受体、磷酸二酯酶pde10、血清素5-ht2a受体、血清素5-ht6受体、和甘氨酸转运体glyt1中的一种或多种的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂/抑制剂；或靶kcnq通道、nmda受体、ampa受体和烟碱α-7受体中的一种或多种的激动剂/正调节剂/部分激动剂。

e62.根据实施例61所述的用途，其中所述第二化合物(该化合物可用于治疗精神障碍)选自以下列表，该列表包括：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、氯丙嗪、布南色林、奋乃静、左美丙嗪、舒必利、氟奋乃静、氯哌噻吨、氟哌噻吨和卡利拉嗪。

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本发明的化合物表1：本发明的化合物

表1列出了本发明的化合物对pde1的抑制的ic50值。ic50值是指在指定的底物浓度下达到pde1酶的50％抑制所需的化合物浓度(nm)。pde1测定描述于实验部分中。

实验部分

本发明的化合物的制备–通用方法

具有式(i)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“compendiumoforganicsyntheticmethods，vol.i-xiii[有机合成方法纲要，第i-xiii卷]”(威利国际科学公司出版(wiley-interscience)，issn:1934-4783))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。

这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。

方法1：

方案1

其中r1、r2、r3和r4是如对于式(i)所述的；式ia是其中y1＝n-r1、y2＝c和y3＝c的式(i)；r是烷基基团(例如甲基或乙基)，m是金属、硼酸部分或硼酸酯部分，并且x是卤素，例如氯或溴。

具有通式iv的化合物(方案1)可以通过在酸(例如，乙酸)的存在下具有通式ii和具有通式iii的化合物的反应来制备。具有通式iv的化合物与具有通式v的肼的反应给出具有通式vi的化合物。具有通式vi和具有通式vii的化合物在碱(如乙醇钠)存在下反应，然后进行闭环反应，给出具有通式viii的化合物。具有通式viii的化合物的水解和脱羧给出具有通式ix的化合物。用试剂(如磷酰氯或磷酰溴)处理具有通式ix的化合物，给出具有通式x的化合物。在具有通式x和具有通式xi的化合物的取代反应中，形成了具有通式xii的化合物。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pdcl2(dppf)))和碱(如碳酸铯)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木-宫浦(suzuki-miyaura)偶联反应条件存在下由具有通式xii和具有通式xiii的化合物制备具有通式ia的化合物。

方法2：

方案2

其中r1、r2、r3和r4是如对于式(i)所述的，式ia是其中y1＝n-r1、y2＝c和y3＝c的式(i)，m是金属、硼酸部分或硼酸酯部分，并且pg是保护基团，例如对-甲氧基苄基。

具有通式xv的化合物(方案2)可以通过在碱(例如但不限于氟化铯或n,n-二异丙基乙胺)存在下用具有通式xiv的化合物处理具有通式x的化合物来制备。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii))和碱(如碳酸钾)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木-宫浦偶联反应条件存在下由具有通式xv和具有通式xiii的化合物制备具有通式xvi的化合物。具有通式xvii的化合物可以通过将具有通式xvi的化合物脱保护来制备。如果该保护基是对-甲氧基苄基，则可以通过用酸(如三氟乙酸)处理来进行脱保护。具有通式ia的化合物可以通过用适当的醛(例如具有通式xviii的化合物)还原胺化具有通式xvii的化合物来制备。

方法3：

方案3

其中r1、r2、r3和r4是如对于式(i)所述的；式ib是其中y1＝c-r1、y2＝n和y3＝c的式(i)；r是烷基基团(例如甲基或乙基)，m是金属、硼酸部分或硼酸酯部分，并且x是卤素，例如氯或溴。

可以通过经由使用试剂(如亚硝酸钠)硝化具有通式xix的化合物来制备具有通式xx的化合物。使用诸如氢和钯的条件还原具有通式xx的化合物给出具有通式xxi的化合物。具有通式xxiii的化合物可以在碱(如三乙胺)存在下从具有通式xxi和具有通式xxii的化合物制备。使用碱(例如lihmds，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)和胺化试剂(例如，(氨基氧基)二苯基膦氧化物)对具有通式xxiii的化合物进行n-胺化，给出具有通式xxiv的化合物。用具有通式xxv的化合物酰化具有通式xxiv的化合物给出具有通式xxvi的化合物。用碱(如叔丁醇钠)处理具有通式xxvi的化合物，给出具有通式xxvii的化合物。用水性碱(如氢氧化钠)水解具有通式xxvii的化合物、然后脱羧给出具有通式xxviii的化合物。用试剂(如磷酰氯或磷酰溴)处理具有通式xxviii的化合物，给出具有通式xxix的化合物。在具有通式xxix和具有通式xi的化合物的取代反应中，形成了具有通式xxx的化合物。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pdcl2(dppf)))和碱(如碳酸铯)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木-宫浦偶联反应条件存在下由具有通式xxx和具有通式xiii的化合物制备具有通式ib的化合物。

方法4：

方案4

其中r1、r2、r3和r4是如对于式(i)所述的，式ib是其中y1＝c-r1、y2＝n和y3＝c的式(i)，m是金属、硼酸部分或硼酸酯部分，pg是保护基团，例如对-甲氧基苄基，并且x是卤素，例如氯或溴。

具有通式xxxi的化合物(方案4)可以通过在碱(例如但不限于氟化铯或n,n-二异丙基乙胺)存在下用具有通式xiv的化合物处理具有通式xxix的化合物来制备。可以在钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii))和碱(如碳酸钾)或有机合成领域熟练化学家已知的其他铃木-宫浦偶联反应条件存在下由具有通式xxxi和具有通式xiii的化合物制备具有通式xxxii的化合物。具有通式xxxiii的化合物可以通过将具有通式xxxii的化合物脱保护来制备。如果该保护基是对-甲氧基苄基，则可以通过用酸(如三氟乙酸)处理来进行脱保护。具有通式ib的化合物可以通过用适当的醛(例如具有通式xviii的化合物)还原胺化具有通式xxxiii的化合物来制备。

方法5：

方案5:

其中y1、y2、y3、r1、r2、r3和r4是如对于式(i)所述的。pg是保护基，如对-甲氧基苄基，并且lg是离去基团，如氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或甲烷磺酸酯。

具有通式xxxv的化合物(方案5)可以通过用碱(如氢化钠)对具有通式xvi或xxxxii的化合物进行脱保护、然后用具有通式xxxiv的化合物进行烷基化来制备。具有通式i的化合物可以通过使用有机合成领域熟练化学家已知的反应条件去除保护基(pg)来制备，例如，当pg为对-甲氧基苄基时通过用三氟乙酸处理。

lc-ms方法

方法a：使用具有els检测器的安捷伦(agilent)1200lcms系统。菲罗门(phenomenex)luna-c18，5μm；2.0x50mm；柱温：50℃；溶剂体系：a＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和b＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中a:b＝90:10，在4.0分钟内至0:100并且其中流速为0.8ml/min。

方法b：使用具有els检测器的安捷伦1200lcms系统。柱：沃特斯xbridgeshieldrp18，2.1x50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂体系：a＝水/氨(99.95:0.05)和b＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中a:b＝95:5，在4.0分钟内至0:100并且其中流速为0.8ml/min。

方法c：使用具有els检测器的安捷伦1200lcms系统。菲罗门(phenomenex)luna-c18，5μm；2.0x50mm；柱温：50℃；溶剂体系：a＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和b＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中a:b＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且其中流速为0.8ml/min。

方法d：使用具有els检测器的安捷伦1200lcms系统。柱：沃特斯xbridgeshieldrp18，2.1x50mm，5μm；柱温：40℃；溶剂体系：a＝水/氨(99.95:0.05)和b＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，其中a:b＝85:15，在3.4分钟内至0:100并且其中流速为0.8ml/min。

方法e：使用具有els检测器的安捷伦1200lcms系统。沃特斯xbridge-c18，50×2mm；柱温：50℃；溶剂体系：a＝水/三氟乙酸(99.96:0.04)和b＝乙腈/三氟乙酸(99.98:0.02)；方法：线性梯度洗脱，其中a:b＝90:10，在3.4分钟内至0:100并且其中流速为0.8ml/min。

方法f：使用具有els检测器的安捷伦1200lcms系统。沃特斯xbridge-c18，50×2mm；柱温：50℃；溶剂体系：a＝水/三氟乙酸(99.96:0.04)和b＝乙腈/三氟乙酸(99.98:0.02)；方法：线性梯度洗脱，其中a:b＝99:1，在3.4分钟内至0:100并且其中流速为0.8ml/min。

中间体的制备

中间体：2-氰基-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯

将2-氰基乙酸乙酯(12.8g，113mmol，12.1ml)、1,1,1-三甲氧基-2-甲基-丙烷(25.2g，170mmol)和乙酸(0.5ml)在氮气氛下、在120℃下搅拌4天。将该混合物浓缩。将该粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝20:1进行纯化，以给出2-氰基-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(17.7g)。

中间体：5-氨基-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

在0℃下，将甲基肼(20.5g，178mmol，40w％)滴加到2-氰基-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(12.2g，62mmol)在乙醇(130ml)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌90分钟，在60分钟内升温至70℃，并在70℃下搅动12小时。将该混合物浓缩。将该粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝2:1进行纯化，以给出5-氨基-3-异丙基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(8.5g)。

