本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的清洁生产方法。
背景技术：
氢溴酸沃替西汀(vortioxetinehydrobromide)是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，并对其受体进行活性调节，由灵北(lundbeck)和武田(takeda)联合研发；临床用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症。2013年09月30日，在美国获批上市，商品名为trintellix；2013年12月18日，在欧洲获批上市，商品名为brintellix；目前在中国处于临床研发阶段，未获批上市；2014年全球销售额达到1.23亿美元，2015年全球销售额达到2.81亿美元，成逐年上升的趋势。氢溴酸沃替西汀化学名为1-[2-[(2,4-二甲基苯基)巯基]苯基]-哌嗪氢溴酸盐，cas号为960203-27-4，分子式为c18h22n2s.hbr，分子量为379.36，结构式如式(1)所示：目前有多条合成路线制备氢溴酸沃替西汀；路线一、wo03029232a1公开了路线一，该专利中用哌嗪和邻二氯苯的二茂铁络合物进行亲核取代反应，再和2,4-二甲基苯硫酚进行亲核取代反应；该路线操作复杂，需用二茂铁等危险有毒试剂，且总收率低，不适合工业化生产。路线二、wo2007144005a1以邻溴碘苯、哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚为原料，在碱性条件下采用pd(dba)2为催化剂、外消旋的binap为催化剂配体一锅反应制备沃替西汀；但是该路线中需使用贵金属pd(dba)2，且反应为均相反应，催化剂不容易回收；并且邻溴碘苯含两个活性位点，容易发生双卤素竞争的副反应(cn104098530a中有详细说明)。路线三、wo2014161976a1公开了一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，该制备方法中未使用昂贵的贵金属和有机配体，路线适合生产放大；但该路线中采用了fe/hoac对2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行还原，该工艺环境污染较大，产生大量酸性含铁废水，随着环保法规的日益严格，给下游环保部门带来了巨大的环保压力。上海医药工业研究院王芳等人(中国医药工业杂志，2014，45(4)：301-303，氢溴酸沃替西汀的合成)对路线三进行了进一步优化，采用pd/c替代fe/hoac还原，但是由于底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯中含有硫元素，容易使pd/c催化剂中毒(如org.lett.,2005,7(22)：5087-5090中表1第29个化合物为含硫化合物，采用醋酸钯为催化剂仅取得了10％的收率，其余未含硫的化合物收率多为90％以上)；这也是最初该工艺不采用pd/c而采取污染严重的fe/hoac还原的原因之一，试验证实后续在进行进一步重复放大时底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯无法完全转化；且即使在小批量范围内使用，pd/c催化剂分离后无法重复使用，也印证了传统pd/c在催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯时容易导致催化剂中毒。虽然现有技术报道的硝基还原催化剂种类众多，多为如何在-cn、-c＝c、-c＝o、卤素等官能团存在下高选择性的还原硝基，对其它官能团不发生还原；但在硫原子存在下仍能够进行硝基还原的催化剂鲜有报道，更没有文献报道能够解决2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯硝基还原过程中催化剂容易毒化的催化工艺。所以开发一种环境友好的清洁生产工艺来解决2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯还原过程中环境污染大、催化剂易失活等问题具有重要的意义。技术实现要素：本发明的目的是克服现有技术中2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯硝基还原过程中环境污染大、催化剂易失活等问题，提供一种2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯硝基还原用催化剂，本发明制备了一种仲钨酸铵修饰的负载型pd材料作为氢转移催化剂，用来催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原制备抗抑郁药物氢溴酸沃替西汀中间体2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺。本发明催化工艺绿色无污染，催化剂不宜中毒，适合生产放大。根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂的制备方法：所述仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以k2pdcl4为pd前体，经过硼氢化钠还原所得。