专利申请wo2004/016088公开了n-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物的制备，其从2-卤代吡啶衍生物开始以产生2-乙基氨基吡啶衍生物，并然后将这些2-乙基氨基吡啶衍生物与卤代苯甲酰基衍生物偶联。
专利申请wo2006/067103公开了n-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物的制备，其从卤代苯甲酰基衍生物开始以产生n-乙酰氧基甲基甲酰胺衍生物，并然后将它与2-吡啶基乙酸酯衍生物偶联。从卤代-吡啶基衍生物制备丙二酸酯衍生物需要非常极性的溶剂。在反应中得到的水可能导致几种副组分如羟基-吡啶基衍生物、烷氧基-吡啶基衍生物或n-二甲基氨基吡啶基衍生物的形成，由此影响反应的选择性和总收率。另外，在工业规模生产过程中，需要除去得到的水。这可能需要生产中的额外步骤或额外努力才能除去水，由此进一步增加成本和影响收率。
其次，皂化是指在有氢氧化物的水溶液存在下水解酯的过程。如果酯不可溶于水或仅少量可溶于水，这会导致所述酯的低转化速率，因为任选地在有溶剂存在下氢氧化物的水溶液与非水溶性的酯形成两相系统。因此，需要寻找能够实现氢氧化物的水溶液与非水溶性的酯的更快和更有效反应的其它选择。
我们现在已经发现了制备n-[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺衍生物的替代方法，其克服了这些问题且其适用于工业规模操作。
因此，本发明涉及一种用于制备通式(i)的n-[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺衍生物或其盐以及（asto）其2-吡啶的n-氧化物的方法
其中：
-p是等于1、2或3的整数；
-x是相同的或不同的，且是氢原子、卤素原子、c1-c8-烷基、具有1-5个卤素原子的c1-c8-卤代烷基；
-r1是氢原子、c1-c8-烷基、具有1-5个卤素原子的c1-c8-卤代烷基或c1-c8-烷氧基羰基；
-r2是氢原子或环丙基；
-hal1代表卤素原子；
且
-a代表任选地被一个或多个彼此独立地选择为卤素原子、c1-c8-烷基、具有1-5个卤素原子的c1-c8-卤代烷基的取代基取代的苯基；
所述方法包括：
(a)-根据反应方案1的第一步：
其中:
a和r2如上面所定义；
x和p如上面所定义；和
hal1或hal2彼此独立地代表卤素原子；
r3和r4彼此独立地代表c1-c6-烷基；
所述第一步包括在有碱和极性溶剂存在下使式(ii)的卤代吡啶基衍生物与式(iii)的丙二酸二烷基酯反应以提供式(iv)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物；
(b)-根据反应方案2的第二步：
其中:
x、r1、r2、r3、r4、hal1、x、p和a如上面所定义；
ac代表乙酰基；和
阳离子+代表li+、na+、k+、mg2+、ca2+、al3+；
所述第二步包括在溶剂中使式(v)的n-乙酰氧基甲基甲酰胺衍生物与式(iv)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其盐反应以提供式(vi)的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物；
(c)-根据方案3的第三步：
其中:
r1、r2、r3和r4、hal1、a、x、p如上面所定义；
阳离子+代表li+、na+、k+、mg2+、ca2+、al3+；
所述第三步包括在有碱存在下将在根据方案2的步骤b中得到的式(vi)的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物皂化成通式(vii)的化合物
(d)-根据方案4的第四步
其中
r1、r2、hal1、a、x、p如上面所定义；
阳离子+代表li+、na+、k+、mg2+、ca2+、al3+。
所述第四步包括将在根据方案4的步骤c中得到的通式(vii)的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物脱羧成通式(i)的化合物。
对于本发明的目的:
-卤素原子可以是溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。优选地，卤素原子是指氯或氟原子；
-羧基是指-c(=o)oh；
-羰基是指-c(=o)-；
-氨甲酰基是指-c(=o)nh2；
-n-羟基氨甲酰基是指-c(=o)nhoh；
-烷基、烯基和炔基以及含有这些术语的基团可以是直链或支链；和
-以“催化量”使用的化合物是指，以各种试剂或中间体化合物的0.01-0.2摩尔当量、优选0.01-0.1摩尔当量的量使用化合物。
根据本发明，2-吡啶基基团可以在任何位置被(x)p取代，其中x和p如上面所定义。优选地，本发明涉及通式(i)的n-[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺衍生物的制备，其中不同的特征可以单独地或组合地选择为：
-关于p，p是1、2或3。优选地，p是1。
-关于x，x彼此独立地选择为卤素原子、c1-c4-烷基或具有1-5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基。更优选地，x彼此独立地选择为氯或cf3；
-关于2-吡啶基基团被x取代的位置，2-吡啶基基团在4位和/或在5位被x取代。优选地，2-吡啶基基团在5位被x取代。
-hal1可以是溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。优选地，hal1是指氯或氟原子。
hal2可以是溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。优选地，hal2是指氯或氟原子。