中间体：4,6-二羟基-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

在氮气氛下，在室温下，将丙二酸二乙酯(5.3g，33mmol)添加到由钠(827mg，36mmol)在乙醇(8ml)中新鲜制备的乙醇钠溶液中，并在室温下搅拌该混合物持续0.5小时。添加5-氨基-3-异丙基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，9mmol)并将混合物在100℃搅拌12小时。浓缩该混合物，并将残余物用水(80ml)稀释并用二氯甲烷(30ml×2)萃取。用2nhcl水溶液将水层调节至ph＝5。过滤所得混合物，并将滤饼用水(15ml×2)洗涤并干燥，以给出4,6-二羟基-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.2g)。

中间体：3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇

将4,6-二羟基-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.7g，6.1mmol)在4nnaoh水溶液(17ml)中的混合物在110℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃并添加饱和khso4水溶液以调节ph＝1。过滤所得混合物，并将残余物用水(20ml×2)洗涤，将该残余物在真空下干燥以给出3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(1.3g)。

¹hnmr(d6-dmso400mhz):δ11.10(brs,2h),5.43(s,1h),3.71(s,3h),3.25-3.18(m,1h),1.24(d,j＝6.8hz,6h)。

中间体：4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶

将3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(200mg，1mmol)在pocl3(2ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将该混合物浓缩，并且然后缓慢添加水(10ml)，接着添加饱和nahco3水溶液以调节ph＝7。将水层用二氯甲烷(50ml×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。将该粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝30:1进行纯化，以给出4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg)。

中间体：6-氯-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

向4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg，1mmol)在nmp(1ml)中的溶液中添加csf(373mg，2mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(202mg，1mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时。过滤反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯(15ml×2)洗涤，将合并的滤液浓缩。将6-氯-3-异丙基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(424mg)的粗混合物不经进一步纯化用于下一步骤。

中间体：6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

将6-氯-3-异丙基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(424mg，1mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(410mg，2mmol)、pd(dppf)cl2(225mg，0.3mmol)、cs2co3(1g，3mmol)在二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且然后将该混合物在微波辐射下在100℃下搅拌1小时。添加水(50ml)，并且将该混合物用乙酸乙酯(60ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩。将该粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1至2:1进行纯化，以给出6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(500mg)。

中间体：6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

将6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(500mg，1mmol)在三氟乙酸(5ml)中的混合物在60℃下搅拌18小时。将该混合物浓缩，并且将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中。将所得混合物用饱和nahco3水溶液(70ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩。将该粗混合物通过快速色谱法用石油醚:乙酸乙酯＝3:1至2:1进行纯化，以给出6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(360mg)。

中间体：乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐

向乙腈(10g，244mmol)在干燥甲醇(15ml)中的冷却(0℃)溶液中滴加乙酰氯(23.0g，292mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。浓缩混合物并添加甲基叔丁基醚(50ml)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤该混合物，并用甲基叔丁基醚(50ml)洗涤滤饼并在真空下干燥，以给出乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(13g)。

中间体：4-甲基-2-硝基-3-氧代戊酸乙酯

向4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(20g，126.4mmol)在乙酸(30ml)中的溶液中滴加nano2(12.2g，177mmol)在水(30ml)中的溶液。然后添加水(70ml)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加乙酸乙酯(300ml)并将有机层用饱和nahco3水溶液(500ml)、水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，并经na2so4干燥，过滤和浓缩，以给出4-甲基-2-硝基-3-氧代戊酸乙酯(22.9g)。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ4.41-4.35(m,3h),3.45-3.36(m,1h),1.37-1.34(m,3h),1.16-1.14(m,6h)。

中间体：2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐

向4-甲基-2-硝基-3-氧代戊酸乙酯(22.9g，113mmol)在干燥甲醇(150ml)中的冷却(0℃)溶液中滴加乙酰氯(17.7g，226mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在氮气下添加pd/c(4g，5.9mmol)(具有50％水的10％pd)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫若干次。在室温下在h2(50psi)下将混合物搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以给出2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐(20g)。

¹hnmr(d6-dmso400mhz):δ8.93(brs,3h),5.46(s,1h),4.30-4.24(m,2h),3.17-3.10(m,1h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),1.13(d,j＝7.2hz,3h),1.03(d,j＝6.4hz,3h)。

中间体：4-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯

向乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(11.29g，103.0mmol)在乙醇(50ml)中的冷却(0℃)溶液中滴加三乙胺(13.03g，128.8mmol)。然后在0℃下添加2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐(5.40g，25.8mmol)在乙醇(50ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)中并用水(20mlx2)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤和浓缩，以给出4-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(3.30g)。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ4.33(q,j＝6.8hz,2h),3.63(brs,1h),2.42(s,3h),1.37(t,j＝7.2hz,3h),1.27(d,j＝7.2hz,6h)。

中间体：1-氨基-4-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯

向4-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(3.72g，19.0mmol)在dmf(30ml)中的冷却(-10℃)溶液中添加lihmds(六甲基二硅氮烷锂)溶液(在thf中1m，20.86ml)。将该混合物在-10℃下搅拌30分钟。然后滴加(氨基氧基)二苯基膦氧化物(5.31g，22.8mmol)在dmf(20ml)中的溶液。将该混合物在-10℃下搅拌1小时。添加水(50ml)，并且将该混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。将有机层用水(50ml×3)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤和浓缩，以给出1-氨基-4-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(3.07g)。

中间体：4-异丙基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基(oxopropanamido))-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯

向1-氨基-4-异丙基-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(3.07g，14.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冷却(0℃)溶液中滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(2.18g，16.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加水(5ml)。将该混合物浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至100％乙酸乙酯)进行纯化，以给出4-异丙基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(3.6g)。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ11.95(brs,1h),4.36(q,j＝7.2hz,2h),3.79(s,3h),3.76-3.70(m,3h),2.70(s,3h),1.42-1.36(m,9h)。

中间体：2,4-二羟基-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯

向4-异丙基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)-2-甲基-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(2.91g，9.35mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加t-buok(3.15g，28.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(20ml)，并通过1nhcl水溶液将混合物酸化至ph＝2。将混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤、经na2so4干燥、过滤和浓缩，以给出2,4-二羟基-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(2.40g)。

中间体：5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4-二醇

将2,4-二羟基-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.90g，7.16mmol)在naoh水溶液(4n，20ml)中的溶液在100℃加热3小时。将混合物冷却至室温并用饱和khso4水溶液酸化至ph＝3。过滤混合物，并将滤饼用水(100ml)洗涤并在真空下干燥，以给出5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4-二醇(800mg)。

¹hnmr(d6-dmso400mhz):δ5.52(s,1h),3.60-3.50(m,1h),2.48(s,3h),1.23(d,j＝7.2hz,6h)。

中间体：2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪

向5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4-二醇(500mg，2.41mmol)在干燥甲苯(5ml)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(623mg，4.82mmol)和pocl3(1.48g，9.64mmol)。将混合物在密封管中在120℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，并且添加水(5ml)。通过添加饱和nahco3水溶液将该混合物调节至ph＝7并且用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至20％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(400mg)。

中间体：2,4-二溴-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪

将2,4-二溴-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪以相似方式从5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2,4-二醇和pobr3制备。

中间体：2-氯-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

向2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(250mg，1.02mmol)在nmp(5ml)中的溶液中添加对甲氧基苄基胺(168mg，1.22mmol)和csf(310mg，2.04mmol)。将混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，并且添加水(5ml)。将该混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将有机层用水(20ml×3)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-氯-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(250mg)。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ7.28(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),5.23(s,1h),5.30-5.28(m,1h),4.40(d,j＝4.2hz,2h),3.84(s,3h),3.13-3.06(m,1h),2.63(s,3h),1.37(d,j＝6.8hz,6h)。

中间体：2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

向2-氯-5-异丙基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(250mg，0.72mmol)在二噁烷(4ml)和水(2ml)中的溶液中添加(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(182mg，1.09mmol)、cs2co3(472mg，1.45mmol)和pd(dppf)cl2(53mg，0.07mmol)。将混合物用氮气脱气并在微波辐射下在100℃加热1小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(290mg)。

中间体：(氰基甲基)氨基甲酸苄酯

在30分钟内向naoh(11g，0.26mol)在水(170ml)中的溶液中分批添加2-氨基乙腈盐酸盐(24g，0.26mol)。将混合物搅拌30分钟，在此时间添加二噁烷(20ml)并将混合物冷却至0℃。通过附加的漏斗经1小时滴加氯甲酸苄基酯(23g，132mmol)。除去冷却浴，并在室温下将混合物搅拌12小时。向混合物中添加hcl水溶液(6n)直至ph＝3，用二氯甲烷(100ml×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，以提供(19g)。

中间体：((2h-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯

将(氰基甲基)氨基甲酸苄酯(5.0g，26mmol)、nan3(3.4g，53mmol)、znbr2(3.3g，15mmol)和异丙醇(30ml)在水(60ml)中的混合物在100℃下搅拌12小时。将该混合物倒入水(250ml)中，并添加khso4水溶液至ph＝2。将水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(80ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供((2h-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(6.0g)。

