本发明涉及虫草素的技术领域，尤其涉及一种虫草素的绿色合成方法。
背景技术：
虫草素(cordycepin)又称冬虫夏草素、虫草菌素、蛹虫草菌素，是冬虫夏草和蛹虫草中（尤其是核苷类）主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素。虫草素一种天然来源的药物，具有中医医理中冬虫夏草一样的阴阳同补和双向调节人体平衡的功能；它在护肝、保肾、润肺方面由于成分更纯效果更好，而且大补气血，能消除现在不能治愈的痛经、偏头痛、颈椎增生等疾病。从西医医理角度看虫草素具有抗肿瘤、抗衰老、抗菌、抗病毒、免疫调节、改善新陈代谢、清除自由基等多种药理作用，有良好的临床应用前景。目前虫草素的研究现正成为药物化学、抗衰老、美容、保健品领域中一个极其活跃的领域。
现有技术中，虫草素的合成工艺较为复杂，并且原料较为昂贵，产率较低。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种一种虫草素的绿色合成方法，该合成方法的产率较高。
本发明的虫草素的绿色合成方法，包括以下步骤：
（1）将腺苷和原乙酸三甲酯以强酸为催化剂进行环化反应，得到2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷（化合物a），反应式如下，
（2）将2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷和乙酰溴进行开环反应，得到2',5'-乙酰氧基-3'-溴腺苷（化合物b）和3',5'-乙酰氧基-2'-溴腺苷（化合物c）的混合物，反应式如下，
（3）将步骤（2）得到的混合物先催化加氢，再碱性水解得到虫草素，反应式如下，
前述，步骤（1）所说的反应原理是，2',3'位置的二个羟基与原乙酸三甲酯的二个相邻的甲氧基发生醚取代反应。此处的醚取代反应的具体反应机理已为本领域公知，在此不再详述。
较佳地，催化剂强酸可列举出甲基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸中的一种或至少二中。至于催化剂强酸的用量不会特别损害产率。其用量为0.1～0.4，以腺苷的摩尔用量为1计。
作为步骤（1）中溶剂可以为dmso（二甲亚砜）、dmf等，但基于转化率之考虑特别优选为二甲亚砜。其理由是：该反应是在酸性条件下反应，反应中不能有水，否则原乙酸三甲酯会在酸性条件下分解。而且第一步产物在碱性条件下很稳定，但在酸性条件下很不稳定，特别是在有水的情况下，能重新水解生成腺苷或者其它物质。所以反应中不能有水，由于二甲基亚枫有极强的吸湿性(在200c，当相对湿度为60%时可吸收相当于其本身重量的70%的水分)，所以二甲基亚矾用之前要干燥。对于二甲亚砜的去除的方法是，先加入甲醇钠的甲醇溶液(4mmo1/4ml)，直至溶液呈碱性，水洗二甲基亚矾，同时用氯仿萃取，因为直接把二甲基亚枫减压蒸掉，需要较高的温度，所需产物转化为副产物较多，而第一步产物在碱性条件下很稳定，有水存在时基本不分解。
二甲亚砜的用量较为适宜地为4～6ml，以腺苷的质量为1g计。
作为步骤（1）中另一反应物原乙酸三甲酯，其用量较好地为2～4，以腺苷的摩尔用量为1计。于此范围内的原乙酸三甲酯用量可以保证较高的产率。
较佳地，步骤（1）中的反应的温度可以为5～15℃，于此温度下反应时间为20～35h。
前述，步骤（2）中，反应溶剂可列举出乙腈、乙酸等。但基于转化率之考虑，可优选为乙腈。在乙腈作为溶剂的条件下，反应后对溶剂的去除方法可以是，先采用nahco3溶液洗涤，再用氯仿萃取，把有机层旋转蒸发，柱层析分离副产物。相比于直接把乙睛和乙酰溴减压蒸掉不太好，因为将乙腈和乙酰溴减压蒸掉。
反应物2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷和乙酰溴的较佳摩尔比为1：2～3优选为1：2.5。
较佳地，反应温度为20～30℃，于此温度下对应的反应时间为2～5h。
提醒注意的是，该步反应所得到的二种产物即2',5'-乙酰氧基-3'-溴腺苷（化合物b）和3',5'-乙酰氧基-2'-溴腺苷（化合物c），无需进行分离，可直接作为后续反应的原料。需要去除的是溶剂和反应物。
前述，步骤（3）中，在催化加氢之后实施碱性水解，极大了提高了产率。需要说明的是，在催化加氢完毕后，可不用对产物进行分离。在去除加氢催化剂后直接向反应体系中加入碱性试剂即可。
