本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备。
背景技术：
非酒精性脂肪性肝炎(nash)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。美国大约有2％～5％的nash患者，一些流行病学估算结果认为美国的nash患病率最高可达17％。nash目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。截至目前，fda尚未批准任何用于治疗nash的有效药物。不过根据evaluatepharme的预测，全球nash药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元。
奥贝胆酸(oca，法尼酯x受体激动剂)在2015年1月被fda授予了治疗nash的突破性药物资格，也是全球第一个进入iii期临床的nash药物，2015年9月正式启动iii期研究，可以说是所有在研nash药物中最受关注的一个。奥贝胆酸已经在2016年5月27日被fda批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(pbc)这样一种同样会导致肝移植的罕见病。
wo02072598公开了一种奥贝胆酸的制备方法，其合成路线如下：
该路线虽然较短，但第二步上乙基过程收率偏低，且使用到有致癌性的hmpa原料，操作繁琐且成本高，工业化困难。
j.med.chem.2012，55，84-93公开了一种奥贝胆酸的制备方法，其合成路线如下：
该路线可以顺利制得中间体8，但是催化氢化的过程中，使用较苛刻的条件(20公斤，80℃)双键未能还原，进一步增强反应条件，脱乙基产物大幅增加，导致收率极低，不利于产品的质量和成本控制。
鉴于沙库必曲良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的奥贝胆酸的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种经济、安全的奥贝胆酸制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式(vi)所示的化合物，
在本发明的第二方面，提供了一种制备如式(vi)所示的化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)式i化合物经酯化得到式ii化合物；
(2)式ii化合物与三甲基氯硅烷反应得到式iii化合物；
(3)式iii化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式iv化合物；
(4)式iv化合物在碱性条件下水解得到式v化合物；
(5)式v化合物经四氢吡喃保护得到式vi化合物；
在本发明的第三方面，提供了一种如式(viii)所示的化合物，
在本发明的第四方面，提供了一种如式(viii)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(6)式vi化合物经催化氢化得到式vii化合物
(7)式vii化合物经硼氢化钠还原得到式viii化合物
在本发明的第四方面，提供了一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：
(8)式viii化合物经脱保护得到奥贝胆酸(式ix化合物)；
优选的，所述步骤(1)所用的溶剂为乙腈、dmf或四氢呋喃，碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
优选的，所述步骤(2)使用lda(二异丙基氨基锂)、lihmds(六甲基二硅基胺基锂)或ltmp(四甲基哌啶锂)作为大位阻碱，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯。
优选的，所述步骤(3)所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷，所用的路易斯酸为三氟化硼乙醚。
优选的，所述步骤(4)所用的溶剂为甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水，所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，所述步骤(5)所用的溶剂为四氢呋喃，使用了对甲苯磺酸作为催化酸。进一步的，所述步骤(5)还包括成盐精制步骤，所述成盐精制步骤所用的碱为环己胺、二异丙胺或三乙胺。
优选的，所述步骤(6)溶剂为氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10～30％；催化剂为钯碳、二氧化铂或雷尼镍。
优选的，所述步骤(7)溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水或四氢呋喃/水，还原剂为硼氢化物及其衍生物，硼氢化物/金属盐体系；其中，所述硼氢化物包括：硼氢化锂、硼氢化钠及硼氢化钾；所述金属盐体系包括：碱土金属卤化物、镧系金属卤化物及过渡金属卤化物；所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂。
优选的，所述步骤(8)脱保护所用的酸为磷酸。
本发明的有益效果是，以乙醛作为亲电试剂，通过羟醛缩合反应引入乙烯基的与碘乙烷的方法相比，收率大幅度提高；化合物(v)通过成环己胺盐精制，可以大幅度提高产品质量；先氢化双键后还原羰基可以确保乙烯基被还原，通过控制合适的温度，可以大幅度减少脱乙基的副产物。路线反应条件温和、绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
附图说明
图1是式ii化合物的氢谱图；
图2是式iv化合物的氢谱图；
图3是式v化合物的氢谱图；
图4是式vi化合物的氢谱图；
图5是式vii化合物的氢谱图；
图6是式viii化合物的氢谱图；
图7是式ix化合物的氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：式i化合物经酯化得到式ii化合物
在500ml反应瓶中加入36g式i化合物，加入360ml乙腈，搅拌下加入45.05g碳酸铯，加入18.91g溴化苄，室温搅拌过夜，tlc检测，原料完全反应。减压蒸去乙腈，浓缩液中加入300ml饱和碳酸氢钠水溶液以及200ml乙酸乙酯，搅拌溶清分层，水层再次用50ml乙酸乙酯提取，合并有机层，100ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到47.4g淡黄色油状物。
式ii化合物的氢谱及质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.72-7.25(m,15h),5.08(q,j＝12.5hz,6h),4.03(q,j＝7.1hz,2h),3.60-2.60(m,19h),2.57-2.48(m,6h),2.48-2.33(m,6h),2.27(dt,j＝15.8,8.0hz,3h),2.12-1.97(m,4h),1.97-1.61(m,22h),1.61-0.89(m,53h),0.85(dd,j＝18.5,6.9hz,11h),0.60(d,j＝16.9hz,3h).