中间体：((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯

在0℃下，向((2h-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(2.0g，8.6mmol)和k2co3(2.4g，17mmol)在dmf(20ml)中的混合物中添加甲基碘(1.8g，13mmol)，并在30℃下将其搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)进行纯化，以提供((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(560mg)。

中间体：(2-甲基-2h-四唑-5-基)甲胺

在n2下，向((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(560mg，2.3mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中添加pd/c(湿的，5mg，10％pd/c)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫若干次。在室温下在h2(15psi)下将混合物搅拌12小时。将该混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以提供(2-甲基-2h-四唑-5-基)甲胺(200mg)。

中间体：(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。

在0℃下，将2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(400mg，2.83mmol)在thf(4ml)中的溶液添加到lialh4(323mg，8.50mmol)在thf(10ml)中的混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将溶液在0℃下用naoh(水溶液1n，3ml)淬灭。将混合物过滤并在真空下浓缩以提供(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。

中间体：4-(溴甲基)-2-甲基-2h-1,2,3-三唑

在0℃下，向(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(280mg，2.48mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加pbr3(1.3g，4.95mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌12小时。将该溶液倒入冰水(10ml)中，将水相用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml×1)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0、2/1)纯化，以提供4-(溴甲基)-2-甲基-2h-1,2,3-三唑。

中间体：4-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑

将(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.1g，0.88mmol)在socl2(10ml)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将溶液在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷(10ml)稀释，并用nahco3(水溶液)洗涤直到ph＝7。将有机相用盐水(5ml×1)洗涤，用无水na2so4干燥、过滤并在真空中浓缩以提供4-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑。

中间体：((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将分子筛(500mg)添加到n-羟基乙脒(1.09g，14.76mmol)在thf(20ml)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加nah(590mg，14.8mmol，在矿物油中60％)并将混合物在50℃下加热30分钟。然后将该混合物冷却至20℃并添加2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙酸乙酯(1g，4.92mmol)。将混合物在80℃下加热2小时。添加水(5ml)。将混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将合并的有机相用h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中的0％-50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

中间体：(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲胺盐酸盐

向((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.88mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，4ml)。将混合物在20℃下搅拌1h。浓缩该混合物，以给出(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲胺盐酸盐。

中间体：1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲醛

向(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(400mg，3.54mmol)和二乙酸碘苯(1.25g，3.89mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中添加tempo((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)(56mg，354μmol)。将该混合物在15℃-20℃下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，以给出1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲醛。

中间体：2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶

将3-溴-2-丙氧基-吡啶(200mg，0.093mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(282mg，1.11mmol)、koac(182mg，1.85mmol)、pd(dppf)cl2(135mg，0.18mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并且然后将该混合物在n2气氛下在80℃下搅拌2小时。过滤该混合物，并将残余物用二噁烷(5ml×2)洗涤，浓缩合并的滤液。将粗产物2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶不进行进一步纯化用于下一步骤中。

中间体：4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶

在0℃下，向(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(200mg，1.44mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加socl2(513mg，4.31mmol)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(20ml)和h2o(20ml)中。将有机层用饱和nahco3水溶液(20ml)、h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并浓缩以给出4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶。

中间体：2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙二酸二乙酯

在20℃下，向2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(50g，236mmol)在h2o(300ml)和二噁烷(440ml)中的溶液中缓慢添加nahco3(21g，248mmol)。当该溶液变得澄清时，添加dmap(289mg，2mmol)，接着滴加boc2o(54g，248mmol)在二噁烷(160ml)中的溶液。将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用5％khso4(水性)溶液、饱和nahco3水溶液、水、和盐水洗涤，并经无水na2so4干燥，然后过滤并浓缩以给出2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙二酸二乙酯。

中间体：2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸

在20℃下，在搅拌的同时，向2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙二酸二乙酯(30g，109mmol)在etoh/h2o(675ml/75ml)中的溶液中滴加koh(7g，120mmol)在h2o(45ml)中的溶液。将该反应混合物在20℃下搅拌12小时。在真空中去除乙醇，并且将残余物通过2nhcl(水溶液)酸化至ph＝2，并用二氯甲烷洗涤。将有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥、过滤并浓缩，以给出2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸。

中间体：2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-3-氧代己酸乙酯

将2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙酸(41g，166mmol)、三乙胺(34g，340mmol)和mgcl2(17g，174mmol)在mecn(320ml)中的混合物在0℃下搅拌2.5小时。然后在0℃下，将(±)-2-甲基丁酰氯(10g，83mmol)在mecn(80ml)中的溶液添加到所得混合物中。将该混合物在20℃下搅拌12小时。在0℃下，通过添加柠檬酸(饱和水溶液)(50ml)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml×3)进行萃取。将合并的有机层用柠檬酸(饱和水溶液，50ml)、nahco3(饱和水溶液，50ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0％-10％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-3-氧代己酸乙酯。

中间体：2-氨基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯盐酸盐

将2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-3-氧代己酸乙酯(16g，56mmol)在hcl/乙酸乙酯(4m，160ml)中的溶液在20℃下搅拌12小时。浓缩该溶液以给出2-氨基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯盐酸盐。

中间体：(+)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和(-)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

将(±)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺以与2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺相似的方式从(±)-2-氨基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯盐酸盐制备。手性sfc分离后获得(+)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(sfc：tr＝3.850分钟，ee％＝99.2％；[α]d²⁰+2.67(c＝0.2，meoh))和(-)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(sfc：tr＝4.177分钟，ee％＝98.3％；[α]d²⁰-11.0(c＝0.2，meoh))(sfc条件：仪器：沃特斯(waters)wpc2；柱：chiralpakad-3150×4.6mmi.d.，3um；流动相：a：co2，b：异丙醇(0.05％dea)；梯度：在5min内b从5％至40％，并保持40％持续2.5min，然后5％的b持续2.5min；流速：2.5ml/min；柱温：35℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm)。

中间体：3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

将3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺以与2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶和2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备。

中间体：5-碘咪唑并[1,5-a]吡啶

将咪唑并[1,5-a]吡啶(2g，17mmol)在thf(150ml)中的混合物冷却至-78℃，并滴加正丁基锂(2.5m，14ml)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将溶液升温至20℃并搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃，用在thf(5ml)中的i2(4.5g，18mmol)淬灭并搅拌2小时。将所得混合物用水稀释并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(石油醚中的0％-100％乙酸乙酯)纯化残余物，以给出5-碘咪唑并[1,5-a]吡啶。

中间体：咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈

在25℃，在氩气气氛下向5-碘咪唑并[1,5-a]吡啶(750mg，3.1mmol)在二甲基乙酰胺(15ml)中的搅拌的溶液中添加zn(cn)2(235mg，2.0mmol)、pd(dba)2(71mg，0.12mmol)、dppf(136mg，0.25mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌30分钟(通过微波加热)。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2×45ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0％-50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。

中间体：(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯

向雷尼镍(1.5g，17mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加咪唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(0.5g，3.5mmol)和boc2o(839mg，3.8mmol)，然后在25℃下将该混合物在h2(45psi)下搅拌4小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的0％-100％乙酸乙酯)进行纯化，以给出(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。

中间体：咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲胺

将(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.38mmol)在hcl/乙酸乙酯(2ml)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，以给出咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲胺。

中间体：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。

将5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg，2.54mmol)、zn(cn)2(328mg，2.79mmol)和pd(dppf)cl2(186mg，0.254mmol)在nmp(30ml)中的混合物在n2下在140℃搅拌2小时。将该混合物倾倒进nahco3(水溶液，100ml)中，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml×3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化残余物，以提供咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。

中间体：(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。

在30℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(200mg，1.40mmol)和boc2o(366mg，1.68mmol)在meoh(30ml)中的溶液中添加雷尼镍(22mg)。在h2(45psi)下将混合物在30℃下搅拌12小时。过滤混合物，并浓缩滤液，以提供(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。

中间体：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲胺盐酸盐

将(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg)在hcl/乙酸乙酯(4m，20ml)中的混合物在10℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，以提供咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲胺盐酸盐，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

本发明化合物的制备

实例1：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺的制备

将2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(290mg，0.67mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在60℃加热16小时。将该混合物浓缩。将水(10ml)添加至残余物中。通过添加饱和nahco3水溶液将该混合物的ph调节至ph＝7。将该混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(150mg)。

2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺的制备

向2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(50mg，0.16mmol)在干燥thf(2ml)中的溶液中添加1-甲基-1h-咪唑-4-甲醛(35mg，0.32mmol)和ti(i-pro)4(91mg，0.32mmol)。将混合物在80℃下加热32小时。将2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(65mg)在thf(2ml)中的溶液直接用于下一步骤中。

