一种布瓦西坦的精制方法与流程

本发明涉及一种布瓦西坦的精制方法，属于药物化学领域。

背景技术：

布瓦西坦(英文名brivaracetam，商品名)，化学名称为(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，一种2-吡咯烷酮衍生物，为一种新型的突触囊泡蛋白2a(sv2a)高亲和性配体，在临床上可用于顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗，还可以用于治疗儿童癫痫。

美国fda的布瓦西坦药品标签等资料显示，布瓦西坦原料药为白色至灰白色结晶粉末，不吸湿。

布瓦西坦有两个手性中心，其易溶于水，乙腈和丙酮等溶剂，是bcs为i类的药物(高溶高渗药物)。布瓦西坦熔点较低，易吸水发粘，产品流动性差，不利于api和辅料的均匀混合压片，从而影响制剂成品。在布瓦西坦原料药的制备过程中，因其存在手性中心，其生产所得的粗品中易含有异构体杂质，同时也易存在其它未知杂质。现有技术中没有公开相关的精制工艺，而原料药的纯度、理化性能会影响制剂制备及其临床使用效果，因此，获得高纯度，具有诸如粒度较大、流动性好、引湿性低等特性的原料药非常重要。

技术实现要素：

本发明旨在提供一种操作简单、可控性强，重现性好，对环境友好，能够获得纯度高、流动性好和引湿性较低的产品的布瓦西坦精制方法。

本发明提供的一种布瓦西坦的精制方法，包括：将布瓦西坦粗品溶解于酯类溶剂中，任选除去不溶物，得到澄清混合溶液；然后将混合溶液降温，加入布瓦西坦晶种并保温析晶一段时间；然后缓慢降温至终点温度，任选搅拌析晶一段时间，分离、干燥所得固体，得到布瓦西坦产物。发明人发现，将布瓦西坦粗品按照常规的溶解，降温析晶，分离、干燥，得到产品的方法，难以将单一杂质都降低至0.1％以下，且所获得的产品引湿性较高，流动性差，不适合制备制剂；而意外地发现，在析晶前加入一定量的晶种，可以使单一杂质都降低至0.1％以下，且收率能够达到80％，同时，所获得的产品分散性较好、流动性较好、引湿性较低。

所述方法中，将混合溶液降温，加入晶种，其中，加入晶种时，混合溶液的温度控制为0℃至50℃，优选控制为15℃-30℃，有利于操作和产品的获得，更优选控制为20℃-30℃，有利于产物的获得。

所述晶种与粗品的质量比可为0.05％:1-5％:1，优选0.25％:1-2％:1，有利于操作和产物获得；更优选0.5％:1-1％:1，有利于操作和目标产物的获得。在一些实施方式中，所述晶种与粗品的质量比为0.5％:1-1％:1。在一些实施方式中，所述晶种与粗品的质量比为0.5％:1。

所述晶种的粒径的选择与产物的粒径有重要关系，当晶种的粒径控制在d90为25μm-200μm，优选控制为50μm-100μm，有利于获得粒径适宜，流动性好的产物。

所述加入晶种后保温析晶时间为0.5～24小时，优选1.0～12小时，更优选2.0～6.0小时，以便充分消耗体系过饱和度，防止后续降温过程出现爆析聚结现象，有利于分散性好、纯度高产物的获得。

所述保温析晶是指控制加入晶种后的混合溶液或结晶体系的温度或温度范围与加入晶种时的混合溶液的温度或温度范围相同或相近，如加入晶种时混合溶液的温度为25℃，则保温析晶时混合溶液或结晶体系的温度也控制为25℃或者控制在20℃-30℃，或者如加入晶种时混合溶液的温度为25℃-20℃，则保温析晶时混合溶液或结晶体系的温度控制为25℃或20℃或控制在20℃-30℃或25℃-20℃。

所述终点温度为-40℃-5℃，优选-20℃-0℃有利于操作和产物获得，更优选-5℃-0℃，有利于目标产物的获得。

所述缓慢降温包括降温时间为0.5-24小时，优选4-12小时，更优选4-8小时，有利于操作和产物的获得。

所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁醇、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁醇、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、丙酸异丁酯、丙酸仲丁酯、丙酸叔丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸甲乙酯、碳酸二乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸正丙酯中的至少一种，有利于操作和产物的获得。在一些实施方式中，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯。在一些实施方式中，所述酯类溶剂选自乙酸正丙酯。

每一克布瓦西坦粗品，酯类溶剂的用量可为1ml-10ml。在一些实施方式中，每一克布瓦西坦粗品，酯类溶剂的用量可为2ml-5ml，有利于操作和产物的获得。

在一些实施方式中，将布瓦西坦粗品加热溶解于酯类溶剂中，任选除去不溶物，得到澄清混合溶液；然后将混合溶液降温至0℃-50℃，加入粗品质量的0.05％-5％的d90为25μm-200μm的布瓦西坦晶种并保温析晶0.5～24小时；然后在0.5-24小时内降温至-40℃-5℃，搅拌析晶0-1小时，分离、干燥所得固体，得到布瓦西坦产物；其中，每一克布瓦西坦粗品，酯类溶剂的用量为1ml-10ml。

