本发明涉及一种新的坎地沙坦二聚体杂质及其合成方法。
背景技术：
坎地沙坦酯是一种新型的降血压药物，用于治疗原发性高血压。其化学名为(±)-1-(环己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2’-(1h-四氮唑基-5)联苯基-4]甲基]-1h-苯并咪唑-7]羧酸酯，结构式如下式vi所示：
坎地沙坦酯可以由式iv所示的三苯甲基坎地沙坦与1-氯乙基环己基碳酸酯为原料，在碱性条件下，通过缩合反应得到式v所示的三苯甲基坎地沙坦酯，化合物v再经脱保护反应脱除三苯甲基保护基得到坎地沙坦酯。
坎地沙坦酯的合成路线如下：
坎地沙坦酯杂质对于坎地沙坦酯的研究极为重要，发明人在生产中偶然发现了一种坎地沙坦酯二聚体杂质，现有技术中未见有披露该杂质的相关文献。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，该杂质为坎地沙坦酯的研究进一步提供了条件。
本发明所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，其特征在于：结构式为下式i，
所述式i化合物的1hnmr图谱参数为：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.7-7.4(m,12h),7.1(m,4h),6.7(m,2h),5.9(s,2h),5.4(s,4h),4.5(q,j＝6.8hz,4h),1.3(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr图谱参数为：13cnmr(400mhz,dmso-d6)δ164.4,158.8,142.2,141.1,138.7,138.6,131.8,130.8,129.3,126.6,123.9,123.1,114.3,80.9,67.2,46.8,14.8；ir参数为：ir(kbr,cm-1):3029,2982,2901,1732,1615,1551,1430；esi-msm/z893(m+h+),915(m+na+),931(m+k+)。
一种上述新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤
(1)下式iv所示的三苯甲基坎地沙坦与氯磺酸氯甲酯反应生成下式iii所示的化合物；
(2)式iii化合物与式vi所示的三苯甲基坎地沙坦反应生成下式ii所示的化合物；
(3)式ii所示的化合物脱除三苯甲基保护基得到下式i所示的坎地沙坦二聚体杂质，该式i化合物即为目标产物，
步骤(1)的反应条件为：以二氯甲烷和水为反应介质，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂，以碳酸氢钠为缚酸剂。
将步骤(1)的反应液分去水层得到二氯甲烷层，二氯甲烷层水洗并过硅胶柱分离纯化得到式iii化合物。
步骤(2)的反应条件为：以n,n-二甲基甲酰胺为反应介质，以碳酸钾为缚酸剂，反应温度为40-55℃。
步骤(2)反应完毕后降至室温，加入水、二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，再经水洗、浓缩得到式ii化合物。
步骤(3)的反应条件为：以甲醇和二氯甲烷为反应介质，在无水氯化锌的存在下。
步骤(3)反应完毕后加水淬灭反应，然后分层，分出的有机层经干燥、浓缩得到式i化合物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明在生产过程中偶然发现了一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，该杂质在三苯甲基坎地沙坦酯的合成中含量较高，对成品的质量有明显影响，且在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致坎地沙坦酯单个杂质超标，因此，研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对坎地沙坦原料药的质量控制有着重要意义；本发明提供的新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法，具有反应步骤短、原料易得、收率高、纯度高的优点。
附图说明
图1为本发明实施例中式i所示坎地沙坦酯二聚体杂质的esi-ms图谱；
图2为本发明实施例中式i所示坎地沙坦酯二聚体杂质的ir图谱；
图3为本发明实施例中式i所示坎地沙坦酯二聚体杂质的1hnmr图谱；
图4为本发明实施例中式i所示坎地沙坦酯二聚体杂质的13cnmr图谱；
图5为本发明实施例中式iii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的esi-ms图谱；
图6为本发明实施例中式iii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的ir图谱；
图7为本发明实施例中式iii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的1hnmr图谱；
图8为本发明实施例中式iii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的13cnmr图谱；
图9为本发明实施例中式ii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的esi-ms图谱；