2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺的制备

将来自前一步骤的包含在乙醇(2ml)和thf(5ml)中的2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)亚甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(65mg，0.16mmol)的反应混合物冷却至0℃，并且然后分批添加nabh4(30mg，0.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加水(5ml)，将该混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液。将残余物通过制备型hplc纯化以给出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(15mg)。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.03(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.43(s,1h),6.99(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.86(s,1h),6.09(s,1h),5.59(brs,1h),4.48-4.41(m,4h),3.68(s,3h),3.33-3.26(m,1h),2.68(s,3h),1.42(d,j＝7.2hz,6h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.202分钟(方法b),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例2：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式由6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和2-甲基噁唑-4-甲醛来制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.29(d,j＝6.8hz,1h),8.19(d,j＝7.2hz,1h),7.51(s,1h),7.04-7.01(m,1h),6.95(s,1h),5.34(brs,1h),4.49-4.44(m,4h),4.04(s,3h),3.34-3.31(m,1h),2.48(s,3h)1.48-1.36(m,9h)。lc-ms:tr＝2.114分钟(方法c),m/z＝407.0[m+h]⁺。

实例3：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和1h-吡唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30(dd,j＝1.6,7.2hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.60(d,j＝2.0hz,1h),7.05-7.01(m,2h),6.36(d,j＝2.0hz,1h),5.58-5.57(m,1h),4.62(d,j＝4.8hz,2h),4.49(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,3h),3.37-3.33(m,1h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.42(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr-＝2.196分钟(方法c),m/z＝392.1[m+h]⁺。

实例4：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.31(d,j＝7.2hz,1h),8.20(d,j＝5.2hz,1h),8.05(s,1h),7.04-7.01(m,2h),5.82(s,1h),4.62(d,j＝4.4hz,2h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),3.44-3.41(m,1h),1.50(d,j＝6.8hz,6h),1.46(t,j＝7.2hz,3h)lc-ms:tr＝2.115分钟(方法b),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例5：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.04-7.01(m,2h),5.54(brs,1h),4.66(d,j＝6.4hz,2h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,3h),3.42-3.35(m,1h),2.63(s,3h),1.50(d,j＝6.8hz,6h),1.45(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.113分钟(方法c),m/z＝408.0[m+h]⁺。

实例6：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(5-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和5-甲基-1h-吡唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz)δ8.30(d,j＝6.8hz,1h),8.19(brs,1h),7.02-6.99(m,2h),6.07(s,1h),5.53(brs,1h),4.53-4.47(m,4h),4.04(s,3h),3.44-3.34(m,1h),2.33(s,3h),1.47(d,j＝6.4hz,6h),1.43-1.40(m,3h)。lc-ms:tr＝2.340分钟(方法b),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例7：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.28(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.18-8.14(m,2h),7.00(dd,j＝4.8,7.6hz,1h),6.90(d,j＝6.0hz,1h),6.83(s,1h),6.76(s,1h),5.31-5.25(m,1h),4.59(d,j＝6.0hz,2h),4.35(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.93(s,3h),3.37-3.29(m,1h),1.50(d,j＝6.8hz,6h),1.23(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.990分钟(方法a),m/z＝433.0[m+h]⁺。

实例8：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1-甲基咪唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.03(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.43(s,1h),6.99(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.86(s,1h),6.09(s,1h),5.59(brs,1h),4.48-4.41(m,4h),3.68(s,3h),3.33-3.26(m,1h),2.68(s,3h),1.42(d,j＝7.2hz,6h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.202分钟(方法b),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例9：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基噁唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和2-甲基噁唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.22(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.03(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.52(s,1h),6.99(dd,j＝5.2,7.2hz,1h),6.07(s,1h),5.51-5.34(m,1h),4.45(q,j＝7.2hz,2h),4.39(d,j＝5.2hz,2h),3.35-3.13(m,1h),2.69(s,3h),2.48(s,3h),1.44(d,j＝6.8hz,6h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.219分钟(方法c),m/z＝407.0[m+h]⁺。

实例10：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1h-吡唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.22(dd,j＝2.0,4.2hz,1h),8.04(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),7.00(dd,j＝4.2,7.6hz,1h),6.36(d,j＝2.0hz,1h),6.13(s,1h),5.72(brs,1h),4.56(d,j＝4.8hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),3.37-3.30(m,1h),2.71(s,3h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.016分钟(方法c),m/z＝392.1[m+h]⁺。

实例11：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.24(br.s,1h),8.06(br.s,2h),7.00(t,j＝4.8hz,1h),6.13(s,1h),5.92(br.s,1h),4.56(d,j＝3.6hz,2h),4.48(q,j＝6.8hz,2h),3.95(s,3h),3.43-3.39(m,1h),2.70(s,3h),1.48(d,j＝6.4hz,6h),1.43(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝1.951分钟(方法c),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例12：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.22(d,j＝3.6hz,1h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),7.00(t,j＝4.2hz,1h),6.15(s,1h),5.62(brs,1h),4.60(d,j＝5.6hz,2h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.33-3.31(m,1h),2.70(s,3h),2.64(s,3h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.42(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.016分钟(方法c),m/z＝392.1[m+h]⁺。

实例13：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(5-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和5-甲基-1h-吡唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.22(dd,j＝2.0,4.8,1h),8.04(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.00(dd,j＝4.2,7.6hz,1h),6.12(s,1h),6.07(s,1h),5.69(br.s,1h),4.49-4.44(m,4h),3.37-3.30(m,1h),2.71(s,3h),2.35(s,3h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.078分钟(方法c),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例14：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-n-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和5-甲氧基吡啶-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30-8.28(m,2h),8.21(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),8.03(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.22(s,1h),6.99(dd,j＝5.0,7.3hz,1h),6.08(s,1h),5.31-5.25(m,1h),4.57(d,j＝5.6hz,2h),4.39(q,j＝7.2hz,2h),3.87(s,3h),3.30-3.21(m,1h),2.71(s,3h),1.46(d,j＝7.2hz,6h),1.29-1.26(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.149分钟(方法d),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例15：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和2-甲氧基吡啶-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23-8.13(m,2h),8.01(d,j＝6.8hz,1h),7.03-6.93(m,1h),6.88(d,j＝4.8hz,1h),6.75(s,1h),5.96(s,1h),5.38(brs,1h),4.54(d,j＝5.6hz,2h),4.33(q,j＝6.8hz,2h),3.94(s,3h),3.31(d,j＝6.4hz,1h),2.71(s,3h),1.52-1.46(m,6h),1.20(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.381分钟(方法d),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例16：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和2-甲基噁唑-5-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.03(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),7.02-6.99(m,1h),6.93(s,1h),6.13(s,1h),5.18(brs,1h),4.53-4.45(m,4h),3.26-3.22(m,1h),2.70(s,3h),2.47(s,3h),1.45(d,j＝6.8hz,6h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.329分钟(方法b),m/z＝407.0[m+h]⁺。

实例17：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和2-甲基噻唑-5-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝5.2,2.0hz,1h),8.04(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),7.59(s,1h),7.02-6.99(m,1h),6.15(s,1h),5.21-5.18(m,1h),4.67(d,j＝6.8hz,2h),4.46(q,j＝5.2hz,2h)3.23-3.19(m,1h),2.71(s,3h),2.70(s,3h),1.44(d,j＝6.8hz,6h),1.39(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝1.822分钟(方法a),m/z＝423.0[m+h]⁺。

实例18：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(1h-吡唑-4-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1h-吡唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.22(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.04(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.68(s,2h),7.00(dd,j＝4.2,7.6hz,1h),6.14(s,1h),5.06(brs,1h),4.49-4.44(m,4h),3.22-3.17(m,1h),2.70(s,3h),1.41(d,j＝6.8hz,6h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.951分钟(方法c),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例19：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

6-氯-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺的制备

向4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(50mg，0.2mmol)在nmp(1ml)中的溶液中添加csf(156mg，1mmol)和(1-甲基吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(54mg，0.2mmol)。将该混合物在100℃下搅拌36小时。将反应混合物过滤并且将残余物用乙酸乙酯(5ml×2)洗涤。将这些合并的滤液浓缩。将粗产物6-氯-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(65mg)不经进一步纯化用于下一步骤。

6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺的制备

将6-氯-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(65mg，0.20mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(68mg，0.41mol)、pd(dppf)cl2(38mg，0.05mmol)、cs2co3(167mg，0.5mmol)在二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且然后将该混合物在微波辐射下在100℃下搅拌1小时。添加水(30ml)，并且将该混合物用乙酸乙酯(45ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩。将粗混合物通过制备型hplc纯化以给出6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(41mg)。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.32(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.55(s,1h),7.42(s,1h),7.05-7.01(m,2h),4.96(brs,1h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),4.43(d,j＝4.8hz,2h),4.06(s,3h),3.89(s,3h),3.26-3.19(m,1h),1.43(d,j＝6.8hz6h),1.41-1.38(m,3h)。lc-ms:tr＝1.971分钟(方法c),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例20：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基四唑-5-基)甲胺制备。¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.31(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),8.20(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),7.05-7.03(m,2h),5.67-5.64(m,1h),4.83(d,j＝5.2hz,2h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),4.38(s,3h),4.05(s,3h),3.43-3.34(m,1h),1.50(d,j＝6.8hz,6h),1.45(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.081分钟(方法c),m/z＝408.0[m+h]⁺

实例21：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基吡唑-3-基)甲胺制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.31(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),7.60(s,1h),7.06-7.01(m,2h),5.12-5.09(m,1h),4.72(d,j＝5.2hz,2h),4.48(q,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.29-3.22(m,1h),2.70(s,3h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.39(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝1.989分钟(方法a),m/z＝423.0[m+h]⁺。

