本发明涉及手性哌啶胺化合物的制备技术领域。
背景技术
手性哌啶胺化合物：(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐，化学结构式为
专利wo2007012953报道了一种(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸盐的合成方法，具体合成路线如下：
该路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，经胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，应用二对甲苯酰酒石酸拆分得到(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸盐。该工艺合成路线长，应用到铑催化剂等昂贵试剂和高压进行氢化反应；手性拆分剂使用量大，无回收套用，工业固废生成量大，路线生产成本高，不利于大规模工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种手性哌啶胺化合物的制备方法及手性拆分剂的回收套用方法，该工艺合成路线简短，各中间体纯度易于控制，且手性拆分剂能够回收套用，固体废弃物产生量小。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：手性哌啶胺化合物的制备方法，其特征在于，手性哌啶胺化合物的化学结构式为
（1）以1-苄基-4-甲基-3-哌啶醇为起始原料，与卤代试剂进行反应得到卤代中间体tf-1；
（2）中间体tf-1在缚酸剂作用下，与甲胺溶液进行反应得到中间体tf-2；
（3）中间体tf-2经手性拆分剂((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸进行手性拆分，制备得到中间体tf-3；
（4）中间体tf-3在盐酸乙醇中与氯化氢成盐，制备得到目标产品(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐；总反应方程式为：
其中，步骤（1）中所述卤代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或氢溴酸，所述卤代中间体为氯代或溴代中间体，卤代试剂与起始原料的投料配比为2:1-4:1。
其中，步骤（2）中所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠，所述甲胺溶液为甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺四氢呋喃溶液，所述甲胺溶液与中间体tf-1的投料配比为2:1-3:1。
其中，步骤（3）中所述手性拆分剂与中间体tf-2的投料配比为2:1-2.5:1。5.根据权利要求1所述的手性哌啶胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述中间体tf-3与盐酸乙醇的投料配比为1:6-1:8。
进一步的，手性拆分剂的回收套用方法包括以下制备步骤：中间体tf-3制备母液用氢氧化钠处理，用有机溶剂反提杂质，再用盐酸酸化后用有机溶剂提取，得粗品后再精制纯化后得到符合反应要求的((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸产品。
其中，手性拆分剂的回收套用过程中，所用的有机溶剂优选为二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯或二者或三者任意比例的混合物，精制纯化过程中所用溶剂优选为二氯甲烷与甲醇或乙酸乙酯与丙酮的混合物。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：1、合成路线简短，各中间体纯度易于控制，利于控制杂质含量；2、各步反应工艺操作简便，同时对于使用量大的手性拆分剂可进行回收套用，降低生产成本的同时减少了固体废弃物的产生量，适合于规模化工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明手性哌啶胺化合物的制备方法及手性拆分剂的回收套用方法作进一步详细的说明。
实施例1：
中间体tf-1的制备：在反应瓶中分别加入1-苄基-4-甲基-3-哌啶醇（30.8g，0.15mol），450ml二氯甲烷，搅拌溶解，降温至0-5℃，然后加入氯化亚砜（71.4g，0.6mol，4.0eq），搅拌反应1h，再升温至25-30℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入500ml水，再加入碳酸钾（41.4g，0.3mol，2.0eq），调ph值至碱性，静置分液，水层用二氯甲烷（200ml×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠（500ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得31.2g油状产品，收率93%。
中间体tf-2的制备：在反应瓶中分别加入中间体tf-1（31.2g，0.14mol），300ml乙醇，搅拌溶解，再加入碳酸钾（19.3g，0.14mol，1.0q），搅拌，降温至5-10℃，然后滴加5m甲胺乙醇溶液（56ml，0.28mol，2.0q）。滴毕，在5-10℃下反应，tlc监控反应。反应完毕，减压蒸除溶剂至剩余30%，然后加入500ml水，搅拌，用乙酸乙酯（200ml×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（200ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得28.1g油状产品，收率92%。
中间体tf-3的制备：在反应瓶中投入中间体tf-2（28.1g，0.13mol），500ml乙醇水（50:50）溶液，搅拌溶解，再加入((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸（100.4g，0.26mol，2.0q），搅拌，然后升温至40-45℃反应，反应液中有固体析出，tlc监控反应。反应完毕，抽滤，滤液待用。滤饼置于500ml水中，加热至60-65℃，搅拌溶清，然后滴加2m氢氧化钠溶液（65ml，0.13mol），搅拌，乙酸乙酯萃取（300ml×2），水层用2m盐酸调至酸性，与前滤液待用。合并有机相，用饱和氯化钠溶液（200ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得12.1g中间体tf-3产品，收率：43%。
(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐的制备：在反应瓶中，将中间体tf-3（12.1g，0.06mol）置于80ml乙醇中，搅拌溶解，然后加入10m盐酸乙醇（36ml，0.36mol，6.0eq），控制反应液ph为3-4，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，减压烘干得到13g粗品。将该粗品置于90ml异丙醇中，升温至回流溶清，搅拌1h，降温至0-5℃析晶，抽滤，减压烘干，得11.5g(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐产品，收率95%，纯度99.3%。