式(i)的化合物的“乙基酰胺”部分被r1和r2取代，r1和r2如上面定义。优选地，本发明涉及通式(i)的n-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物的制备，其中不同的特征可以单独地或组合地选择为：
-关于r1，r1是氢原子、甲基、cf3、chf2、cclf2或ccl3。更优选地，r1是氢原子；
-关于r2，r2是氢原子。
优选地，本发明涉及通式(i)的n-[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺衍生物的制备，其中a是苯基且其中不同的特征可以单独地或组合地选择为：
-a被1或2个取代基取代。更优选地，a被1个取代基取代。
-每个取代基彼此独立地选择为氢原子、卤素原子、c1-c4-烷基或具有1-5个卤素原子的c1-c4-卤代烷基。更优选地，每个取代基彼此独立地选择为氯或cf3；
-所述苯基基团在邻位被取代。
本发明的方法特别适合用于制备根据式(i-a)的化合物
其具有名称n-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
根据式(ii)和(iii)的化合物是商购可得的。
在wo2006/067103中描述了根据式(v)的化合物的制备。
根据本发明的方法的第一步(步骤a)包括在有碱和极性溶剂存在下使式(ii)的卤代吡啶基衍生物与式(iii)的丙二酸二烷基酯反应以提供式(iv)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物。
优选地，可以在单独地或组合地选择的下述条件下进行步骤a：
式(ii)的卤代吡啶基衍生物与式(iii)的丙二酸二烷基酯的比率可以是1:10,优选地1:5,更优选地1:2,最优选地为1:1至1:1.2。
所述丙二酸二烷基酯衍生物也可以作为盐存在。
将所述溶剂选择为水和有机溶剂的混合物。合适的有机溶剂包括dmac、nmp或甲苯或其混合物。
将所述碱选择为碱土金属碱、氢氧化物碱、醇化物碱、乙酸盐碱、碳酸盐碱、碳酸氢盐碱或有机碱。优选地，将所述碱选择为碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸氢锂、甲醇锂、乙醇锂、乙酸锂、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、氢氧化钾、碳酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、甲醇铵、乙醇铵、乙酸铵、氢氧化铵、碳酸氢镁、碳酸镁、碳酸氢镁、甲醇镁、乙醇镁、乙酸镁、氢氧化镁、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、氢氧化钙、碳酸氢铝、碳酸铝、碳酸氢铝、甲醇铝、乙醇铝、乙酸铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠。
更优选地，将所述碱选择为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、氢氧化钾、碳酸氢镁、碳酸镁、碳酸氢镁、甲醇镁、乙醇镁、乙酸镁、氢氧化镁、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、氢氧化钙、碳酸氢铝、碳酸铝、碳酸氢铝、甲醇铝、乙醇铝、乙酸铝、氢氧化铝。
更优选地，将所述碱选择为碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、氢氧化钾、碳酸镁、甲醇镁、乙醇镁、乙酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、氢氧化钙、碳酸铝、甲醇铝、乙醇铝、乙酸铝、氢氧化铝。
甚至更优选地，将所述碱选择为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾。
在一个实施方案中，可以将不同的碱彼此组合使用，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸钠和碳酸钾。
步骤a的温度选自0℃至200℃，优选地0℃至150℃，且最优选地0℃至100℃。优选的是20℃至90℃的温度。
优选地，在减压下执行步骤(a)的反应。
根据本发明的方法的第二步(步骤b)包括在溶剂中使式(v)的n-乙酰氧基甲基甲酰胺衍生物与式(iv)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其盐反应以提供式(vi)的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物。
优选地，可以在单独地或组合地选择的下述条件下进行步骤b：
可以将式(v)的n-乙酰氧基甲基甲酰胺衍生物在原位或在溶液中加入反应溶液。可替换地，可以将在溶剂中的式(iv)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其盐加入式(v)的n-乙酰氧基甲基甲酰胺衍生物。
步骤b的溶剂可以与步骤a的溶剂相同或不同。
酸可以存在于步骤b中。
式(v)的n-乙酰氧基甲基甲酰胺衍生物与式(iv)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物的比率可以是10:1,优选地5:1,更优选地2:1和最优选地1:1。
所述酸可以选择为乙酸或甲酸。