实例22：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基吡唑-4-基)甲胺制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.21(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),8.03(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.53(s,1h),7.41(s,1h),6.99(dd,j＝4.8,7.6hz,1h),6.12(s,1h),5.01(brs,1h),4.45(q,j＝6.8hz,2h),4.36(d,j＝4.8hz,2h),3.91(s,3h),3.20-3.13(m,1h),2.68(s,3h),1.41-1.35(m,9h)。lc-ms:tr＝2.004分钟(方法c),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例23：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基四唑-5-基)甲胺制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),8.04(dd,j＝7.2,2.0hz,1h),7.02-6.99(m,1h),6.17(s,1h),5.75-5.72(m,1h),4.78(d,j＝5.2hz,2h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),4.38(s,3h),3.41-3.31(m,1h),2.70(s,3h),1.48(d,j＝6.8hz,6h),1.42(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.052分钟(方法c),m/z＝408.1[m+h]⁺。

实例24：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基吡唑-3-基)甲胺制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.22(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),8.04(dd,j＝7.2,2.0hz,1h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.00(dd,j＝7.4,4.8hz,1h),6.25(d,j＝2.4hz,1h),6.12(s,1h),5.66(brs,1h),4.44-4.51(m,4h),3.92(s,3h),3.37-3.30(m,1h),2.71(s,3h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.069分钟(方法c),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例25：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和5-甲氧基吡啶-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.31-8.29(m,3h),8.18(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),7.24(s,1h),7.02(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.95(s,1h),5.20-5.17(m,1h),4.62(d,j＝7.0hz,2h),4.40(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.85(s,3h),3.33-3.26(m,1h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)lc-ms:tr＝1.6分钟(方法a),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例26：6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺的制备

向6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(0.1g，0.23mmol)和t-buok(52mg，0.46mmol)在dmso(5ml)中的溶液中添加4-(溴甲基)-2-甲基-2h-1,2,3-三唑(61mg，0.35mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌12小时。将该溶液倾倒进冰水(40ml)中，并用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml×1)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺。

6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺的制备

将6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(0.14g，0.27mmol)在tfa(5ml)中的溶液在60℃下搅拌12小时。在真空下浓缩该溶液，将残余物用二氯甲烷(20ml)稀释，并用nahco3(水溶液)洗涤直到ph＝8。将有机相用盐水(8ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，以提供6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-1-甲基-n-((2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺。¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30(dd,j＝7.2,2.0hz,1h),8.19(dd,j＝5.2,2.0hz,1h),7.58(s,1h),7.03(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),7.00(s,1h),5.39-5.36(m,1h),4.63(d,j＝5.2hz,2h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),4.21(s,3h),4.05(s,3h),3.37-3.27(m,1h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.05分钟(方法c),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例27：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基噁唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺、2-甲基噁唑-5-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.05-7.00(m,2h),6.92(s,1h),5.10(brs,1h),4.58(d,j＝5.6hz,2h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,3h),3.32-3.26(m,1h),2.46(s,3h),1.47(d,j＝7.2hz,6h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.45分钟(方法b),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例28：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和2-甲基噻唑-5-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.31(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),7.60(s,1h),7.06-7.01(m,2h),5.12-5.09(m,1h),4.72(d,j＝5.2hz,2h),4.48(q,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.29-3.22(m,1h),2.70(s,3h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.39(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝1.99分钟(方法a),m/z＝423[m+h]⁺。

实例29：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例26相似的方式从6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和4-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.33(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),8.20(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),7.52(s,1h),7.05-7.03(m,1h),7.02(s,1h),5.53(brs,1h),4.69(d,j＝5.2hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),4.10(s,3h),4.05(s,3h),3.37-3.30(m,1h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.7分钟(方法c),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例30：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(1h-吡唑-4-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和1h-吡唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.32(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.19(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.68(s,2h),7.05-7.01(m,2h),4.98-4.96(m,1h),4.51-4.45(m,4h),4.05(s,3h),3.25-3.21(m,1h),1.43(d,j＝6.8hz,6h),1.41-1.40(m,3h)。lc-ms:tr＝2.24分钟(方法b),m/z＝392[m+h]⁺。

实例31：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺草酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30(dd,j＝7.2,2.0hz,1h),8.20(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),7.05-7.02(m,2h),5.54-5.51(m,1h),4.75(d,j＝5.6hz,2h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.41-3.35(m,1h),2.56(s,3h),1.50(d,j＝6.8hz,6h),1.44(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.98分钟(方法c),m/z＝408.1[m+h]⁺。

实例32：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲胺盐酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.31(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.03(dd,j＝4.8,7.6hz,1h),6.97(s,1h),5.56(brs,1h),4.78(d,j＝5.6hz,2h),4.49(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.43-3.36(m,1h),2.44(s,3h),1.51(d,j＝6.8hz,6h),1.43(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.22分钟(方法c),m/z＝408.1[m+h]⁺。

实例33：3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ＝8.29(dd,j＝1.9,7.4hz,1h),8.20(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),8.05(s,1h),7.02(dd,j＝5.0,7.3hz,1h),6.97(s,1h),5.83(brs,1h),4.61(d,j＝4.5hz,2h),4.39(t,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),3.48-3.37(m,1h),1.86(sxt,j＝7.2hz,2h),1.50(d,j＝7.0hz,6h),1.06(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:tr＝1.98分钟(方法c),m/z＝421.1[m+h]⁺。

实例34：3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从3-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和1-甲基咪唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ＝8.29(dd,j＝1.9,7.4hz,1h),8.19(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),7.45(s,1h),7.02(dd,j＝4.9,7.4hz,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),5.51(brs,1h),4.47(d,j＝5.0hz,2h),4.37(t,j＝6.8hz,2h),4.04(s,3h),3.69(s,3h),3.34(quin,j＝6.8hz,1h),1.82(sxt,j＝7.2hz,2h),1.46(d,j＝6.8hz,6h),1.05(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms:tr＝1.7分钟(方法c),m/z＝420.1[m+h]⁺。

实例35：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.65(d,j＝4.2hz,1h),8.30(d,j＝7.6hz,1h),8.20(d,j＝4.2hz,1h),7.16(d,j＝5.6hz,1h),7.05-7.01(m,1h),6.97(s,1h),6.85(brs,1h),4.71(d,j＝4.0hz,2h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.62-3.58(m,1h),2.62(s,3h),1.57(d,j＝6.0hz,6h),1.47(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.19分钟(方法c),m/z＝418.1[m+h]⁺。

实例36：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、嘧啶-2-基甲胺盐酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.82(d,j＝4.8hz,2h),8.31(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.20(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.31(t,j＝4.8hz,1h),7.05(dd,j＝4.2,7.6hz,1h),7.00(s,1h),6.71(brs,1h),4.78(d,j＝4.0hz,2h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.60-3.53(m,1h),1.55(d,j＝6.8hz,6h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.16分钟(方法c),m/z＝404.1[m+h]⁺。

实例37：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.30(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),8.18(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.63(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.02(dd,j＝5.2,7.4hz,1h),6.99(s,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),5.06(t,j＝4.8hz,1h),4.51(d,j＝5.2hz,2h),4.44(q,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),3.28-3.21(m,1h),1.44(d,j＝7.2hz,6h),1.35(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.03分钟(方法a),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例38：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ＝8.65(d,j＝4.8hz,1h),8.29(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),8.16(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.96(d,j＝7.6hz,1h),7.49(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),7.00(dd,j＝5.2,7.6hz,1h),6.83(s,1h),5.34(t,j＝6.0hz,1h),4.90(d,j＝6.0hz,2h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),4.07(s,3h),3.40-3.28(m,1h),1.51(d,j＝6.4hz,6h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.29分钟(方法a),m/z＝471[m+h]⁺。

实例39：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.46(d,j＝5.6hz,1h),8.30(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),8.18(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.02(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.91(s,1h),6.85(d,j＝1.6hz,1h),6.79(d,j＝3.2hz,1h),6.53(brs,1h),4.60(d,j＝4.4hz,2h),4.46(q,j＝7.2hz,2h),4.06(s,3h),3.86(s,3h),3.54-3.47(s,1h),1.52(d,j＝6.8hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.58分钟(方法a),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例40：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-(2-吡啶基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和2-吡啶甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.66-8.65(m,1h),8.32-8.30(m,1h),8.20-8.18(m,1h),7.74-7.70(m,1h),7.36-7.34(m,1h),7.29-7.25(m,1h),7.04-7.01(m,1h),6.94(s,1h),6.62(brs,1h),4.67(d,j＝4.8hz,2h),4.46(q,j＝6.8hz,2h),4.06(s,3h),3.56-3.49(m,1h),1.54(d,j＝6.8hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.84分钟(方法a),m/z＝403.1[m+h]⁺。