较佳地，所述催化加氢的催化剂为石墨烯负载钯催化剂。此处，石墨烯负载钯催化剂的获得方式可采用公知或现有的技术来获得，例如参考中国专利cn105126830a。催化剂的用量可参考性地为1～10wt%，以反应物即2',5'-乙酰氧基-3'-溴腺苷（化合物b）和3',5'-乙酰氧基-2'-溴腺苷（化合物c）的混合物的总质量为100wt%计。
催化加氢所采用的溶剂乙二胺或三乙胺。至于溶剂的用量可为0.4～1.2ml，以反应物的摩尔数为1mmol计。
催化加氢的反应温度可以为室温左右，反应时间可以为3～6h。
碱性水解所采用的碱试剂较好的为金属醇的醇液，例如甲醇钠/甲醇溶剂的混合液、乙醇钾/乙醇溶剂等。
碱性水解的温度较为适宜地为50～70℃，于此温度下，反应时间为2～5h。
本发明以来源广泛的腺苷为起始原料，依次通过环化、开环、催化加氢-碱性水解，采用的步骤较少，所得到的副产物少，提高了产率，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
按照配比原料，即二甲亚砜的用量为4～6ml（以腺苷的质量为1g计），原乙酸三甲酯的用量为2～4（以腺苷的摩尔用量为1计），对甲苯磺酸的用量为0.1～0.4（以腺苷的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，依次加入腺苷、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸和二甲亚砜，开启磁力搅拌器，在5～15℃下反应，搅拌20～35h小时。把反应后溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(4mmo1/4ml)，直至溶液呈碱性，水洗二甲基亚砜，同时用氯仿萃取，萃取后溶液用无水硫酸钠除去水分，然后减压蒸去氯仿，柱层析(流动相为氯仿：甲醇=19：1)分离副产物，得到的物质再减压蒸去溶剂，用泵抽干，得到固体2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷。
配比该反应原料，即乙酰溴的摩尔数为2～3mol（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1计），入乙腈的用量为1～1.5（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1mmol计）。在0℃，将2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷加入到三口烧瓶中，再加入乙腈，开启磁力搅拌器，在衡压滴液漏斗中放入乙酰溴，然后慢慢打开活塞逐滴加入乙酰溴，加完乙酰溴，将混合物在20～30℃下搅拌2～5h小时停止反应。然后用nahco3250m1溶液洗涤，再用氯仿萃取，把有机层旋转蒸发，柱层析(流动相氯仿:甲醇=9:1)分离副产物。
按照配比原料，即石墨烯负载钯催化剂的用量为1～10wt%（以反应物的质量为100wt%计），三乙胺的用量为0.4～1.2ml（以反应物的摩尔数为1mmol计）。于三口烧瓶中，加入第二步所得产物、三乙胺和石墨烯负载钯催化剂，在室温搅拌情况下，通入氢气。室温下搅拌3～6h后停止反应，反应液过滤除去石墨烯负载钯催化剂，旋转蒸发除去溶剂，即得粗产物，粗产物用乙酸乙酯：甲醇=9:1，过柱分离，收集产物，旋蒸得到糖浆状物质。将糖浆状物质加入甲醇钠的甲醇溶液(可另外加入10wt%氢氧化钠)，加热到50～70℃，搅拌2～5h，停止反应。粗产物用流动相乙酸乙酯：甲醇=9:1，柱层析分离副产物。经测试，本例中总收率为8.2%。
实施例2
按照配比原料，即二甲亚砜的用量为4ml（以腺苷的质量为1g计），原乙酸三甲酯的用量为2（以腺苷的摩尔用量为1计），对甲苯磺酸的用量为0.1（以腺苷的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，依次加入腺苷、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸和二甲亚砜，开启磁力搅拌器，在5℃下反应，搅拌35h小时。把反应后溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(4mmo1/4ml)，直至溶液呈碱性，水洗二甲基亚砜，同时用氯仿萃取，萃取后溶液用无水硫酸钠除去水分，然后减压蒸去氯仿，柱层析(流动相为氯仿：甲醇=19：1)分离副产物，得到的物质再减压蒸去溶剂，用泵抽干，得到固体2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷。