根据本发明所述的仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂的制备方法：具体制备方法包括如下步骤：1)将仲钨酸铵加入纯化水中，升温至60-80℃，然后加入氧化铝掺杂型二氧化硅搅拌得第一分散液；首先在热水溶液中将仲钨酸铵浸渍吸附到氧化铝掺杂型二氧化硅上；2)向第一分散液中滴加0.1mol/l的k2pdcl4水溶液，滴加结束后60-80℃保温搅拌得第二分散液；3)将第二分散液温度降低至10-20℃，然后滴加硼氢化钠水溶液进行还原反应，滴加结束后梯度升温至50-60℃保温反应2-3h得第三分散液；为提高硼氢化钠的利用率，本发明在滴加时控制在10-20℃下进行，避免过多硼氢化钠在水中分解，然后在梯度升温进行充分还原，同时将剩余的硼氢化钠在高温下分解掉；4)将第三分散液降温至室温，过滤、水洗，至滤液中无氯离子后收集滤饼干燥得仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂。优选的，仲钨酸铵的加入量为氧化铝掺杂型二氧化硅重量的2-4％wt；优选的，k2pdcl4的加入量为氧化铝掺杂型二氧化硅重量的9.2-30.7％wt，即钯在氧化铝掺杂型二氧化硅载体上的负载量控制在3.0-10.0之间；优选的，硼氢化钠的摩尔用量为k2pdcl4摩尔用量的比例为10-15；为保证k2pdcl4能够充分被硼氢化钠还原成活性钯，所以本发明硼氢化钠用量相对于k2pdcl4大大过量。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂的用途，在溶剂和氢供体的存在下，催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原制备抗抑郁药物氢溴酸沃替西汀中间体2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺，反应式如scheme1所示：优选的，本发明所述溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或乙腈；更进一步优选为乙醇、异丙醇或乙腈；优选的，所述氢供体为甲酸钠、甲酸铵、水合肼或异丙醇；优选的，所述仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂的加入量为2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯重量的2-15％wt；优选的，所述氢供体的摩尔用量与2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯的摩尔用量之比为4-10:1；本发明以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以k2pdcl4为pd前体，经过硼氢化钠还原制备出仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂，与现有技术相比本发明具有如下优点：1)本发明制备的催化剂可催化氢转移反应催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原，反应条件较温和，相比于fe/acoh体系更加绿色，相对于传统pd/c催化体系更稳定且反应条件更加温和；2)本发明制备的催化剂可回收利用，在循环套用五次后催化剂活性为下降，所以未出现催化剂毒化现象，更适合生产放大；3)本发明催化体系操作简单，绿色无污染，且收率高，几乎可以达到定向转化的效果；4)本发明采用氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，利用了氧化铝掺杂型二氧化硅具有大的比表面、更好的热稳定性以及更强的表面酸碱性，可以避免活性钯纳米粒子积聚，提高了反应速率；5)本发明采取仲钨酸铵作为改性剂，克服了pd容易中毒失活的缺陷，在百克级实验室放大和多次回收套用过程中均为出现催化剂中毒迹象。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯来自于上海毕得医药科技有限公司，使用前采用柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1:20-1:3进行梯度洗脱)纯化至纯度为99.9％以上；氧化铝掺杂型二氧化硅是按照现有技术(催化学报,2008,29(7):643-648)中的教导自制而成，具体制备步骤为：按si/al摩尔比为5的比例称取硝酸铝溶解于蒸馏水后搅拌均匀，加入sio2(粒径为100-200目，比表面积约为400m2/g)，在磁力搅拌器上剧烈搅拌并水浴加热蒸干后置于烘箱中，80℃下干燥12h，然后在马弗炉中500℃焙烧4h制得氧化铝掺杂型二氧化硅(简写为sio2/al2o3)。其余原料均为市售常规ar级别试剂。hplc法：色谱柱，lunaphenyl-hexyl柱(4.6mm×150mm，粒径3微米)；流动相，乙腈/0.05％v三氟乙酸溶液＝60/40；检测波长226nm；柱温40℃；流速1ml/min；本发明所有检测数据均是按照面积归一化法进行统计所得。实施例1按如下步骤制备仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂：1)将0.3g仲钨酸铵加入到100ml纯化水中，升温至60-80℃，然后加入10.0g氧化铝掺杂型二氧化硅搅拌6-8h得第一分散液；2)向第一分散液中滴加62ml0.1mol/l的k2pdcl4水溶液(pd在氧化铝掺杂型二氧化硅上的负载量约为6.6％wt)，滴加结束后60-80℃保温搅拌得第二分散液；3)将第二分散液温度降低至10-20℃，然后滴加260ml0.3mol/l硼氢化钠水溶液进行还原反应，滴加结束后梯度升温至50-60℃保温反应2-3h得第三分散液；4)将第三分散液降温至室温，过滤、水洗，至滤液中无氯离子后收集滤饼50℃下真空干燥至恒重得仲钨酸铵修饰的负载型pd催化剂(简写为w/pd@al-si)。实施例1-a与实施例1相比，步骤1)中不添加0.3g仲钨酸铵，其余与实施例1完全一致，制备出催化剂定义为pd@al-si。实施例1-b与实施例1相比，采用10.0g活性炭替代氧化铝掺杂型二氧化硅，其余与实施例1完全一致，制备出催化剂定义为pd@c。