esi-ms(m/z):480.32[m+h]+
实施例2：式ii化合物与三甲基氯硅烷反应得到式iii化合物
向1000ml四口瓶中加入48.4ml二异丙胺，加入260ml四氢呋喃，氮气置换三次，降温至-50℃，滴加132ml2.5m正丁基锂，约30min滴完，控制温度不超过-30℃，滴毕，-30℃保温3小时。降温至-65℃，滴加三甲基氯硅烷34.3ml，10min滴完，控制温度不超过-50℃，滴毕保温30min，滴加13.2g式(ii)化合物的100ml四氢呋喃溶液，约20min滴完，滴毕-50℃保温1h。tlc检测，原料完全反应。自然升温至-40℃，加入68.6ml三乙胺，温度上升至-20℃，加入200ml饱和碳酸氢钠，温度上升至20℃，加入150ml乙酸乙酯，搅拌分层，水层再用100ml乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和碳酸氢钠200ml洗涤，200ml水洗，200ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物23.6g，直接下一步反应。
式iii化合物的质谱数据如下：
esi-ms(m/z):624.4[m+h]+
实施例3：式iii化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式iv化合物
500ml四口瓶中加入23.6g式(iii)化合物的300ml二氯甲烷溶液，氮气置换三次，降温至-65℃，加入8.6ml乙醛，滴加48.5ml三氟化硼乙醚，10min滴完，控制温度不超过-60℃，保温搅拌4h，自然升温至室温，搅拌过夜，tlc检测，原料完全反应。缓慢加入500ml饱和碳酸氢钠，有大量气泡冒出，分层，水层用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压浓缩，得20.6g红棕色油状物。
式iv化合物的氢谱及质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.517.19(m,1h),5.97(q,j＝7.0hz,1h),5.08(q,j＝12.4hz,1h),4.51(d,j＝4.8hz,1h),2.672.46(m,2h),2.422.11(m,1h),2.020.83(m,7h),0.57(s,3h).
esi-ms(m/z):506.34[m+h]+
实施例4：式iv化合物经水解得到式v化合物
将20.6g式(iv)化合物溶于180ml甲醇中，室温滴加4g氢氧化钠的20ml水溶液，约10min滴完，滴毕，室温搅拌3h，40℃减压浓缩，浓缩物中加入200ml水，100ml甲基叔丁基醚，搅拌分层，水层再用100ml甲叔醚萃取一次，100ml醋酸异丙酯萃取一次，水层用85％磷酸调节ph至2-3，100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，50ml水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到14.09g黑色油状物。
式v化合物的氢谱及质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ11.92(s,1h),5.97(q,j＝7.0hz,2h),4.50(d,j＝4.7hz,2h),3.45(dt,j＝15.1,5.2hz,2h),2.61(t,j＝12.1hz,1h),2.57(d,j＝4.2hz,1h),2.50(s,4h),2.33-2.04(m,8h),2.03-1.76(m,8h),1.76-1.65(m,5h),1.65-1.52(m,5h),1.52-0.98(m,27h),0.95(s,6h),0.89(d,j＝6.5hz,6h),0.60(s,6h).