配比该反应原料，即乙酰溴的摩尔数为3mol（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1计），入乙腈的用量为1.5（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1mmol计）。在0℃，将2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷加入到三口烧瓶中，再加入乙腈，开启磁力搅拌器，在衡压滴液漏斗中放入乙酰溴，然后慢慢打开活塞逐滴加入乙酰溴，加完乙酰溴，将混合物在20℃下搅拌5h小时停止反应。然后用nahco3250m1溶液洗涤，再用氯仿萃取，把有机层旋转蒸发，柱层析(流动相氯仿:甲醇=9:1)分离副产物。
按照配比原料，即石墨烯负载钯催化剂的用量为1wt%（以反应物的质量为100wt%计），三乙胺的用量为0.4ml（以反应物的摩尔数为1mmol计）。于三口烧瓶中，加入第二步所得产物、三乙胺和石墨烯负载钯催化剂，在室温搅拌情况下，通入氢气。室温下搅拌3h后停止反应，反应液过滤除去石墨烯负载钯催化剂，旋转蒸发除去溶剂，即得粗产物，粗产物用乙酸乙酯：甲醇=9:1，过柱分离，收集产物，旋蒸得到糖浆状物质。将糖浆状物质加入甲醇钠的甲醇溶液(可另外加入10wt%氢氧化钠)，加热到50℃，搅拌5h，停止反应。粗产物用流动相乙酸乙酯：甲醇=9:1，柱层析分离副产物。经测试，本例中总收率为10.7%。
实施例3
按照配比原料，即二甲亚砜的用量为6ml（以腺苷的质量为1g计），原乙酸三甲酯的用量为4（以腺苷的摩尔用量为1计），对甲苯磺酸的用量为0.4（以腺苷的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，依次加入腺苷、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸和二甲亚砜，开启磁力搅拌器，在15℃下反应，搅拌20h小时。把反应后溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(4mmo1/4ml)，直至溶液呈碱性，水洗二甲基亚砜，同时用氯仿萃取，萃取后溶液用无水硫酸钠除去水分，然后减压蒸去氯仿，柱层析(流动相为氯仿：甲醇=19：1)分离副产物，得到的物质再减压蒸去溶剂，用泵抽干，得到固体2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷。
配比该反应原料，即乙酰溴的摩尔数为2mol（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1计），入乙腈的用量为1（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1mmol计）。在0℃，将2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷加入到三口烧瓶中，再加入乙腈，开启磁力搅拌器，在衡压滴液漏斗中放入乙酰溴，然后慢慢打开活塞逐滴加入乙酰溴，加完乙酰溴，将混合物在30℃下搅拌2小时停止反应。然后用nahco3250m1溶液洗涤，再用氯仿萃取，把有机层旋转蒸发，柱层析(流动相氯仿:甲醇=9:1)分离副产物。
按照配比原料，即石墨烯负载钯催化剂的用量为10wt%（以反应物的质量为100wt%计），三乙胺的用量为1.2ml（以反应物的摩尔数为1mmol计）。于三口烧瓶中，加入第二步所得产物、三乙胺和石墨烯负载钯催化剂，在室温搅拌情况下，通入氢气。室温下搅拌6h后停止反应，反应液过滤除去石墨烯负载钯催化剂，旋转蒸发除去溶剂，即得粗产物，粗产物用乙酸乙酯：甲醇=9:1，过柱分离，收集产物，旋蒸得到糖浆状物质。将糖浆状物质加入甲醇钠的甲醇溶液(可另外加入10wt%氢氧化钠)，加热到70℃，搅拌2h，停止反应。粗产物用流动相乙酸乙酯：甲醇=9:1，柱层析分离副产物。经测试，本例中总收率为12.7%。
实施例4