本发明所提供的方法，操作简便，可行性高，可以获得晶型稳定，流动性好，引湿性低，适于制剂的产品，可以用于工业化生产。

附图说明

图1示实施例1精制后的产品的显微镜观察的图，其中，标示的数字为晶体的长或宽，单位毫米(mm)；

图2示实施例4精制后的产品的显微镜观察的图，其中，标示的数字为晶体的长或宽，单位毫米(mm)；

图3示对比例2精制后的产品的显微镜观察的图，其中，标示的数字为晶体的长或宽，单位毫米(mm)。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，bcs：生物药剂学分类；mg：毫克；ml：毫升；μl：微升；μm：微米；mol：摩尔；℃：摄氏度；rpm：转/分钟；h：小时；min：分钟。

以下对比例和实施例中，hplc检测方法条件如下表1所示：

表1

所得hplc图谱中，产品的相对保留时间为约10.8min，主要杂质的相对保留时间分别为约9.0min和11.4min。

以下各对比例和实施例中，粗品的纯度为98.48％(相对保留时间10.85min)，主要单杂分别为1.08％(相对保留时间11.41min)，0.19％(相对保留时间9.05min)，0.16％(相对保留时间11.89min)，其它杂质低于0.1％。

对比例1

40.0℃条件下，50ml烧瓶中分别加入5.00g布瓦西坦粗品和10.0ml乙酸异丙酯，磁力搅拌为200rpm，完全溶解得到澄清溶液。将烧瓶放置于空气中搅拌，自然降温，30min后到达室温，析出大量固体。再将烧瓶放置于室温低温槽中降温至0℃，搅拌析晶3h。过滤析出的固体，50℃真空干燥24h得到约3.77g晶体产品。hplc检测，产品纯度99.27％(相对保留时间10.83min)，主要单杂含量分别为0.15％(相对保留时间9.04min)和0.39％(相对保留时间11.40min)，其它杂质低于0.1％。

对比例2

40.0℃条件下，50ml烧瓶中分别加入5.00g布瓦西坦粗品和15.0ml乙酸异丙酯，磁力搅拌为200rpm，完全溶解得到澄清溶液。将烧瓶放置于空气中搅拌，自然降温，30min后到达室温，未析出固体。再将烧瓶放置于室温低温槽中，过程中在10.0℃左右析晶。然后过滤析出的固体，50℃真空干燥24h得到3.50g晶体产品。hplc检测，产品纯度99.67％(相对保留时间10.84min)，主要单杂含量分别为0.16％(相对保留时间9.05min)和0.10％(相对保留时间11.41min)，其它杂质低于0.1％。

对比例3

40.0℃条件下，50ml烧瓶中分别加入5.00g布瓦西坦粗品和20.0ml乙酸异丙酯，磁力搅拌为200rpm，完全溶解得到澄清溶液。将烧瓶放置于空气中搅拌，自然降温，30min后到达室温，未析出固体。再将烧瓶放置于室温低温槽中搅拌降温至0℃，析晶3h，过程中在5.0℃析出固体。过滤析出的固体，

50℃真空干燥24h得到3.05g晶体产品。hplc检测产品纯度99.66％(相对保留时间10.83min)，主要单杂含量分别为0.17％(相对保留时间9.04min)和0.14％(相对保留时间11.41min)，其它杂质低于0.1％。

实施例1

100ml烧瓶中分别加入15.00g布瓦西坦粗品和45ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，1.0h内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在25℃加入晶种(d90为75μm)0.075g诱导析晶，并且在25℃维持2.5h，然后4.0h匀速从25℃降温至0℃，并且在0℃温度下维持2.5h。过滤析出的固体，50℃真空干燥24h，得到约11.95g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.94％(相对保留时间10.81min)、最高单杂为0.06％(相对保留时间9.03min)。

实施例2

100ml烧瓶中分别加入15.00g布瓦西坦粗品和45ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，1.0h内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在25℃-20℃加入晶种(d90为75μm)0.040g诱导析晶，并且在25℃-20℃维持2.5h，然后6.0h匀速从25℃-20℃降温至-5℃-0℃，并且在-5℃-0℃温度下维持2.5h。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空干燥24h，得到约12.02g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.93％、最高单杂为0.07％。

实施例3

100ml烧瓶中分别加入15.00g布瓦西坦粗品和45ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，1.0h内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在20℃-25℃加入晶种(d90约为75μm)0.075g诱导析晶，并且在20℃-25℃维持2.5h，然后8.0h匀速从25℃-20℃降温至0℃。并且在0℃温度下维持2.5h保证析晶完全。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空24h得到约12.25g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.95％、最高单杂为0.05％。