所述溶剂选择为脂族溶剂、脂环族溶剂、芳烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂或脲溶剂。更优选地，所述有机溶剂选择为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基-环己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氢化萘、氯苯、二氯苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯-乙烷、二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二-甲氧基乙烷、1,2-二-乙氧基-乙烷、茴香醚、n,n-二甲基-甲酰胺、n-甲基-甲酰苯胺、n-甲基-吡咯烷酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(碳酸乙烯酯)、4-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(碳酸丙烯酯)、六甲基-磷酸-三酰胺或1,3-二甲基-2-2-咪唑啉酮或n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。
优选的是选自n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-吡咯烷酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(碳酸乙烯酯)、4-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(碳酸丙烯酯)的有机溶剂。
更优选地，所述有机溶剂来自n-甲基-吡咯烷酮或n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。
在一个实施方案中，在步骤(b)中的溶剂可以与其它溶剂（例如甲苯）混合使用。
步骤b的温度选自0℃至200℃，优选地0℃至175℃，和最优选地0℃至150℃。优选的是20℃至130℃的温度。
可以在减压下执行步骤b的反应。
根据本发明的方法的第三步(步骤c)包括将在步骤b中得到的式(vi)的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物皂化以提供根据式(vii)的化合物。
优选地，可以在单独地或组合地选择的下述条件下进行步骤c：
根据式(vi)的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物与所述碱的摩尔比比率是1:20,优选地1:10,更优选地1:5和最优选地1:2。
所述皂化可以在a)两相系统中、b)单相系统中或c)在没有溶剂存在下进行。
所述两相系统可以包含所述碱和根据式(vi)的化合物在非极性溶剂中的水溶液，所述水性和非极性溶液各自作为单相存在。
所述单相系统可以包含在单相内的所述碱和根据式(vi)的化合物。
在一个实施方案中，在步骤c中的反应可以使用根据式(vii)的化合物的盐作为催化剂或乳化剂。
在另一个实施方案中，在步骤c中的反应可以在熔化状态将根据式(vi)的化合物转化成根据式(vii)的化合物。
所述熔化状态表示在没有溶剂存在下在高于根据式(vi)的化合物的熔点的温度的根据式(vi)的化合物。
步骤c、变体a)的温度选自0℃至100℃，优选地10℃至100℃，和最优选地10℃至50℃。
步骤c、变体b)的温度选自0℃至100℃，优选地10℃至100℃，和最优选地10℃至50℃。
步骤c、变体c)的温度选自20℃至150℃，优选地20℃至100℃，和最优选地20℃至80℃。在一个实施方案中，所述温度选自40-100℃。
将所述碱选择为碱土金属碱、氢氧化物碱、醇化物碱、乙酸盐碱、碳酸盐碱、碳酸氢盐碱或有机碱。优选地，将所述碱选择为碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸氢锂、甲醇锂、乙醇锂、乙酸锂、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、氢氧化钾、碳酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、甲醇铵、乙醇铵、乙酸铵、氢氧化铵、碳酸氢镁、碳酸镁、碳酸氢镁、甲醇镁、乙醇镁、乙酸镁、氢氧化镁、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、氢氧化钙、碳酸氢铝、碳酸铝、碳酸氢铝、甲醇铝、乙醇铝、乙酸铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠。
更优选地，将所述碱选择为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、氢氧化钾、碳酸氢镁、碳酸镁、碳酸氢镁、甲醇镁、乙醇镁、乙酸镁、氢氧化镁、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、氢氧化钙、碳酸氢铝、碳酸铝、碳酸氢铝、甲醇铝、乙醇铝、乙酸铝、氢氧化铝。
更优选地，将所述碱选择为碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、氢氧化钾、碳酸镁、甲醇镁、乙醇镁、乙酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、氢氧化钙、碳酸铝、甲醇铝、乙醇铝、乙酸铝、氢氧化铝。
甚至更优选地，将所述碱选择为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化镁或氢氧化钙。
在一个实施方案中，可以使用碱的混合物。
在一个实施方案中，可以彼此组合地使用不同的碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸钠和碳酸钾。
所述有机溶剂选自脂族溶剂、脂环族溶剂、芳烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂、腈溶剂、醇、水或脲溶剂。
