本发明属于药物化学领域，具体涉及托吡司他及其中间体制备方法。
背景技术：
托吡司他，化学名：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。化学结构如下：
日本株式会社富士药品在中国申请的专利CN104411686公开了一种托吡司他制备方法：
该方法采用化合物(2)与异烟肼在碱金属醇盐的存在下反应得到化合物(3)，在氰化剂的存在下氰化反应得到化合物(4)，然后在酸催化剂的作用下闭环反应得到目标分子。
上海医药工业研究院在中国申请的专利CN105367490公开了一种制备方法：
由异烟肼氮氧化物化合物IV与4-氰基吡啶在醇碱条件下反应得到化合物VI，然后经过氰化反应、闭环反应得到托吡司他目标分子。
上述方法中使用了氰化钠、氰化钾、氰化锌、三甲基硅氰等剧毒的氰化剂，存在环保问题及安全隐患。
开发高收率、高纯度、三废较少的适合于工业化生产的托吡司他及其中间体制备方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，适合于工业化生产的托吡司他及其中间体制备方法，本发明的目的可以通过以下方式实现。
一种托吡司他中间体化合物IV的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将化合物IIB和化合物III在催化剂的作用下进行酰胺化反应得到化合物IV。
进一步地，所述的催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑；O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐/N-二异丙基乙胺；N,N-二异丙基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑；2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯/N-二异丙基乙胺；优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑；
在一种方案中，将化合物IIB加到DMF溶剂中，再将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑加入，室温搅拌溶清后加入中间体III，室温反应得到化合物IV。
本发明的目的还在于提供一种托吡司他的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
(a)将化合物IIA在催化量的碱的存在下，与醇类溶剂反应，然后将所得的反应液缓慢加入酸与水合肼的混合液中，反应得到化合物III；
(b)将化合物IIB和化合物III在催化剂的作用下进行酰胺化反应得到化合物IV；
(c)化合物IV在路易斯酸的作用下，在醇类溶剂中回流反应，闭环得到化合物I。
步骤(a)中所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾中的任意一种或几种；所述的酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和醋酸的任意一种或几种；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的任意一种或几种。
进一步地，步骤(a)反应的温度为0～50℃，优选地，反应温度为20～40℃。
进一步地，步骤(b)中所述的反应温度选择20～50℃，优选25℃±5℃；
进一步地，步骤(c)中所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、2-丁醇/水的任意一种或几种；所述的路易斯酸选自磷酸、醋酸或对甲苯磺酸任意一种或几种。在一种方案中，本发明提供的托吡司他的制备方法包括如下步骤：
将4-氰基吡啶化合物IIA在乙醇溶剂中，在甲醇钠的存在下30～40℃反应，然后在盐酸中和甲醇钠后与水合肼室温下反应得到化合物III；然后化合物III与IIB在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑的催化作用下，室温进行酰胺化反应得到化合物IV；化合物IV在乙醇溶剂中，加入醋酸催化剂，回流反应得到化合物I
本发明的有益效果如下：
目标产物托吡司他的合成路线原材料廉价易得、反应操作简便、反应温和、收率高、三废少，产品质量较高。另外，该路线不需要氮气保护、也避免了使用有毒的氰化试剂(氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷等)，因此具有非常好的工业前景。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出修正。
实施例一、4-吡啶甲亚胺酸肼的合成
将2.08kg 4-氰基吡啶加到20L的反应釜中，加入10L乙醇和8.8g甲醇钠，升温至40℃搅拌9h，TLC检测原料基本反应完全；另取一个20L反应釜，加入5L乙醇、1.41kg 85％的水合肼和12ml浓盐酸，将上一步的反应液缓慢倒入，室温搅拌1h，，TLC检测原料反应完全；35℃旋蒸除去大部分溶剂至半油状固体，加入15L甲基叔丁基醚室温搅拌，过滤、30℃真空干燥得2.31kg淡黄色的中间体III，收率84.9％，HPLC 98％。[M+H]+＝137.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.50-8.52(d,2H),7.63-7.65(d,2H),5.74(br,2H),5.40(br,2H).
实施例二、4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)的合成
将847g化合物IIB加到20L的反应釜中，加入4.5L DMF，再将1.64Kg EDC·HCl和1.14Kg HOBT加入，室温搅拌溶清后再将934g中间体III加入，室温搅拌12h，TLC检测原料反应完全；加入4.5L溶解了719g碳酸氢钠水溶液和9L乙酸乙酯，室温搅拌12h，有大量黄色固体析出，过滤，50℃鼓风干燥得1.38kg淡黄色固体，收率91.3％，HPLC 99.3％。[M+H]+＝267.2。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.83-8.85(d,1H),8.70-8.72(d,2H),8.45(d,1H),8.16-8.18(dd,1H),7.87-7.89(dd,2H)。
实施例三、4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)的合成
将847g IIB加到20L的反应釜中，加入4.5L DMF，再将0.94Kg DIC和1.14Kg HOBT加入，室温搅拌溶清后再将934g中间体III加入，室温搅拌12h，TLC检测原料反应完全；加入4.5L水和9L乙酸乙酯，室温搅拌2h，有大量黄色固体析出，过滤，50℃鼓风干燥得1.43kg淡黄色固体，收率94.7％，HPLC 99.0％。[M+H]+＝267.2。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.83-8.85(d,1H),8.70-8.72(d,2H),8.45(d,1H),8.16-8.18(dd,1H),7.87-7.89(dd,2H)。
实施例四、4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,,2,4-三唑-3-基]-2-氰的合成
将1.20kg中间体IV加到1L的单口烧瓶中，加入14L乙醇和280ml醋酸，升温回流温度搅拌12h。将反应液降温至室温，过滤，少量乙醇淋洗，将得到的固体80℃真空干燥得1.01Kg 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,,2,4-三唑-3-基]-2-氰，收率90.2％，HPLC 99.4％。[M-H]-＝247.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.90-8.92(d,1H),8.78-8.80(d,2H),8.52(d,1H),8.29-8.31(dd,1H),7.99-8.01(d,2H)。