实施例2采用实施例1制备的w/pd@al-si、实施例1-a制备的pd@al-si和实施例1-b制备的pd@c及其市售的10％wtpd/c作为催化剂催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原制备抗抑郁药物氢溴酸沃替西汀中间体2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺，制备步骤如下：一、催化转氢工艺反应器中加入底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯(10mmol，2.60g)、溶剂乙醇20ml、催化剂(0.26g，10％wt)、甲酸铵(80mmol，5.0g)室温搅拌，然后升温至40-80℃至反应达到平衡(2h之内底物转化率不变即认定为反应达到平衡)，hplc检测反应液，记录每种催化体系底物的转化率及其反应所需时间；二、催化加氢工艺参考现有技术中(中国医药工业杂志，2014，45(4)：301-303，氢溴酸沃替西汀的合成)的加氢还原方法：将底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯(10mmol，2.60g)悬浮于乙醇(13ml)中，加入10％wtpd/c(0.26g)，常压搅拌下通氢气，于50℃反应12h后hplc检测反应液，统计转化率；将底物变为26g，溶剂和催化剂也同比例放大十倍，50℃反应12h，统计转化率；表1各催化体系反应结果首先pd/c催化加氢工艺在小批量(2.6g)几乎可以完全转化，底物转化率达到99.2％，但批量扩大十倍后仅为56.3％，故而说明pd/c在放大反应中催化剂容易被底物中含硫原子的有机化合物毒化，与org.lett.,2005,7(22)：5087-5090中表1第29个化合物结果类似，但本发明中底物在小批量仍可以取得较好的反应效果，只是不适合生产放大；其次，本发明制备的pd@c与市售pd/c在催化转氢工艺中催化效果差别不大；但当采用氧化铝掺杂型二氧化硅作为载体时制备出的pd@al-si催化剂较自制pd@c和pd/c催化效果好，尤其是采用仲钨酸铵改性后催化效果大大增强，且在后续百克级实验室放大和多次回收套用过程中均为出现催化剂中毒迹象。实施例3采用本发明实施例1方法制备的w/pd@al-si作为催化剂，对催化转氢反应的溶剂、氢供体及其用量、催化剂用量做进一步优化：反应器中加入底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯(10mmol，2.60g)、溶剂20ml、催化剂w/pd@al-si(0.052g-0.39g，2.0-15％wt)、氢供体室温搅拌，然后升温至60-80℃至hplc检测反应达到平衡(2h之内底物转化率不变即认定为反应达到平衡)，记录每种催化体系底物的转化率及其反应所需时间；表2w/pd@al-si催化氢转移反应条件优化以上结果表明溶剂和氢供体对反应影响最大，其中溶剂以乙腈最为优异，氢供体甲酸钠效果较差，水合肼和甲酸铵效果相近，但考虑到水合肼毒性较大，后续拟采用甲酸铵作为氢供体，最优工艺条件为溶剂乙腈、氢供体甲酸铵8.0eq(以底物摩尔量为基准)、催化剂用量8.0％wt(以底物重量为基准)，即序列13中的参数。实施例4以实施例3中序列13的工艺参数在实验室做百克级别放大试验，具体试验过程如下：10l具桨式搅拌器的双层玻璃反应釜中加入乙腈5.0l，开启搅拌加入底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯(1mol，259g，hplc纯度99.88％)搅拌溶解，然后加入催化剂w/pd@al-si(20.72g，8.0％wt)搅拌分散均匀，最后分四批加入氢供体甲酸铵(8mol，共计504g)室温搅拌，甲酸铵加入完毕后室温继续搅拌20-30min；采用封闭制冷加热循环装置(郑州长城科工贸有限公司，型号zt-20-200-30h)以5℃/min的升温速率升温至60-70℃，保温反应8h后体系基本无气体放出后，取反应液进行hplc检测(反应液中底物面积百分比为0.06％，目标产物2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺面积百分比为99.79％，余量为未知杂质)；降温至室温、过滤去除催化剂w/pd@al-si，对所得滤液转移至20l萃取釜中升温至40-45℃，然后加入4l0.5％wt的碳酸氢钠水溶液搅拌20-30min，然后再加入乙酸乙酯萃取3次，每次采用4l乙酸乙酯，合并三次所得乙酸乙酯相，然后在40-45℃、p＝-0.09mpa下减压浓缩的215.58g2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺，收率为94.0％，hplc纯度为99.94％，1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ：2.26(s，3h)，2.41(s，3h)，4.28(brs，2h)，6.71(d，1h)，6.74-6.80(m，2h)，6.89(m，1h)，7.03(m，1h)，7.22(m，1h)，7.39(dd，1h)。实施例5对实施例4过滤出的催化剂w/pd@al-si进行乙腈超声洗涤后自然晾干，进行回收套用，其中底物批量为10mmol，反应条件按照表2序列13中的参数进行，对回收套用后催化剂催化性能如表3所示：表3催化剂套用次数与催化效率关系套用次数12345转化率/％99.899.999.999.899.6催化剂回收套用五次后其催化活性未见明显下降，所以本发明催化剂可耐受底物的毒化，和pd/c相比具备可工业化应用前景。尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。当前第1页12