实例41：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-n-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例1相似的方式从6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺和6-甲氧基2-吡啶甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.32-8.31(m,1h),8.20-8.19(m,1h),7.62-7.58(m,1h),7.05-7.02(m,1h),6.97(s,1h),6.93-6.91(m,1h),6.72-6.70(m,1h),6.33(br.s,1h),4.60-4.58(m,2h),4.48(q,j＝6.8hz,2h),4.06(s,3h),4.06(s,3h),3.53-3.49(m,1h),1.51(d,j＝6.8hz,6h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.2分钟(方法a),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例42：6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二氯-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(6-甲基吡啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.32-8.30(m,1h),8.20-8.19(m,1h),7.62(t,j＝7.6hz,1h),7.15-7.12(m,2h),7.05-7.02(m,1h),6.93(s,1h),6.90(br.s,1h),4.62-4.61(m,2h),4.48(q,j＝6.8hz,2h),4.06(s,3h),3.61-3.58(m,1h),2.63(s,3h),1.56(d,j＝7.2hz,6h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.8分钟(方法a),m/z＝417.1[m+h]⁺。

实例43：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

2-((2-氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)乙腈的制备

向2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(430mg，1.76mmol)在nmp(5ml)中的溶液中添加2-氨基乙腈盐酸盐(326mg，3.52mmol)和三乙胺(535mg，5.28mmol)。将混合物在120℃下加热16小时。将混合物冷却至20℃并添加乙酸乙酯(20ml)。将有机层用h2o(20ml×2)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-((2-氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)乙腈。

2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)乙腈的制备

向2-((2-氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)乙腈(50mg，0.19mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中添加(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(47mg，0.28mmol)、cs2co3(124mg，0.38mmol)和[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(12mg，0.02mol)。将该混合物用n2脱气，并在80℃下加热2小时。将混合物冷却至20℃并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将合并的有机相用h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至50％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)乙腈。

2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)-n'-羟基乙脒(hydroxyacetimidamide)的制备

向2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)乙腈(40mg，0.11mmol)在etoh(2ml)中的溶液中添加nh2oh.hcl(16mg，0.23mmol)和二异丙基乙基胺(30mg，0.23mmol)。将混合物在90℃下加热16小时。浓缩混合物并将残余物溶于二氯甲烷(20ml)和nahco3(10ml)中。将水层用二氯甲烷(20ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至100％乙酸乙酯)进行纯化，以给出2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)-n-羟基乙脒。

n-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺的制备

将2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)氨基)-n-羟基乙脒(50mg，0.13mmol)、三乙氧基甲烷(2ml，12.01mmol)和bf3.et2o(0.1ml，0.8mmol)的溶液在90℃下加热2小时。浓缩该混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中。将有机层用饱和nahco3水溶液(10ml)、h2o(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚中的10％至100％乙酸乙酯)进行纯化。然后将残余物通过sfc纯化以给出n-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.78(s,1h),8.23(dd,j＝2.0,4.2hz,1h),7.95(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.00(dd,j＝4.2,7.6hz,1h),6.17(s,1h),5.65(br.s,1h),4.71(d,j＝4.2hz,2h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.38-3.32(m,1h),2.70(s,3h),1.48(d,j＝6.8hz,6h),1.42(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝2.09分钟(方法c),m/z＝394[m+h]⁺。

实例44：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例26相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和4-(溴甲基)-2-甲基-2h-1,2,3-三唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),8.04(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),7.58(s,1h),7.01(dd,j＝7.2,4.8hz,1h),6.11(s,1h),5.49-5.47(m,1h),4.58(d,j＝5.6hz,2h),4.46(q,j＝7.2hz,2h),4.22(s,3h),3.33-3.26(m,1h),2.70(s,3h),1.46(d,j＝7.2hz,6h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.05分钟(方法c),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例45：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺草酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝4.8,2.0hz,1h),8.03(dd,j＝7.2,2.0hz,1h),7.02-6.99(m,1h),6.16(s,1h),5.61-5.58(m,1h),4.71(d,j＝5.6hz,2h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.37-3.30(m,1h),2.70(s,3h),2.57(s,3h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.05分钟(方法c),m/z＝408[m+h]⁺。

实例46：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯的制备

向2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(50mg，0.12mmol)在dmso(2ml)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(39mg，0.23mmol)、nai(35mg，0.23mmol)和t-buok(39mg，0.35mmol)。将混合物在100℃下加热16小时。将该混合物冷却至20℃。添加乙酸乙酯(20ml)和h2o(10ml)。将有机层用h2o(10ml×2)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以给出2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯。

乙基2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-n-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺的制备

将分子筛(100mg)添加到(z)-n-羟基乙脒(17mg，0.23mmol)在thf(3ml)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加nah(9mg，0.23mmol)(在矿物油中60％)并将混合物在50℃下加热30分钟。然后将混合物冷却至20℃并添加2-((2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯(40mg，0.08mmol)在thf(2ml)中的溶液。将混合物在80℃下加热2小时。添加水(1ml)。将混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将合并的有机相用h2o(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，以给出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-n-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺。

乙基2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺的制备

将2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-n-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺(40mg，0.07mmol)在tfa(5ml)中的溶液在60℃下加热16小时。将该混合物浓缩。将h2o(2ml)添加到残余物中。将该混合物通过饱和nahco3水溶液调节至ph＝7并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。将合并的有机相用h2o(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以给出2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基-n-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.24(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),7.61(d,j＝2.4,1h),7.00(dd,j＝4.2,7.6hz,1h),6.10(s,1h),5.66-5.63(m,1h),4.72(d,j＝5.6hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),3.40-3.33(m,1h),2.72(s,3h),2.44(s,3h),1.50(d,j＝7.2hz,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.97分钟(方法c),m/z＝408.1[m+h]⁺。

实例47：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从(-)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.06(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.54(s,1h),7.42(s,1h),7.00(dd,j＝5.6,7.6hz,1h),6.13(s,1h),5.02-5.00(m,1h),4.46(q,j＝7.2hz,2h),4.37(d,j＝4.8hz,2h),3.93(s,3h),2.86-2.80(m,1h),2.70(s,3h),1.92-1.87(m,1h),1.73-1.71(m,1h),1.41-1.37(m,6h),0.87(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.76分钟(方法a),m/z＝420.1[m+h]⁺。[α]d²⁰-5.6(c＝0.4，meoh)

实例48：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从(+)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.06(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.54(s,1h),7.42(s,1h),7.00(dd,j＝4.8,7.6hz,1h),6.13(s,1h),5.02-5.00(m,1h),4.46(q,j＝7.2hz,2h),4.37(d,j＝4.8hz,2h),3.93(s,3h),2.86-2.80(m,1h),2.70(s,3h),1.92-1.89(m,1h),1.73-1.69(m,1h),1.41-1.37(m,6h),0.87(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.76分钟(方法a),m/z＝420.1[m+h]⁺。[α]d²⁰+6.0(c＝0.4，meoh)

实例49：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例26相似的方式从(-)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.07-8.05(m,2h),7.00(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.13(s,1h),5.95(brs,1h),4.56(d,j＝4.4hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),3.95(s,3h),3.13-3.07(m,1h),2.71(s,3h),1.98-1.93(m,1h),1.79-1.75(m,1h),1.48-1.42(m,6h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.89分钟(方法c),m/z＝421.1[m+h]⁺。[α]d²⁰-2.2(c＝0.5，chcl3)

实例50：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例26相似的方式从(+)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.08-8.05(m,2h),7.01(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.13(s,1h),5.95(brs,1h),4.56(d,j＝4.4hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),3.95(s,3h),3.13-3.07(m,1h),2.71(s,3h),1.98-1.95(m,1h),1.79-1.75(m,1h),1.48-1.42(m,6h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.89分钟(方法c),m/z＝421.1[m+h]⁺。[α]d²⁰+4.6(c＝0.5，chcl3)

实例51：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从(+)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1h-吡唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.05(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.61(d,j＝2.4hz,1h),7.00(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.35(d,j＝2.4hz,1h),6.14(s,1h),5.72(brs,1h),4.56(d,j＝4.8hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),3.04-2.99(m,1h),2.72(s,3h),1.95-1.93(m,1h),1.77-1.72(m,1h),1.44(d,j＝6.8hz,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),0.92(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.71分钟(方法a),m/z＝406.1[m+h]⁺。[α]d²⁰+3.3(c＝0.4，meoh)

实例52：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-7-甲基-n-(1h-吡唑-3-基甲基)-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从(-)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和1h-吡唑-3-甲醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.05(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.61(d,j＝2.4hz,1h),7.00(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.35(d,j＝2.4hz,1h),6.14(s,1h),5.72(brs,1h),4.56(d,j＝4.8hz,2h),4.47(q,j＝7.2hz,2h),3.04-2.97(m,1h),2.71(s,3h),1.95-1.93(m,1h),1.77-1.72(m,1h),1.44(d,j＝6.8hz,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),0.92(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.71分钟(方法a),m/z＝406.1[m+h]⁺。[α]d²⁰-3.4(c＝0.4，meoh)

实例53：(+)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例26相似的方式从(+)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和4-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.20(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.16(d,j＝5.2hz,1h),8.02(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),6.97(dd,j＝5.2,7.6hz,1h),6.87(dd,j＝1.6,5.2hz,1h),6.74(d,j＝1.6hz,1h),5.96(s,1h),5.35(brt,j＝6.0hz,1h),4.53(d,j＝6.0hz,2h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),3.94(s,3h),2.98-2.93(m,1h),2.71(s,3h),1.99-1.94(m,1h),1.80-1.76(m,1h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.88分钟(方法a),m/z＝447.1[m+h]⁺。[α]d²⁰+4.0(c＝0.6，chcl3)

