本发明涉及一种中间体的合成方法,具体涉及一种7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法。
背景技术：
7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸是合成酰胺衍生物的关键中间体，在n，n-二甲基甲酰胺的存在下与苯磺酰胺衍生物进行偶联反应生成酰胺类衍生物。这些酰胺类化合物能够修饰哺乳动物离子通道例如vr1阳离子通道。这些化合物毒性较小，有良好的吸收性，较好的溶解度和与蛋白质的结合亲和力。这些新发现导致这些化合物有治疗价值，用于预防或改善哺乳动物中的许多病症，例如各种起因或病因导致的疼痛，例如急性，慢性，炎性和神经性疼痛疼痛，牙痛和头痛(如偏头痛，丛集性头痛和紧张性头痛)，所以对这些新的酰胺类衍生物的研究成为了医学界的前沿热点之一(us8153651b2)。
7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸是有机合成和药物合成中一个比较重要的中间体,可以通过它的反应活性位置合成一系列有用的有机分子和候选药物分子，近年来,以其为起始原料与各种苯磺酰胺衍生物通过缩合合成一些能够修饰哺乳动物离子通道的分子是有机合成界和药物化学界的热点之一。
现有的7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成具有实验路线难得，后处理麻烦，产率较低，不易放大等缺点。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法，该合成方法具有合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，成功率高，易于放大等优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的式ⅵ：7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法，
该方法包括步骤：
(1)使式ⅰ的化合物进行溴代反应以形成式ⅱ化合物；
(2)将式ⅱ化合物进行插羰反应得到式ⅳ化合物；
(3)将式ⅳ化合物进行溴代反应得到式ⅴ化合物；
(4)将式ⅴ化合物进行水解反应得到式ⅵ化合物；
优选地，步骤(1)还包括步骤：将式i的化合物与溴单质进行溴代反应。
优选地，步骤(1)中的反应溶剂为醋酸。
优选地，反应温度为60℃-100℃，反应时间为2h-5h。
优选地，步骤(2)中的试剂为一氧化碳，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，催化剂为氯化钯。
优选地，步骤(2)中的反应温度为40℃-100℃，反应时间为4h-10h。
优选地，步骤(3)中反应试剂为n-溴代琥珀酰亚胺或溴素，反应溶剂为醋酸。
优选地，步骤(3)中反应温度为70℃-120℃，反应时间为5h-8h。
优选地，步骤(4)中的反应溶剂为强碱。
优选地，步骤(4)反应温度为25℃-70℃，反应时间为3h-8h。
本发明上述技术方案的有益效果如下：
根据本发明实施例的7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法，成功实现了可大规模合成7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的方法，提供了一种以1,5-萘啶为原料，合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，成功率高，易于放大的合成路线，解决了现在还无法合成7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的难题。
附图说明
图1为本发明合成路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合附图具体描述根据本发明实施例的7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法。
如图1所示，根据本发明提供的式ⅵ：7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法包括以下步骤：
步骤(1)3-溴萘啶的合成：
将原料1,5-萘啶(式ⅰ)进行溴代反应，生成3-溴萘啶(式ⅱ)；
步骤(2)1，5-萘啶-3羧酸甲酯的合成：
将3-溴萘啶(式ⅱ)进行插羰反应，生成1,5-萘啶-3羧酸甲酯(式ⅳ)；
步骤(3)7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯的合成：
将1,5-萘啶-3羧酸甲酯(式ⅳ)进行溴代反应，生成7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯(式ⅴ)；
步骤(4)7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成：
将7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯(式ⅴ)进行水解反应得到目标化合物7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸。
