本发明涉及一种医药中间体氯酮的合成方法,属于化工合成领域。
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：艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（acquiredimmunedeficiencysyndrome，aids）是人体注射感染了“人类免疫缺陷病毒”（hiv-humanimmunodeficiency）所导致的传染病。随着人类对病毒分子的研究日益深入，到目前为止抗药物的研究与幵发主要是针对hiv-1基因在复制过程中起关键作用的逆转录酶、整合酶和蛋白酶三个关键酶。通过临床应用，蛋白酶抑制剂也逐渐暴露出其生物利用度低、副作用大和极易出现耐药性等问题。氯酮是蛋白酶抑制剂重要中间体，研究一直高效氯酮的合成方法十分有必要。技术实现要素：本发明的目的在于提供医药中间体氯酮的合成方法，该方法在优化条件下能催化n-boc-l-苯丙氨酸和氯甲酸乙酯的反应,具有较高的产物收率。一种医药中间体氯酮的合成方法，该方法包括以下步骤：步骤1、向装有搅拌器、恒压滴液漏斗的500m1四口烧瓶中加入0.2gbi-v-o催化剂及120m1thf，保持室温；步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和8.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；步骤3、向上述混合液缓慢滴入89.2m1浓度0.8mol/l的重氮甲烷/乙醚溶液，滴加完毕后保温搅拌1h，通入氯化氢气体至反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液洗至ph=6，加入乙酸乙酯提取，减压蒸除乙酸乙酯，加入甲醇重结晶后抽滤，真空干燥得到白色粉末状蛋白酶抑制剂中间体氯酮。所述的粉末状bi-v-o催化剂制备方法如下：步骤1、将60mgbi（no3）3·5h2o、20mgnavo3、40mg聚乙烯吡咯烷酮、50mg对苯二甲酸放入80ml水和60ml的n,n一二甲基甲酰胺混合溶液中,磁力搅拌20min,混合均匀；步骤2、将上述溶液转移到配有聚四氟乙烯内衬的动态反应釜中，将动态反应釜密封好，在150℃温度下反应6h,得到bi-v-o复合材料,待反应冷却至室温,将产物用去离子水跟n,n一二甲基甲酰胺交叉洗涤3次、在7400r/min离心、60℃烘箱中干燥24h,得微黄色的粉末状bi-v-o催化剂。有益效果：本发明提供了一种医药中间体氯酮的合成方法，采用重氮甲院路线进行苯丙氨酸的氯甲基化，首先采用氯甲酸酯对羧基进行活化得到活化酸酐后与重氮甲烷反应得到重氮酮，最后通入氯化氢气体得到氯酮，采用一锅法在重氮化之后直接通入氯化氢气体制备氯酮，降低了重氮酮取出时重氮甲烷泄漏的风险，同时也降低了工业化操作难度，为了减少副反应的产生，选用作为原料的氯甲酸酯作为去水剂，但过量的氯甲酸酯又必然会导致其他副反应的产生，因此从成本考虑，加入bi-v-o催化剂提高其反应的选择性也是必要的，所得收率是以精制后得到的高含量产品质量计算，实际工业生产收率大幅提高。具体实施方式实施例1一种医药中间体氯酮的合成方法，该方法包括以下步骤：步骤1、向装有搅拌器、恒压滴液漏斗的500m1四口烧瓶中加入0.2gbi-v-o催化剂及120m1thf，保持室温；步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和8.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；步骤3、向上述混合液缓慢滴入89.2m1浓度0.8mol/l的重氮甲烷/乙醚溶液，滴加完毕后保温搅拌1h，通入氯化氢气体至反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液洗至ph=6，加入乙酸乙酯提取，减压蒸除乙酸乙酯，加入甲醇重结晶后抽滤，真空干燥得到白色粉末状蛋白酶抑制剂中间体氯酮。所述的粉末状bi-v-o催化剂制备方法如下：步骤1、将60mgbi（no3）3·5h2o、20mgnavo3、40mg聚乙烯吡咯烷酮、50mg对苯二甲酸放入80ml水和60ml的n,n一二甲基甲酰胺混合溶液中,磁力搅拌20min,混合均匀；步骤2、将上述溶液转移到配有聚四氟乙烯内衬的动态反应釜中，将动态反应釜密封好，在150℃温度下反应6h,得到bi-v-o复合材料,待反应冷却至室温,将产物用去离子水跟n,n一二甲基甲酰胺交叉洗涤3次、在7400r/min离心、60℃烘箱中干燥24h,得微黄色的粉末状bi-v-o催化剂。实施例2步骤2、向上述烧瓶投入8.0gn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和8.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例3步骤2、向上述烧瓶投入6.0gn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和8.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例4步骤2、向上述烧瓶投入4.0gn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和8.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例5步骤2、向上述烧瓶投入2.0gn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和8.