按照配比原料，即二甲亚砜的用量为5ml（以腺苷的质量为1g计），原乙酸三甲酯的用量为3（以腺苷的摩尔用量为1计），对甲苯磺酸的用量为0.25（以腺苷的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，依次加入腺苷、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸和二甲亚砜，开启磁力搅拌器，在10℃下反应，搅拌28h小时。把反应后溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(4mmo1/4ml)，直至溶液呈碱性，水洗二甲基亚砜，同时用氯仿萃取，萃取后溶液用无水硫酸钠除去水分，然后减压蒸去氯仿，柱层析(流动相为氯仿：甲醇=19：1)分离副产物，得到的物质再减压蒸去溶剂，用泵抽干，得到固体2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷。
配比该反应原料，即乙酰溴的摩尔数为2.5mol（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1计），入乙腈的用量为1.25（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1mmol计）。在0℃，将2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷加入到三口烧瓶中，再加入乙腈，开启磁力搅拌器，在衡压滴液漏斗中放入乙酰溴，然后慢慢打开活塞逐滴加入乙酰溴，加完乙酰溴，将混合物在25℃下搅拌4h小时停止反应。然后用nahco3250m1溶液洗涤，再用氯仿萃取，把有机层旋转蒸发，柱层析(流动相氯仿:甲醇=9:1)分离副产物。
按照配比原料，即石墨烯负载钯催化剂的用量为5wt%（以反应物的质量为100wt%计），三乙胺的用量为0.8ml（以反应物的摩尔数为1mmol计）。于三口烧瓶中，加入第二步所得产物、三乙胺和石墨烯负载钯催化剂，在室温搅拌情况下，通入氢气。室温下搅拌5h后停止反应，反应液过滤除去石墨烯负载钯催化剂，旋转蒸发除去溶剂，即得粗产物，粗产物用乙酸乙酯：甲醇=9:1，过柱分离，收集产物，旋蒸得到糖浆状物质。将糖浆状物质加入甲醇钠的甲醇溶液(可另外加入10wt%氢氧化钠)，加热到60℃，搅拌4h，停止反应。粗产物用流动相乙酸乙酯：甲醇=9:1，柱层析分离副产物。经测试，本例中总收率为14.9%。
实施例5
按照配比原料，即二甲亚砜的用量为5ml（以腺苷的质量为1g计），原乙酸三甲酯的用量为4（以腺苷的摩尔用量为1计），对甲苯磺酸的用量为0.4（以腺苷的摩尔用量为1计）。在三口烧瓶中加入磁子，依次加入腺苷、原乙酸三甲酯、对甲苯磺酸和二甲亚砜，开启磁力搅拌器，在10℃下反应，搅拌18h小时。把反应后溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(4mmo1/4ml)，直至溶液呈碱性，水洗二甲基亚砜，同时用氯仿萃取，萃取后溶液用无水硫酸钠除去水分，然后减压蒸去氯仿，柱层析(流动相为氯仿：甲醇=19：1)分离副产物，得到的物质再减压蒸去溶剂，用泵抽干，得到固体2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷。
配比该反应原料，即乙酰溴的摩尔数为2mol（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1计），入乙腈的用量为1.5（以2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷的摩尔数为1mmol计）。在0℃，将2',3'-o-甲氧基亚乙基腺苷加入到三口烧瓶中，再加入乙腈，开启磁力搅拌器，在衡压滴液漏斗中放入乙酰溴，然后慢慢打开活塞逐滴加入乙酰溴，加完乙酰溴，将混合物在25℃下搅拌24h小时停止反应。然后用nahco3250m1溶液洗涤，再用氯仿萃取，把有机层旋转蒸发，柱层析(流动相氯仿:甲醇=9:1)分离副产物。
按照配比原料，即石墨烯负载钯催化剂的用量为5wt%（以反应物的质量为100wt%计），三乙胺的用量为1.2ml（以反应物的摩尔数为1mmol计）。于三口烧瓶中，加入第二步所得产物、三乙胺和石墨烯负载钯催化剂，在室温搅拌情况下，通入氢气。室温下搅拌5h后停止反应，反应液过滤除去石墨烯负载钯催化剂，旋转蒸发除去溶剂，即得粗产物，粗产物用乙酸乙酯：甲醇=9:1，过柱分离，收集产物，旋蒸得到糖浆状物质。将糖浆状物质加入甲醇钠的甲醇溶液(可另外加入10wt%氢氧化钠)，加热到60℃，搅拌4h，停止反应。粗产物用流动相乙酸乙酯：甲醇=9:1，柱层析分离副产物。经测试，本例中总收率为13.6%。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。