换言之，根据本发明实施例的7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法，以1,5-萘啶为原料经过溴代反应得到3-溴萘啶，进行插羰反应生成1,5-萘啶-3羧酸甲酯，然后进行溴代反应生成7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯，最后在碱性条件下水解生成7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸(式ⅵ)。
根据本发明的一个实施例，步骤(1)还包括步骤：将1,5-萘啶与溴单质进行溴代反应。
进一步地，步骤(1)中的反应溶剂为醋酸。
可选地，反应温度为60℃-100℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中的试剂可为一氧化碳，反应溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺，催化剂可为氯化钯。
进一步度，步骤(2)中的反应温度为40℃-100℃，反应时间为4h-10h。
根据本发明的一个实施例，步骤(3)中反应试剂可为n-溴代琥珀酰亚胺或溴素，反应溶剂可为醋酸，需要说明的是，还可以选择溴素，但是效果没有n-溴代琥珀酰亚胺好。
进一步度，步骤(3)中反应温度为70℃-120℃，反应时间为5h-8h。
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(4)中的反应溶剂可为强碱，其中反应溶剂选择强碱，例如氢氧化锂，氢氧化钾等都可以，而且氢氧化钠水溶液的浓度可为10％-40％。
进一步地，步骤(4)反应温度可为25℃-70℃，反应时间为3h-8h。
为了进一步说明本发明，下面结合具体实施例对本发明提供的7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法进行详细描述。
实施例1
第一步为溴代反应，反应物为1,5-萘啶和溴单质，反应溶剂为醋酸，反应温度为80℃-90℃，反应时间为3h。
第二步为插羰反应，所用试剂为一氧化碳，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，催化剂为氯化钯，反应温度为75℃，反应时间为6h。
第三步为溴代反应，反映试剂为n-溴代琥珀酰亚胺，反应溶剂为醋酸，反应温度为100℃，反应时间为6h。
第四步为水解反应，反应溶剂为10％naoh水溶液，反应温度为60℃，反应时间为5小时。
实施例2
3-溴萘啶的生成
将1,5-萘啶(111.6g，0.85mol)溶于醋酸(1000ml)中，加入醋酸钠(140.9g，1.72mol)，加热到80℃，向其中滴加溴(153g，0.96mol)于150ml中的溶液，保持反应液的温度在80℃-90℃，滴加完毕在85℃反应3h。随后进行冷却，将反应液旋干，加入h2o(1000ml)，用50％氢氧化钠水溶液调到碱性后搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，干燥。粗产品加入乙酸乙酯(1600ml)加热回流3h。冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到3，7-二溴萘啶。滤液旋干得到3-溴萘啶粗产品(84g，白色微黄固体，产率47％)，通过石油醚：乙酸乙酯＝20：1～10：1柱纯化得到纯的3-溴萘啶(67g，白色固体，产率37％)。
实施例3
1，5-萘啶-3羧酸甲酯的生成
将3-溴萘啶(44.5g，0.213mol)，无水乙醇(357ml)，n,n-二甲基甲酰胺(90ml)混合，加入氯化钯(2.65g)，三乙胺(32.28g，0.32mol)，用0.8mpa压力的一氧化碳，75℃下反应6h，反应液旋干，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1～1：1过柱子，得到1,5-萘啶-3羧酸甲酯(34g，白色固体，产率84％)。
实施例4
7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯的生成
将1,5-萘啶-3羧酸甲酯(17.5g，93.0mmol)，醋酸(150ml)混合升温至100℃，分批加入n-溴代琥珀酰亚胺(17.4g,97.7mmol)，加毕于100℃反应6h。通过tlc监测反应。旋干，加入1水(100ml)，搅拌，过滤，滤饼水洗，ea洗，干燥得到7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯(22.5g，白色固体，产率92％)。
实施例5
7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的生成
将7-溴-1,5-萘啶-3-羧酸甲酯(26g，98mmol)溶于乙醇(150ml)中，加入10％naoh水溶液(260ml)，加毕反应液加热到60℃反应5h，旋转蒸发除去乙醇，用2m盐酸调节ph到4-6，析出固体，抽滤，干燥得到目标产物7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸(25g，白色固体，产率99％)。
目标产物7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的核磁共振氢谱(1hnmr)如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.86(d,2h),9.21(s,1h),9.43(s,1h),13.92(s,1h)。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。