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例6步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和4.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例7步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和2.13g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例8步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和12.20g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例9步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和16.20g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。实施例10步骤2、向上述烧瓶投入logn-boc-l-苯丙氨酸，搅拌溶清后降温，控制温度5℃，先后滴入7.75g三乙胺和20.20g氯甲酸乙酯，保温0.5h后降温至-20℃；其余步骤同实施例1。对照例1与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量吡啶取代三乙胺，其余步骤与实施例1完全相同。对照例2与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量二异丙基胺基锂取代乙二胺，其余步骤与实施例1完全相同。对照例3与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用二氯亚砜取代氯甲酸乙酯，其余步骤与实施例1完全相同。对照例4与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用氯气取代氯甲酸乙酯，其余步骤与实施例1完全相同。对照例5与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤3中，缓慢滴入45.0m1浓度0.8mol/l的重氮甲烷/乙醚溶液，其余步骤与实施例1完全相同。对照例6与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤3中，缓慢滴入89.2m1浓度1.6mol/l的重氮甲烷/乙醚溶液，其余步骤与实施例1完全相同。对照例7与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤3中，用稀盐酸调ph=2；其余步骤与实施例1完全相同。对照例8与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤3中，用氨水调ph=11；其余步骤与实施例1完全相同。对照例9与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，不再加入bi（no3）3·5h2o，其余步骤与实施例1完全相同。对照例10与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，不再加入navo3，其余步骤与实施例1完全相同。实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示蛋白酶抑制剂中间体氯酮收率/%实施例199.6实施例298.4实施例364.0实施例485.5实施例578.4实施例688.4实施例766.0实施例862.2实施例983.5实施例1071.3对照例149.0对照例253.0对照例338.1对照例442.3对照例543.9对照例647.1对照例733.2对照例841.3对照例954.7对照例1047.1实验结果表明催化剂对n-boc-l-苯丙氨酸和氯甲酸乙酯的合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；n-boc-l-苯丙氨酸、氯甲酸乙酯质量比为5：4时，其他配料固定，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例3至实施例10分别改变主要原料n-boc-l-苯丙氨酸、氯甲酸乙酯的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例2用二异丙基胺基锂和吡啶分别取代有机碱三乙胺，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明三乙胺对反应的产物影响很大；对照例3至对照例4用二氯亚砜和氯气分别取代氯甲酸乙酯，改变了酸酐反应原料效果依然不好，说明氯甲酸乙酯有利于反应的进行；对照例5至对照例6降低重氮甲烷的用量，中淡化反应不完全，重氮酮生成量较少对反应依然不利；对照例7至对照例8改变溶液的ph值，催化反应的效果明显变差，说明ph对反应影响很大；对照例9至对照例10不再加入bi（no3）3·5h2o、navo3，催化剂的活性中心发生改变，反应的转化率和选择性很低，反应效果明显变差，产物收率依然不高；因此使用本发明的催化剂对蛋白酶抑制剂中间体氯酮的合成反应具有优异的催化效果。当前第1页12