实施例4

100ml烧瓶中分别加入30.00g布瓦西坦粗品和90ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，30min内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在20℃-25℃加入晶种(d90约为75μm)0.150g诱导析晶，并且在20℃-25℃维持2.0h，然后4.0h匀速从25℃-20℃降温至0℃。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空24h得到约25.80g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.98％(相对保留时间10.81min)、最高单杂为0.02％(相对保留时间9.03min)。

实施例5

100ml烧瓶中分别加入30.00g布瓦西坦粗品和90ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，30min内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在25℃加入晶种(d90约为75μm)0.150g诱导析晶，并且在25℃维持2.0h，然后6.0h匀速从25℃降温至0℃。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空24h得到约25.85g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.97％、最高单杂为0.03％。

实施例6

100ml烧瓶中分别加入30.00g布瓦西坦粗品和90ml乙酸异丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，30min内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在25℃加入晶种(d90约为75μm)0.30g诱导析晶，并且在25℃维持2.0h，然后8.0h匀速从25℃降温至0℃。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空干燥24h，得到约26.10g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.97％、最高单杂为0.03％。

实施例7

100ml烧瓶中分别加入15.00g布瓦西坦粗品和45ml乙酸正丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，1.0h内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，在25℃加入晶种(d90约为75μm)0.075g诱导析晶，并且在25℃维持2.5h，然后6.0h匀速从25℃降温至0℃。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空干燥24h得到约11.93g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.92％、最高单杂为0.08％。

实施例8

100ml烧瓶中分别加入30.00g布瓦西坦粗品和90ml乙酸正丙酯，40.0℃、机械搅拌为150rpm，完全溶解得到澄清溶液。然后开始程序降温，30min内从40.0℃降至25℃，达到25.0℃后未析晶，加入晶种(d90约为75μm)0.150g诱导析晶，并且在25℃维持2.0h，然后8.0h匀速从25℃降温至0℃。过滤析出的颗粒状固体，50℃真空干燥24h得到约25.50g晶体产品。hplc检测，产品纯度为99.96％、最高单杂为0.04％。

实施例9显微镜检查

取产品适量，采用显微镜(仪器：leicadm1000，放大倍数：目镜×物镜＝10×4)观察产品的形貌及粒径情况。根据显微镜结果，可以看出实施例1和4中加晶种工艺得到的布瓦西坦产品分散性较好，具有较大粒径颗粒状的晶习且具有晶体产品的透光特性，产品粒径分布较均匀，分别参见图1和图2；而对比例2中未加晶种工艺得到的布瓦西坦产品呈细针团聚状，晶体产品透光性差，粒径较小且分布不均匀，参见图3。因此，加晶种工艺得到的产品分散性较好，粒径相对较大且分布均匀。

实施例10流动性检测

取产品适量测试其流动性情况，利用休止角测量仪(仪器：jl-a3型粉体特性测试仪)测试产品的休止角。通过测试可知，实施例4中加晶种工艺得到的布瓦西坦产品的休止角小于35°；而对比例2中未加晶种工艺得到的布瓦西坦产品的休止角大于60°。因此，加晶种工艺得到的产品具有良好的流动性。

实施例11引湿性检测

取产品适量测试其引湿性情况，利用dvs测试其等温吸附平衡曲线(仪器：dvs-intrinsic，25.0℃条件下随着相对湿度(0％～95.0％)的变化，5％的相对湿度阶梯变化，检测产品的引湿性变化)。湿度达到95.0％时，实施例4中加晶种工艺得到的布瓦西坦产品吸湿水分的量小于0.1％，而对比例2中未加晶种工艺得到的布瓦西坦产品吸湿水分的量约为1.4％。因此，可知加晶种工艺得到的产品的引湿性较低，在引湿性方面具有明显的优势。

实施例12晶型检测

使用xrd(x-射线粉末衍射)和dsc(差式扫描量热法)测定粗品和精制后的产品的晶型变化情况，结果显示，xrd数据和dsc数据在精制前后分别一致，粗品和精制后的产品的晶型保持不变。

xrd检测方法：

x射线：cu，kα，1.540598；1.544426；kα2/kα1，强度比例：0.50；

x射线光管设定：45kv，40ma；

发散狭缝：自动，辐照长度10.0mm；

发射防散射狭缝：1°；

接收防散射狭缝：6.6mm；

单色器：无；

扫描模式：反射模式；

样品架：单晶硅；

扫描模式：连续；

扫描范围：(°2theta)3°-60°；

扫描步长：(°2theta)0.0168°；

扫描速度：10秒/步；

dsc检测方法：取适量样品，在氮气氛下(50ml/min)，在30℃-200℃范围内，以10℃/min升温测定。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。