图10为本发明实施例中式ii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的ir图谱；
图11为本发明实施例中式ii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的1hnmr图谱；
图12为本发明实施例中式ii所示坎地沙坦酯二聚体杂质的13cnmr图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明新的坎地沙坦酯二聚体杂质结构式为下式i，
本实施例中新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法如下：
(1)向250ml反应瓶中加入3.5g三苯甲基坎地沙坦(式iv)和35ml二氯甲烷，搅拌使之溶解，再加入35ml水、0.17g四丁基硫酸氢铵和2.5g碳酸氢钠，搅拌，再慢慢加入1.0g氯磺酸氯甲酯，室温搅拌反应30分钟。分层，二氯甲烷层用25ml水洗后减压浓缩蒸干，得固体过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯与正己烷体积比1:4为洗脱剂，收集目标组分后浓缩干，得到3.0g白色固体粉末化合物iii，收率80％。如图5～8为化合物iii的表征数据，其中，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.8-7.7(m,2h),7.5-7.4(m,3h),7.3-7.2(m,11h),6.9-6.7(m,10h),5.8(s,2h),5.4(s,2h),4.5(q,j＝7.0hz,2h),1.3(t,j＝7.0hz)；13cnmr(400mhz,dmso-d6)δ163.8,158.8,142.2,141.4,141.2,139.5,135.9,131.8,131.0,130.8,130.7,129.9,129.5,128.6,128.2,126.5,126.0,123.9,123.3,121.5,114.0,82.7,70.4,67.2,46.9,14.7；ir(kbr,cm-1):2959,2918,2849,1752,1616,1583,1459；esi-msm/z753(m+na+),769(m+k+)。
(2)向100ml反应烧瓶中加入2.0g化合物iii和40mldmf，再加入1.2g碳酸钾粉末。加热到45-50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入20ml水和20ml二氯甲烷搅拌，用1m盐酸调ph至6.5-7.0，然后静置分层，分出有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到4.5g固体，加入乙酸乙酯重结晶后得到3.6g白色固体粉末化合物ii，收率95.7％。如图9～12为化合物ii的表征数据，其中，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.7(d,j＝7.0hz,2h),7.6(d,j＝7.0hz,2h),7.4(m,5h),7.3-7.2(m,20h),7.0(t,j＝7.8hz,2h),6.9(d,j＝7.5hz,2h),6.8(d,j＝7.5hz,11h),6.6(q,j＝8.4mhz,8h),5.9(s,2h),5.4(s,4h),4.5(q,j＝7.0mhz,4h),1.2(t,j＝7.0mhz,3h)；13cnmr(400mhz,dmso-d6)δ167.4,167.3,166.7,161.7,145.1,144.1,142.4,138.8,134.8,133.5,132.9,132.3,131.6,131.1,129.4,128.8,126.9,124.2,117.1,85.6,73.2,70.4,17.7；ir(kbr,cm-1):2978,2957,1723,1617,1552,1460,1426；esi-msm/z1377(m+h+),1399(m+na+),1416(m+k+)。
(3)将36ml甲醇和12ml二氯甲烷加入100ml反应瓶中，加入3.2g化合物ii，再加入0.3g无水氯化锌。加入至回流反应4小时，冷却至室温后加入10ml水淬灭反应，再分出有机层，浓缩干得到油状物，再接着加入20ml甲基叔丁基醚搅拌1小时后过滤得到固体，固体用乙酸异丙酯重结晶，干燥，得到1.0g坎地沙坦酯二聚体杂质i，为白色粉末，收率50％。如图1～4为化合物i的表征数据，其中，如图1所示，esi-msm/z893(m+h+),915(m+na+),931(m+k+)；如图2所示，ir(kbr,cm-1):3029,2982,2901,1732,1615,1551,1430；如图3所示，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.7-7.4(m,12h),7.1(m,4h),6.7(m,2h),5.9(s,2h),5.4(s,4h),4.5(q,j＝6.8hz,4h),1.3(t,j＝6.8hz,3h)；如图4所示，13cnmr(400mhz,dmso-d6)δ164.4,158.8,142.2,141.1,138.7,138.6,131.8,130.8,129.3,126.6,123.9,123.1,114.3,80.9,67.2,46.8,14.8。