实例54：(-)-2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-7-甲基-5-[1-甲基丙基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例26相似的方式从(-)-5-(仲丁基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-n-(4-甲氧基苄基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和4-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.20(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.16(d,j＝5.2hz,1h),8.02(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),6.97(dd,j＝5.2,7.6hz,1h),6.87(dd,j＝1.6,5.2hz,1h),6.74(d,j＝1.6hz,1h),5.96(s,1h),5.35(brt,j＝6.0hz,1h),4.53(d,j＝6.0hz,2h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),3.94(s,3h),3.00-2.91(m,1h),2.71(s,3h),2.01-1.94(m,1h),1.80-1.78(m,1h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.88分钟(方法a),m/z＝447.1[m+h]⁺。[α]d²⁰-4.3(c＝0.6，chcl3)

实例55：3-异丙基-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23-8.21(m,2h),8.05(s,1h),7.06-7.03(m,1h),6.87(s,1h),5.83(brs,1h),4.63(d,j＝4.8hz,2h),4.04(s,3h),4.04(s,3h),3.95(s,3h),3.46-3.39(m,1h)。1.50(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.82分钟(方法b),m/z＝393.1[m+h]⁺。

实例56：3-(3-异丙基-1-甲基-4-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮

将6-溴-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(以与实例19中的6-氯-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶和(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺制备)(50mg，0.14mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,-2-二氧杂环戊硼烷(70mg，0.28mmol)、3-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(52mg，0.28mmol)、cs2co3(112mg，0.34mmol)和pd(dppf)cl2(25mg，0.034mmol)溶解于微波管中的二噁烷(1ml)和h2o(0.25ml)中。将密封的管在微波下在100℃加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)与h2o(20ml)之间进行分配。将有机相分离，用h2o(10ml×2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出残余物。通过快速硅胶色谱法(sio2，二氯甲烷：甲醇＝1/0至10：1)纯化该残余物并冻干，以给出3-[3-异丙基-1-甲基-4-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基氨基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-甲基-吡啶-2-酮。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.45(dd,j＝2.0,6.8hz,1h),8.03(s,1h),7.59(s,1h),7.41(dd,j＝2.0,6.8hz,1h),6.36(d,j＝6.8,6.8hz,1h),5.80(brs,1h),4.68(d,j＝4.8hz,2h),4.03(s,3h),3.93(s,3h),3.67(s,3h),3.44-3.36(m,1h),1.48(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.57分钟(方法b),m/z＝393.1[m+h]⁺。

实例57：3-异丙基-6-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

向6-溴-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(100mg，0.27mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中添加2-甲氧基-3-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(164mg，0.41mmol)、csf(83mg，0.55mmol)、pd-peppsi预催化剂([1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯钯(ii))(11mg，0.01mmol)和分子筛(50mg)。将该混合物用n2脱气，并在100℃下加热16小时。过滤该混合物，并将滤饼用二氯甲烷(20ml)中的10％meoh洗涤。将滤液浓缩。通过快速硅胶色谱法(sio2，0-10％meoh/二氯甲烷)纯化残余物，以给出粗产物。将该粗产物通过制备型hplc纯化，以给出3-异丙基-6-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.32(d,j＝2.4hz,1h),8.17(d,j＝2.8hz,1h),8.04(s,1h),6.78(s,1h),5.92-5.90(m,1h),4.62(d,j＝4.8hz,2h),4.07(s,3h),4.04(s,3h),3.94(s,3h),3.46-3.40(m,1h),1.50(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.59分钟(方法b),m/z＝394.1[m+h]⁺。

实例58：3-异丙基-1-甲基-6-(2-甲基-3-噻吩基)-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基噻吩-3-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.04(s,1h),7.35(d,j＝5.2hz,1h),7.11(d,j＝5.2hz,1h),6.42(s,1h),5.78(brs,1h),4.61(d,j＝5.2hz,2h),4.03(s,3h),3.94(s,3h),3.44-3.37(m,1h),2.74(s,3h),1.50(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝2.14分钟(方法b),m/z＝382[m+h]⁺。

实例59：3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噁唑-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

将6-溴-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(0.1g，0.27mmol)、4-甲基噁唑(46mg，0.55mmol)、xphos-pd-g3((2-双环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲烷磺酸钯(ii))(12mg，0.013mmol)、t-buok(92mg，0.82mmol)在dma(4ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌12小时。将混合物在真空下浓缩并残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0、0/1)纯化，以提供3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噁唑-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺。

¹hnmr(cdcl3；400mhz):δ8.05(s,1h),7.54(d,j＝0.8hz,1h),7.08(s,1h),5.95(brs,1h),4.68(d,j＝4.8hz,2h),4.09(s,3h),3.95(s,3h),3.44-3.37(m,1h),2.31(d,j＝0.8hz,3h),1.49(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.73分钟(方法b),m/z＝367.1[m+h]⁺。

实例60：3-异丙基-1-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例56相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和2-溴-4-甲基噻唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.05(s,1h),7.17(s,1h),6.99(d,j＝0.8hz,1h),5.90(brt,j＝4hz,1h),4.71(d,j＝4.4hz,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),3.42-3.39(m,1h),2.56(d,j＝0.8hz,3h),1.49(d,j＝7.2hz,6h)。lc-ms:tr＝2.34分钟(方法c),m/z＝383[m+h]⁺。

实例61：3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

将6-溴-3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺(50mg，0.14mmol)、4-甲基噻唑(41mg，0.41mmol)、双环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(6.4mg，0.014mmol)、2,2-二甲基丙酸(5.6mg，0.055mmol)、k2co3(57mg，0.41mmol)和pd(oac)2(1.5mg，0.007mmol)在甲苯(3ml)中的混合物用n2脱气并在110℃搅拌12小时。将溶液在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(sio2，0-10％meoh/二氯甲烷)纯化残余物。然后将该残余物通过制备型hplc进一步纯化以提供3-异丙基-1-甲基-n-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.71(s,1h),8.04(s,1h),6.51(s,1h),5.87-5.84(brt,j＝5.2hz,1h),4.63(d,j＝4.8hz,2h),4.02(s,3h),3.94(s,3h),3.43-3.36(m,1h),2.79(s,3h),1.49(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.88分钟(方法c),m/z＝383[m+h]⁺。

实例62：3-异丙基-1-甲基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例57相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和5-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.04(s,1h),7.57(s,1h),7.13(s,1h),5.88-5.87(m,1h),4.68(d,j＝4.8hz,2h),4.04(s,3h),3.94(s,3h),3.43-3.36(m,1h),2.54(s,3h),1.48(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝2.35分钟(方法c),m/z＝383[m+h]⁺。

实例63：3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和苯基硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.08-8.04(m,3h),7.51-7.40(m,3h),6.69(s,1h),5.82-5.79(m,1h),4.66(d,j＝5.2hz,2h),4.07(s,3h),3.94(s,3h),3.45-3.38(m,1h),1.50(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.77分钟(方法c),m/z＝362.1[m+h]⁺。

实例64：3-异丙基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例56相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和5-溴-4-甲氧基嘧啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ9.08(s,1h),8.82(s,1h),8.05(s,1h),6.81(s,1h),5.88-5.87(m,1h),4.62(d,j＝5.2hz,2h),4.11(s,3h),4.04(s,3h),3.95(s,3h),3.45-3.38(m,1h),1.50(d,j＝7.2hz,6h)。lc-ms:tr＝1.65分钟(方法b),m/z＝394[m+h]⁺。

实例65：3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(2-噻吩基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例57相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和三丁基(噻吩-2-基)锡烷制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.04(s,1h),7.67-7.66(m,1h),7.39-7.37(m,1h),7.13-7.11(m,1h),6.65(s,1h),5.79-5.77(m,1h),4.64(d,j＝5.2hz,2h),4.03(s,3h),3.94(s,3h),3.41-3.35(m,1h),1.48(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝2.05分钟(方法c),m/z＝368[m+h]⁺。

实例66：6-(3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例57相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和3-乙氧基-4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.96(d,j＝4.8hz,1h),8.16(d,j＝4.8hz,1h),8.05(s,1h),7.15(s,1h),5.92-5.90(m,1h),4.75(q,j＝6.8hz,2h),4.63(d,j＝4.4hz,2h),4.05(s,3h),3.95(s,3h),3.44-3.40(m,1h),1.55(t,j＝7.2hz,3h),1.50(d,j＝7.2hz,6h)lc-ms:tr＝1.74分钟(方法b),m/z＝408.1[m+h]⁺。

实例67：3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(3-丙氧基哒嗪-4-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例57相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和3-乙氧基-4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.96(d,j＝4.8hz,1h),8.14(d,j＝4.8hz,1h),8.05(s,1h),7.11(s,1h),5.91(brt,j＝4.4hz,1h),4.65-4.61(m,4h),4.04(s,3h),3.94(s,3h),3.45-3.38(m,1h),1.99-1.90(m,2h),1.49(d,j＝6.8hz,6h),1.10(t,j＝7.2hz,3h)lc-ms:tr＝1.88分钟(方法e),m/z＝422.1[m+h]⁺。

