本发明属于药物设计合成领域。具体涉及一种吉马酮氧代丁酸的制备方法。
技术背景
吉马酮是从莪术中提取的一种倍半萜类化合物，具有消炎抑菌、抗血栓、保肝利胆、抗癌等药理活性。目前国内外对其结构特征、构效关系、衍生化等鲜有报道，大多为含量测定及药理研究。由于吉马酮结构含有双键，不是特别稳定，反应易开环，结构修饰较困难。然而，目前无文献报道该类化合物及其制备方法。
鉴于吉马酮的潜在药用价值，本发明提供一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，该类化合物基于吉马酮的分子骨架特征，且含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种吉马酮氧代丁酸的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种吉马酮氧代丁酸的制备方法，其以吉马酮还原产物i与取代丁二酸酐反应，制备吉马酮氧代丁酸ii，其过程为：
其中，r1、r2选自氢、烷基或芳基。
通式i所示的吉马酮还原产物由吉马酮为原料，经氢化铝锂还原制得，可参照文献oncotarget,2017,8(9),15149-15158等。
吉马酮氧代丁酸(即式ii化合物)的制备方法中的关键因素：吉马酮还原产物i与取代丁二酸酐及dmap的摩尔比为1：1～2：1～2，溶剂为乙醚或四氢呋喃，氮气保护，回流反应，产物需柱层析分离提纯。
有益效果
吉马酮，因具有碳碳双键(c＝c)，易发生开环，其结构修饰和衍生化较难。本发明以吉马酮还原产物为原料，采用dmap缩合法，最终制得了吉马酮氧代丁酸(即式i化合物)，且化合物i为新化合物，本发明首次采用该方法合成化合物ii，反应条件温和，操作简单，原料易得，成本较低，且因含有长链羧基，便于后续结构修饰和改造，对研究新型莪术类抗肿瘤药物具有重要的理论和实际意义。
具体实施方式
吉马酮购自成都普瑞法。
实施例1：吉马酮还原产物(化合物i)的合成
氮气保护，将lialh4(70mg，1.835mmol)溶于无水四氢呋喃，冷却至-15℃，剧烈搅拌下，缓慢滴加吉马酮(100mg，0.459mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10min，冰浴反应2h(tlc监控)，加15％的氢氧化钠溶液和无水硫酸钠，搅拌5min，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液旋干，得粗品，经柱层析分离提纯(pe：ea＝10：1)得化合物i，无色油状物。核磁数据(1hnmr,400mhz,内标tms,溶剂dmso-d6)如下：δppm4.67(s,1h,oh),4.58(m,1h,ch),3.10(q,j＝10.4hz,1h,ch),2.22(m,3h,ch),2.08-1.67(m,6h,ch2),1.60(s,6h,ch3),1.45(s,6h,ch3)。
实施例2：吉马酮氧代丁酸(化合物ii)的合成
氮气保护，在100ml单口烧瓶中，加入吉马酮还原产物(化合物i，120mg，0.545mmol)、丁二酸酐(54.6mg，0.545mmol)、dmap(80mg，0.655mmol)和10ml无水四氢呋喃，75℃搅拌过夜。过滤，滤液旋干，经柱层析分离提纯(乙pe：ea＝1：1)得化合物ii，无色油状物。核磁数据(1hnmr,400mhz,内标tms,溶剂dmso-d6)如下：δppm12.23(s,1h,oh),4.67(t,j＝10.1hz,2h,ch),4.47(t,j＝10.7hz,1h,ch),2.72-2.63(m,4h,ch2),2.28(d,j＝11.6hz,2h,ch2),2.16-2.08(m,6h,ch2),1.84(s,3h,ch3),1.76(s,3h,ch3),1.74(s,3h,ch3),1.68(s,3h,ch3)。
对比例1
本发明曾尝试采用两步法，向吉马酮结构中引入长链羧基：吉马酮还原产物(即式i化合物)与溴丁酸乙酯反应，先制备吉马酮氧代丁酸乙酯(即式iii化合物)，再经碱水解，制备吉马酮氧代丁酸(即式iv化合物)，其过程为：
在实验过程中，曾尝试采用不同的碱，如：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和氢化钠(nah)，不同的溶剂，如：丙酮、四氢呋喃和氯仿，以及不同的反应温度，均无法制备吉马酮氧代丁酸乙酯(化合物iii)，因而无法制备最终产物吉马酮氧代丁酸(化合物iv)。此外，还曾尝试用其他溴羧酸乙酯，如：溴乙酸乙酯、溴丙酸乙酯和溴戊酸乙酯，替代溴丁酸乙酯，与吉马酮还原产物(化合物i)反应，但都无法制备相应的吉马酮氧代羧酸乙酯。分析原因可能是因为吉马酮结构中的碳碳双键(c＝c)，易发生开环，且其还原产物(化合物i)的羟基酸性较弱，无法在碱性条件下，与溴羧酸乙酯发生脱溴化氢反应。
虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。