本发明属于化学医药领域，涉及一种酰胺类衍生物式ⅰ及其作为内皮素受体拮抗剂的应用。
背景技术：
心脑血管疾病(cardiovascularandcerebrovasculardiseases，ccvd)是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大，心力衰竭、脑卒中及致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。
内皮素(endothelin，et)是1988年由yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成的多肽，由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌，属于角蝰毒素(sarafotoxin)家族，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病中都具有重要意义。et有3种形式的异型体，分别称为et-1，et-2和e-3，et经内皮素转换酶(eces)作用而激活，激活的et与其受体结合而发挥作用，其中et1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的作用较强的肽类et拮抗剂有bq123、bq160、fr2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。许多制药公司致力于有口服活性的非肽类et拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得很好效果。
本发明试验例中采用对照药物波生坦化学结构式为：
技术实现要素：
本发明公开了一种酰胺类衍生物式ⅰ，其结构为：
其中：r1、r2、r3、r4各自独立的选自h、f或ch3。本发明还涉及所述酰胺类衍生物式ⅰ的药学上可接受的盐或溶剂化物。
进一步地，一些优选的方案中所述酰胺类衍生物式ⅰ为
本发明的另一目的公开了所述的酰胺类衍生物式ⅰ的合成路线为：
具体合成方法为：
1)3-氨磺酰基丙酸(化合物1)与2,4-二羟基苯甲酸(化合物2)在碱存在下发生成环反应，生成(7-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物3)；
2)在合适的溶剂中，化合物3与碘甲烷发生反应，生成(7-甲氧基-2-氧代-2h-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物4)；
3)在合适的溶剂中，化合物4与碘化甲基镁发生反应生成(7-甲氧基-2,2-二甲基-2h-苯并吡喃-3-基)甲磺酰胺(化合物5)；
4)化合物5再与二苯[b,d]噻吩反应生成(4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物6)；
5)在合适的溶剂中，化合物6与相应的酰氯反应，生成对应的酰胺产物。
进一步的，所述步骤1)中的采用的碱可以用碳酸钾，碳酸铯，三乙胺，氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液，碳酸钠溶液，优选三乙胺。
进一步的，所述步骤2)中的溶剂可以用n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，dioxane，dmso，dmf，丙酮等，优选丙酮；
进一步的，所述步骤3)中的溶剂可以用n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，dioxane，dmso，dmf，thf，丙酮等，优选thf。
进一步的，所述步骤5)中溶剂可以是无水乙醇，乙睛，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，丙酮，吡啶等，优选无水乙醇。
本发明的另一目的公开了所述酰胺类衍生物式ⅰ作为内皮素受体拮抗剂的应用。与内皮素受体拮抗剂相关的疾病如心脑血管、高血压、肺动脉高压、心肌梗死、肿瘤、糖尿病并发症、肾病、哮喘以及甲状腺亢进等。
本发明所述的药学上可接受的盐是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。
具体实施方式
实施例1：n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-喹啉-2-甲酰胺的合成
1-1、(7-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-基)甲磺酰胺的合成
将3-氨磺酰基丙酸(化合物1)(15.0g，97.94mmol)和2,4-二羟基苯甲酸(化合物2)(10.2g，66.18mmol)溶解在乙酸酐(22.6ml)中，向混合物中小心的加入三乙胺(13.2ml)，并将混合物加热4小时。反应完后，冷却并用水稀释。将沉淀的产物过滤并用甲醇水溶液洗涤，得到(7-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物3)，21.2g，产率85％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.08(s,2h),5.14(s,2h),5.26(s,1h),6.74(s,1h),6.81(d,1h),7.51(dd,1h),7.60(s,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:63.62,102.58,112.85,114.47,119.70,129.31,140.10,156.42,157.32,160.10.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:256[m+h].
1-2、(7-甲氧基-2-氧代-2h-色烯-3-基)甲磺酰胺的合成
在室温下，在无水碳酸钾(6.3g，45.58mmol)存在下，用溶解在丙酮(50.0ml)中的甲基碘(4.0ml)溶液和化合物3(21.2g，83.06mmol)反应一小时，浓缩溶剂，用水打浆，过滤，得到(7-甲氧基-2-氧代-2h-色烯-3-基)甲磺酰胺(化合物4)，12.0g，产率98％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.84(s,3h),4.08(s,2h),5.87(s,2h),7.01(dd,1h),7.04(s,1h),7.58(s,1h),7.68(dd,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:56.08,63.62,101.23,112.76,113.78,119.70,128.73,140.10,156.59,157.32,162.49.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:270[m+h].
1-3、(7-甲氧基-2,2-二甲基-2h-苯并吡喃-3-基)甲磺酰胺的合成
以thf为溶剂，使化合物4(12.0g，44.56mmol)与碘化甲基镁(13g，78.20mmol)发生反应，回流4个小时，反应完成后，加酸淬灭反应，浓缩溶剂，快速柱色谱分离，即可得到黄色固体(7-甲氧基-2,2-二甲基-2h-苯并吡喃-3-基)甲磺酰胺(化合物5)，10.5g，产率83％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.45(s,6h),3.84(s,3h),4.08(s,2h),4.29(s,2h),6.43(s,1h),6.65(dd,1h),7.18(s,1h),7.91(dd,2h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:27.07,56.08,62.25,74.02,103.68,105.06,113.29,119.81,124.15,128.02,155.91,161.96.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:284[m+h].