更优选地，所述有机溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基-环己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氢化萘、氯苯、二氯苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯-乙烷、二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、环戊基-甲基-醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,2-二-甲氧基乙烷、1,2-二-乙氧基-乙烷、茴香醚、n,n-二甲基-甲酰胺、n,n-二甲基-乙酰胺、n-甲基-甲酰苯胺、乙腈、丁腈、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、2-甲氧基乙醇、叔丁醇、1-丁醇、2-丁醇、环己烷醇、ethandiole、乙二醇、n-甲基-吡咯烷酮、六甲基-磷酸-三酰胺或1,3-二甲基-2-2-咪唑啉酮或n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。
甚至更优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃(thf)或n,n-二甲基乙酰胺(dmac)。
根据本发明的方法的第四步(步骤d)包含将在步骤c中得到的2-吡啶基乙基甲酰胺衍生物脱羧成如上定义的通式(i)的化合物。这样的脱羧反应可以通过已知方法执行。这样的脱羧反应可以例如根据在a.p.synthesis,1982,805,893（通过引用并入本文）中描述的krapcho反应进行。
根据上述的方法可以制备根据本发明的通式(i)的化合物。尽管如此应当理解，基于他的一般知识和可得到的出版物，技术人员能够根据期望合成的每种化合物的细节改良该方法。
现在将参考下述实施例举例说明本发明。
n-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
步骤a：
[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯的合成
将氢氧化钾与溶剂二甲基乙酰胺在室温混合并在62摄氏度加热。
将丙二酸二甲酯和式(ii-a)的2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶
以1:1摩尔比加入二甲基乙酰胺/koh混合物直到形成产物式(iv-a)的[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯的沉淀物。
使用hplc分析根据式(iv-a)的产物的转化和形成。
步骤b:[2-(苯甲酰基氨基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯的合成
在60摄氏度的温度将乙酸加入步骤(a)的式(iv-a)的[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯的混悬液。
将式(v-a)的乙酸{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}甲酯
加入所述混悬液，进一步温育，并使温度升高至80摄氏度。通过蒸馏除去溶剂dmac。将主要由式(vi-a)的[2-(苯甲酰基氨基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯和无机盐组成的残余物溶解在水和甲基叔丁基醚(mtbe)中。
相分离以后，将包含无机盐的水相排出，并将含有产物的mtbe相用在步骤(c)中。
步骤(c):式(vi-a)的[2-(苯甲酰基氨基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯的皂化
如果必要的话，将另外的水加入mtbe相式(vi-a)的[2-(苯甲酰基氨基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯。为了执行皂化，将3.5:1比率的氢氧化钠与式(vi-a)的[2-(苯甲酰基氨基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二甲酯加入mtbe相并搅拌几小时，由此产生产物。
监测根据式(vii-a)的2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-{[2(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸钠的形成速率。
2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-{[2(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸盐（这里作为钠盐）可以用作皂化过程中的催化剂。
关于额外量的步骤(b)的产物，作为mtbe溶液与额外的氢氧化钠和水一起在35摄氏度加入包含根据式(vii-a)的化合物的反应混合物。加入水以溶解化合物(vii-a)的钠盐，通过在减压下蒸馏除去mtbe。
步骤d:式(i-a)的n-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将甲醇加入步骤(c)的反应混合物，随后加入盐酸直到达到低于3的ph。根据式(i-a)的产物n-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺沉淀。
将温度降低到低于20度并连续地搅拌。将沉淀物用甲醇和水的混合物洗涤几次，并最后干燥。使用hplc分析产物。达到98.4%的纯度；总收率是86.56%。