实例68：6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-异丙基-1-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺

以与实例19相似的方式从4,6-二溴-3-异丙基-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.42-8.35(m,2h),8.05(s,1h),7.91(d,j＝4.0hz,1h),6.97(s,1h),5.87(brt,j＝4.8hz,1h),4.61(d,j＝4.8hz,2h),4.24(q,j＝6.8hz,2h),4.06(s,3h),3.95(s,3h),3.45-3.39(m,1h),1.52-1.46(m,9h)lc-ms:tr＝1.64分钟(方法e),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例69：2-(3-乙氧基哒嗪-4-基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例57相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲胺和3-乙氧基-4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.97(d,j＝4.8hz,1h),7.87(d,j＝4.8hz,1h),7.55(s,1h),7.43(s,1h),6.18(s,1h),5.14(t,j＝4.8hz,1h),4.73(q,j＝6.8hz,2h),4.40(d,j＝4.8hz,2h),3.94(s,3h),3.21-3.14(m,1h),2.71(s,3h),1.47(t,j＝6.8hz,3h),1.44(d,j＝6.4hz,6h)lc-ms:tr＝1.64分钟(方法e),m/z＝407.1[m+h]⁺。

实例70：2-(3-乙氧基-4-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲胺和3-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.41(s,1h),8.36(d,j＝4.8hz,1h),7.64(d,j＝4.8hz,1h),7.54(s,1h),7.42(s,1h),6.07(s,1h),5.07(brs,1h),4.37(d,j＝5.2hz,2h),4.21(q,j＝6.8hz,2h),3.93(s,3h),3.21-3.14(m,1h),2.71(s,3h),1.42(d,j＝6.8hz,6h),1.41(t,j＝6.8hz,3h)lc-ms:tr＝1.49分钟(方法e),m/z＝406.1[m+h]⁺。

实例71：5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲胺和2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.23(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.05(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.54(s,1h),7.42(s,1h),7.28(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),6.12(s,1h),4.99(brs,1h),4.37(d,j＝6.4hz,2h),4.36(t,j＝7.2hz,2h),3.93(s,3h),3.20-3.14(m,1h),2.70(s,3h),1.84-1.75(m,2h),1.42(d,j＝6.8hz,6h),1.04(t,j＝7.2hz,3h)lc-ms:tr＝1.83分钟(方法f),m/z＝420.1[m+h]⁺。

实例72：5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(2-丙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.24(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.06-8.03(m,2h),7.02(dd,j＝4.8,8.0hz,1h),6.11(s,1h),5.94(brs,1h),4.56(d,j＝4.8hz,2h),4.39(q,j＝6.8hz,2h),3.95(s,3h),3.45-3.38(m,1h),2.72(s,3h),1.88-1.79(m,2h),1.50(d,j＝6.8hz,6h),1.07(t,j＝7.2hz,3h)lc-ms:tr＝1.71分钟(方法e),m/z＝421.2[m+h]⁺。

实例73：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和2-氟烟碱醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.21-8.17(m,2h),8.01-7.99(m,1h),7.99-7.78(m,1h),7.21-7.19(m,1h),6.99-6.95(m,1h),6.10(s,1h),5.46(br.s,1h),4.63(d,j＝6.0hz,2h),4.34(q,j＝6.8hz,2h),3.36-3.30(m,1h),2.74(s,3h),1.48(d,j＝6.8hz,6h),1.21(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝1.88分钟(方法f),m/z＝421[m+h]⁺。

实例74：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(2-吡啶基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例1相似的方式从2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺和烟碱醛制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.65(d,j＝4.8hz,1h),8.27-8.25(m,1h),8.06-8.04(m,1h),7.77-7.76(m,1h),7.36-7.34(m,2h),7.17(br.s,1h),7.04-7.01(m,1h),6.23(s,1h),4.61(d,j＝4.0hz,2h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.68-361(m,1h),2.84(s,3h),1.58(d,j＝6.8hz,6h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.29分钟(方法d),m/z＝403[m+h]⁺。

实例75：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、嘧啶-5-基甲胺盐酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.83(d,j＝5.2hz,2h),8.24(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.07(dd,j＝2.0,7.2hz,1h),7.34(t,j＝5.2hz,1h),7.03(dd,j＝5.2,7.2hz,1h),6.84(brs,1h),6.12(s,1h),4.73(d,j＝4.0hz,2h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),3.62-3.55(m,1h),2.72(s,3h),1.54(d,j＝6.8hz,6h),1.46(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.98分钟(方法e),m/z＝404.1[m+h]⁺。

实例76：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(2-氟嘧啶-5-基)甲胺盐酸盐和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.70(s,2h),8.24(dd,j＝2.0,5.2hz,1h),8.07(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.03(dd,j＝5.2,7.6hz,1h),6.62(brs,1h),6.11(s,1h),4.73(d,j＝3.2hz,2h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),3.57-3.50(m,1h),2.72(s,3h),1.53(d,j＝7.2hz,6h),1.45(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝2.12分钟(方法e),m/z＝422[m+h]⁺。

实例77：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-n-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.21(dd,j＝2.0,2.0hz,1h),8.13(dd,j＝1.6,1.6hz,1h),8.02(dd,j＝2.0,2.0hz,1h),7.56(dd,j＝1.6,1.6hz,1h),7.00-6.97(m,1h),6.91-6.89(m,1h),6.04(s,1h),5.55(br.s,1h),4.50(d,j＝5.6hz,2h),4.39(q,j＝7.2hz,2h),4.03(s,3h),3.34-3.27(m,1h),2.69(s,3h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.29(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.96分钟(方法f),m/z＝433.1[m+h]⁺。

实例78：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.19(d,j＝2.0hz,j＝2.0hz1h),8.15(s,1h),8.06(dd,j＝1.6hz,j＝2.0hz,1h),7.61(s,1h),7.52(d,j＝9.2hz,1h),6.99-6.96(m,1h),6.80-6.78(m,1h),6.70(d,j＝6.4hz,1h),6.13(s,1h),5.38(br.s,1h),4.79(d,j＝5.6hz,2h),4.28(q,j＝7.2hz,2h),3.29-3.26(m,1h),2.76(s,3h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.08(t,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:tr＝1.35分钟(方法f),m/z＝442.1[m+h]⁺。

实例79：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲基)-5-异丙基-7-甲基-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.19(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.06(dd,j＝7.6,2.0hz,1h),7.80(s,1h),7.71(d,j＝9.2hz,1h),7.61(s,1h),7.29-7.25(m,1h),6.98(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),6.94(d,j＝6.8hz,1h),6.14(s,1h),5.41(brs,1h),4.80(d,j＝5.6hz,2h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),3.31-3.24(m,1h),2.75(s,3h),1.47(d,j＝6.8hz,6h),1.06(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.27分钟(方法f),m/z＝442.1[m+h]⁺。

实例80：2-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5-异丙基-7-甲基-n-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例19相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz):δ8.65(d,j＝4.4hz,1h),8.19(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),8.02(dd,j＝1.6,7.2hz,1h),7.95(d,j＝7.6hz,1h),7.52(dd,j＝4.4,7.6hz,1h),6.97(dd,j＝4.8,7.2hz,1h),5.95(s,1h),5.45(brt,j＝5.6hz,1h),4.86(d,j＝5.6hz,2h),4.29(q,j＝7.2hz,2h),3.36-3.26(m,1h),2.71(s,3h),1.49(d,j＝6.8hz,6h),1.13(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:tr＝1.8分钟(方法f),m/z＝471.1[m+h]⁺。

实例81：2-(1,3-苯并噁唑-7-基)-5-异丙基-7-甲基-n-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-胺

以与实例56相似的方式从2,4-二氯-5-异丙基-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪、(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺和7-溴苯并[d]噁唑制备。

¹hnmr(cdcl3400mhz)δ8.23(s,1h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),8.07(s,1h),7.88(d,j＝7.2hz,1h),7.53-7.49(m,1h),6.33(s,1h),6.05(brs,1h),4.68(d,j＝4.8hz,2h),3.96(s,3h),3.48-3.36(m,1h),2.76(s,3h),1.50(d,j＝6.8hz,6h)。lc-ms:tr＝1.68分钟(方法e),m/z＝403.1[m+h]⁺。

体外测试

pde1抑制测定

如下进行pde1a、pde1b和pde1c测定：在60μl样品中进行这些测定，这些样品含有固定量的pde1酶(足够转化20％–25％的环核苷酸底物)、缓冲液(50mmhepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)ph7.6；10mmmgcl2；0.02％tween20)、0.1mg/mlbsa(牛血清白蛋白)、15nm氚标记的camp以及变化量的抑制剂。通过添加环核苷酸底物引发反应，使反应在室温下进行1小时，然后经由与20μl(0.2mg)硅酸钇spa珠粒(珀金埃尔默公司(perkinelmer))的混合来终止反应。使珠粒在黑暗中沉降1小时，然后在wallac1450microbeta计数器中对板计数。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用xlfit(型号205，idbs)来计算ic50值。