1-4、(4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲磺酰胺的合成
将化合物5(10.5g，37.06mmol)溶解在无水二氯乙烯(10ml)中，并不断搅拌，在5℃下，向上述搅拌的溶液中加入无水氯化铝(15.0g，112.5mmol)，搅拌0.5小时后，加入二苯[b,d]噻吩(182.3mmol)并将混合物在50-60℃下搅拌12小时。然后将其加入到冰和浓盐酸(13ml)的混合物中以淬灭反应。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(2*25ml)再萃取。将合并的萃取物用碳酸氢钠(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的粗产物经硅胶层析得到粘稠液体(4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物6)，14.21g，产率82％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.36(s,6h),3.21(dd,1h),3.46(dd,1h),3.59(dt,1h),3.84(s,5h),4.51(d,1h),6.53-6.57(m,2h),7.24-7.31(m,3h),7.56(td,1h),7.77(d,1h),7.86(dd,1h),8.03(d,1h),8.45(dd,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:25.75,47.5,50.49,53.73,56.08,77.15,103.64,105.65,117.38,119.13,123.45,124.32,124.34,124.54,127.02,127.42,128.3,133.41,134.51,138.41,139.2,140.4,154.65,161.83.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:468[m+h].
1-5、n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-喹啉-2-甲酰胺的合成
将化合物6(14.04g，30.02mmol)加入到无水乙醇(150ml)中，然后逐渐加入喹啉-2-甲酰氯(35mmol)，搅拌升温至反应回流。约8小时后反应完毕，tlc监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)喹啉-2-甲酰胺，17.01g，产率91％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32(s,6h),3.21(dd,1h),3.46(dd,1h),3.63(td,1h),3.84(s,3h),4.51(d,1h),6.53-6.57(m,2h),7.24-7.31(m,3h),7.56-7.62(m,3h),7.73-7.90(m,5h),8.20(dd,1h),8.28(d,1h),8.45(dd,1h),8.59(dd,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:25.75,47.5,52.81,54.09,56.08,77.15,103.64,105.65,117.38,118.55,119.13,123.45,124.32,124.34,124.54,127.02,127.4,127.42,127.61,127.87,128.3,129.56,130.61,133.41,134.51,137.46,138.41,139.2,140.4,141.05,153.85,154.65,157.93,161.83.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:623[m+h]。
实施例2：n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-(4-氟-喹啉)-5-甲酰胺的合成
将化合物6(14.04g，30.02mmol)加入到无水乙醇(150ml)中，然后逐渐加入(4-氟-喹啉)-5-甲酰氯(35mmol)，搅拌升温至反应回流。约8小时后反应完毕，tlc监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-(4-氟-喹啉)-5-甲酰胺，17.89g，产率93％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:641[m+h]。
实施例3：n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-(4-甲基-喹啉)-5-甲酰胺的合成
将化合物6(14.04g，30.02mmol)加入到无水乙醇(150ml)中，然后逐渐加入(4-甲基-喹啉)-5-甲酰氯(35mmol)，搅拌升温至反应回流。约8小时后反应完毕，tlc监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-(4-甲基-喹啉)-5-甲酰胺，17.39g，产率91％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:637[m+h]。
实施例4：n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-(4,5-二氟-喹啉)-5-甲酰胺的合成
将化合物6(14.04g，30.02mmol)加入到无水乙醇(150ml)中，然后逐渐加入(4,5-二氟-喹啉)-5-甲酰氯35mmol)，搅拌升温至反应回流。约8小时后反应完毕，tlc监测反应终点。将反应液静置冷却后，抽滤，并用少量无水乙醇洗涤滤饼，得到白色固体产物n-(((4-(二苯[b,d]噻吩-3-基)-7-甲氧基-2,2-二甲基吡啶-3-基)甲基)磺酰基)-(4,5-二氟-喹啉)-5-甲酰胺，18.598g，产率94％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:659[m+h]。
试验例1：抑制内皮素诱导离体家兔主动脉环的收缩
正常家兔耳缘静脉空气针处死后开胸，取出胸主动脉，分离。置于含有饱和氧的4℃冷k-h液中去除结缔组织。用棉线轻轻摩擦去除动脉内膜上皮细胞。切成4-6mm的血管环，悬挂含有k-h缓冲盐溶液的8ml浴槽中，通纯o2，ph7.4，恒温37℃。调节静息张力为2g，平衡60min。
加入et-1(10-8mol/l终浓度)，孵育40min待血管收缩达到最大张力时，给药组分别加入受试化合物(10-6mol/l终浓度)，设溶媒组为对照。观察40min内其对内皮素的血管收缩反应的拮抗作用。内皮素拮抗剂抑制率的计算：et-1所至血管收缩40min时的张力为a(g)，受试化合物(10-6mol/l终浓度)孵育40min后血管收缩张力为b(g)，则其抑制百分率为(a-b)/a×100％。(n＝6)
表1era对et-1诱导家兔离体血管张力变化
本发明所述酰胺类衍生物式ⅰ具有较好的内皮素受体拮抗活性，可以作为内皮素受体拮抗剂用于制备治疗心脑血管、高血压、肺动脉高压、心肌梗死、肿瘤、糖尿病并发症、肾病、哮喘以及甲状腺亢进等。