本发明涉及一种厄多司坦的纯化方法，属于医药化工技术领域。
背景技术：
厄多司坦（erdosteine），化学名为：（±）-n-[2—(羧甲基巯基)-乙酰基]-高半胱氨酸硫内酯，分子式为：c8h11no4s2，分子量：249.3，cas号：84611-23-4，结构式如下：
厄多司坦是意大利edmondpharma和瑞士refarmed公司研制的粘痰溶解药，主要用于急、慢性支气管炎，阻塞性肺病等疾病时痰液粘稠不易咳出时的治疗。
现有文献中没有专门的厄多司坦纯化方法的报道，而常用的纯化方法为重结晶，重结晶溶剂一般为乙醇、丙酮等。现有技术可容易得到95％的厄多司坦，但是要进一步纯化得到99％或更高的厄多司坦时，一般的纯化方法往往很难达到预期效果。
现有技术常用的获得高纯度的化合物的方法例如有柱层析方法。柱层析的分离原理是根据物质在填料上的吸附力不同而得到分离，整个层析过程即是全部物质吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。采用柱层析方法需要考虑柱效以达到不同物质吸附、解吸、再吸附、再解吸能力不同，且分离过程需要大量的洗脱溶剂，易引入新的杂质；而且每次纯化批量小、操作时间很长、操作繁琐对
操作人员要求较高，难适用于工业化生产。
因此,急需提出新的技术方案对厄多司坦的纯化方法进行优化。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高效、操作简便适合于工业化规模生产的厄多司坦的纯化方法。
本发明意外地发现，厄多司坦结构中含有“羧基”基团的特殊性，通过“碱溶酸沉”的纯化操作，能够将最终产品质量控制在最高单杂0.1%以下，含量99%以上，且设备投资少，生产成本低，工艺稳定并适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种厄多司坦的纯化方法，包括如下步骤：
1）制备厄多司坦粗品水溶液：将厄多司坦粗品溶于近中性至碱性的水溶液
中，加入可与水分层的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液，所述厄多司坦粗品的纯度为90%～98%，有机溶剂与碱性水溶液的体积比为0.05～20：1；
2）制备厄多司坦精品：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用酸调节至酸性，析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。
优选地，
所述的步骤1）过程如下：将厄多司坦粗品加入水中，用无机碱调节ph至5～14，搅拌溶解，加入与水不互溶的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液。
所述的步骤1）中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种。
所述的步骤1）中，与水分层的有机溶剂包括酯类、醚类、烷烃类和芳香烃类的中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂酯类包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸异丙酯中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂醚类包括乙醚、苯甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂烷烃类包括正己烷、二氯甲烷、甲基环己烷、环己烷、戊烷、庚烷和辛烷中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂芳香烃类包括甲苯、二甲苯中的一种或两种。
所述的步骤2）过程如下：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用无机酸调节至ph至1～6，搅拌析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。
所述的步骤2）中，无机酸包括盐酸、硝酸、硼酸、硫酸、碳酸和磷酸中的一种或几种。
所述的步骤2）中，搅拌析出固体的温度为0℃～40℃。优选25±5℃。
本发明具有如下技术效果：
本发明基于厄多司坦结构中含有“羧基”基团的特殊性，无需采用操作难度大不适合工业化生产的柱层析方法进行纯化，仅通过“碱溶酸沉”进行纯化，纯化过程操作简便，能够有效去除厄多司坦粗品中的杂质，最后厄多司坦精品纯度可达到99.4％以上，单杂小于0.1%，而且收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
实施例1
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200l反应釜中加入10kg厄多司坦粗品，再加入100l纯化水，用1%的naoh水溶液调节ph至8.5，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入20l乙酸乙酯，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用盐酸调节ph至2.5，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品9.2kg，收率92%，hplc纯度99.7%，最高单杂为0.07%。
实施例2
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200l反应釜中加入10kg厄多司坦粗品，再加入100l纯化水，用碳酸氢钠水溶液调节ph至5.0，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入5l异丙醚，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用磷酸调节ph至1.0，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品8.9kg，收率89%，hplc纯度99.5%，最高单杂为0.05%。
实施例3
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200l反应釜中加入10kg厄多司坦粗品，再加入100l纯化水，用1%的氢氧化钾水溶液调节ph至14，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入2000l二氯甲烷，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用硫酸调节ph至6.0，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品9.0kg，收率90%，hplc纯度99.4%，最高单杂为0.08%。
实施例4
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200l反应釜中加入10kg厄多司坦粗品，再加入100l纯化水，用氢氧化铵水溶液调节ph至9.5，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入100l甲苯，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用盐酸调节ph至3.5，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品9.5kg，收率95%，hplc纯度99.9%，最高单杂为0.03%。