esi-ms(m/z):416.29[m+h]+
实施例5：式v化合物经四氢吡喃保护得到式vi化合物
将14.09g式(v)化合物溶于120ml四氢呋喃中，一次性加入0.32g对甲苯磺酸一水合物，及3.3g3,4-二氢吡喃，室温搅拌5h。加入50ml饱和碳酸氢钠，分层，水层再用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，50ml饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩至干，得15.68g红棕色油状物。
将15.68g粗品溶于100ml丙酮中，加入2.68g环己胺，室温搅拌过夜，有黄色固体析出，抽滤，丙酮漂洗滤饼。固体用50ml水溶解，加入固体磷酸二氢钾调节ph6-7，50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，50ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得黄色固体5.5g。
式vi化合物的氢谱及质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ11.92(s,1h),5.99(qd,j＝7.1,3.5hz,1h),4.73-4.64(m,1h),3.82-3.68(m,1h),3.68-3.50(m,1h),3.50-3.27(m,2h),2.68-2.55(m,1h),2.51(tt,j＝3.5,1.8hz,3h),2.32-2.04(m,4h),2.01-1.77(m,4h),1.77-1.63(m,6h),1.63-0.97(m,19h),0.95(s,3h),0.92-0.78(m,3h),0.60(s,3h).
esi-ms(m/z):500.35[m+h]+
实施例6：式vi化合物经催化氢化得到式vii化合物
将5.5g式(vi)化合物溶于80ml2nnaoh溶液中，投入氢化釜，加入0.55gpd/c，氮气试压，氢气置换三次，19公斤压力，50℃反应50h。释压，氮气置换，开釜出料，抽滤，20ml水漂洗滤饼。甲叔醚50ml提取杂质，用磷酸二氢钾调节ph至6-7，50ml*3乙酸乙酯提取产品，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得5g白色固体。
式vi化合物的氢谱及质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ11.92(s,1h),4.65(dd,j＝7.6,4.6hz,1h),3.79-3.67(m,1h),3.66-3.27(m,3h),2.77(dd,j＝12.7,5.5hz,1h),2.59-2.41(m,4h),2.23(ddd,j＝15.2,9.5,5.3hz,1h),2.17-1.98(m,2h),1.98-1.62(m,8h),1.62-0.92(m,22h),0.92-0.86(m,4h),0.86-0.72(m,4h),0.72-0.54(m,3h).
esi-ms(m/z):502.37[m+h]+
实施例7：式vii化合物经硼氢化钠还原得到式viii化合物
将2.2g式(vii)化合物溶于80ml2nnaoh水溶液中，加入1.0g硼氢化钠，升温至回流，反应3h，tlc检测，原料完全转化，用磷酸二氢钾调节ph至6-7，50ml*3乙酸乙酯提取产品，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得2g白色固体。
式viii化合物的氢谱和质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ11.92(s,1h),4.67(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),4.03(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),3.76(td,j＝7.9,4.2hz,1h),3.51(s,1h),3.39(dd,j＝10.7,5.6hz,1h),3.37-3.20(m,3h),2.51(dd,j＝6.1,4.5hz,4h),2.23(ddd,j＝15.1,9.6,5.3hz,1h),2.16-2.04(m,1h),2.04-1.59(m,11h),1.59-1.42(m,6h),1.42-0.79(m,28h),0.61(s,3h).
esi-ms(m/z):504.38[m+h]+
实施例8：式viii化合物经脱保护得到式ix化合物
将2g式(viii)化合物加入20ml磷酸溶液中，调节ph3-4，室温搅拌30min，50ml*3乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得白色泡状物，10ml二氯甲烷回流溶清，降温至0-5℃，析晶1h，抽滤，少量二氯甲烷漂洗滤饼，鼓风干燥，得白色固体1.6g。
式ix化合物的氢谱和质谱数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ11.91(s,1h),4.27(s,1h),4.01(d,j＝4.9hz,1h),3.50(s,1h),,3.21-3.05(m,1h),2.55-2.46(m,3h),2.23(ddd,j＝15.1,9.6,5.3hz,1h),2.10(ddd,j＝15.8,9.1,7.0hz,1h),1.91(d,j＝12.0hz,1h),1.86-1.61(m,6h),1.55-0.80(m,28h),0.61(s,3h).
esi-ms(m/z):420.32[m+h]+
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。