拆分剂的回收：取中间体tf-3制备母液，置于反应瓶中，用2m氢氧化钠调反应液ph值至8-9，然后用甲苯（400ml×2）反提，有机相弃去，水相用2m盐酸溶液调ph值为3-4，搅拌，用乙酸乙酯（500ml×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（200ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得固体粗品。将该粗品置于400ml二氯甲烷、200ml甲醇中，升温至回流，搅拌溶解，1h后降温至5-10℃析晶，抽滤，减压烘干，得81g((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸产品。
实施例2：
中间体tf-1的制备：在反应瓶中分别加入1-苄基-4-甲基-3-哌啶醇（41g，0.2mol），600ml二氯甲烷，搅拌溶解，降温至0-5℃，然后加入三氯氧磷（61.32g，0.4mol，2.0eq），搅拌反应1h，再升温至25-30℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入600ml水，再加入碳酸钾（55.2g，0.4mol，2.0eq），调ph值至碱性，静置分液，水层用二氯甲烷（300ml×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠（500ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得42.3g油状产品，收率95%。
中间体tf-2的制备：在反应瓶中分别加入中间体tf-1（42.3g，0.19mol），400ml甲醇，搅拌溶解，再加入碳酸钠（23.4g，0.19mol，1.0q），搅拌，降温至5-10℃，然后滴加5m甲胺甲醇溶液（110ml，0.57mol，3.0q）。滴毕，在5-10℃下反应，tlc监控反应。反应完毕，减压蒸除溶剂至剩余30%，然后加入600ml水，搅拌，用乙酸乙酯（300ml×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（300ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得38.5g油状产品，收率93%。
中间体tf-3的制备：在反应瓶中投入中间体tf-2（38.5g，0.18mol），800ml乙醇水（50:50）溶液，搅拌溶解，再加入((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸（173.7g，0.45mol，2.5q），搅拌，然后升温至40-45℃反应，反应液中有固体析出，tlc监控反应。反应完毕，抽滤，滤液待用。滤饼置于800ml水中，加热至60-65℃，搅拌溶清，然后滴加2m氢氧化钠溶液（90ml，0.18mol），搅拌，乙酸乙酯萃取（500ml×2），水层用2m盐酸调至酸性，与前滤液待用。合并有机相，用饱和氯化钠溶液（300ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得16.2g中间体tf-3产品，收率：42%。
(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐的制备：在反应瓶中，将中间体tf-3（16.2g，0.07mol）置于80ml乙醇中，搅拌溶解，然后加入10m盐酸乙醇（56ml，0.26mol，8.0eq），控制反应液ph在3-4之间，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，减压烘干得到16g粗品。将该粗品置于90ml异丙醇中，升温至回流溶清，搅拌1h，降温至0-5℃析晶，抽滤，减压烘干，得15.2g(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐产品，收率94%，纯度99.5%。
拆分剂的回收：取中间体tf-3制备母液，置于反应瓶中，用2m氢氧化钠调反应液ph值至8-9，然后用甲苯（600ml×2）反提，有机相弃去，水相用2m盐酸溶液调ph值为3-4，搅拌，用乙酸乙酯（800ml×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（500ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得固体粗品。将该粗品置于600ml二氯甲烷、300ml甲醇中，升温至回流，搅拌溶解，1h后降温至5-10℃析晶，抽滤，减压烘干，得112g((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸产品。
实施例3：
中间体tf-1的制备：在反应瓶中分别加入1-苄基-4-甲基-3-哌啶醇（21g，0.1mol），200ml二氯甲烷，搅拌溶解，降温至0-5℃，然后加入氢溴酸（24.7g，0.3mol，3.0eq），搅拌反应1h，再升温至25-30℃反应，tlc监控反应。反应完毕，加入300ml水，再加入碳酸钾（28.6g，0.2mol，2.0eq），调ph值至碱性，静置分液，水层用二氯甲烷（200ml×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠（300ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得20.9g油状产品，收率92%。
中间体tf-2的制备：在反应瓶中分别加入中间体tf-1（20.9g，0.09mol），300ml乙醇，搅拌溶解，再加入碳酸钾（12.4g，0.09mol，1.0q），搅拌，降温至5-10℃，然后滴加5m甲胺四氢呋喃溶液（36ml，0.18mol，2.0q）。滴毕，在5-10℃下反应，tlc监控反应。反应完毕，减压蒸除溶剂至剩余30%，然后加入300ml水，搅拌，用乙酸乙酯（200ml×2）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（150ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得19.2g油状产品，收率94%。
中间体tf-3的制备：在反应瓶中投入中间体tf-2（19.2g，0.09mol），400ml乙醇水（50:50）溶液，搅拌溶解，再加入((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸（69.5g，0.18mol，2.0q），搅拌，然后升温至40-45℃反应，反应液中有固体析出，tlc监控反应。反应完毕，抽滤，滤液待用。滤饼置于400ml水中，加热至60-65℃，搅拌溶清，然后滴加2m氢氧化钠溶液（45ml，0.09mol），搅拌，乙酸乙酯萃取（200ml×2），水层用2m盐酸调至酸性，与前滤液待用。合并有机相，用饱和氯化钠溶液（150ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得8.4g中间体tf-3产品，收率：44%。
(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐的制备：在反应瓶中，将中间体tf-3（8.4g，0.04mol）置于100ml乙醇中，搅拌溶解，然后加入10m盐酸乙醇（24ml，0.24mol，6.0eq），控制反应液ph在3-4之间，降温至0-5℃，搅拌析晶，抽滤，减压烘干得到8.5g粗品。将该粗品置于60ml异丙醇中，升温至回流溶清，搅拌1h，降温至0-5℃析晶，抽滤，减压烘干，得7.8g(3r,4r)-n,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐产品。收率93%，纯度99.4%。
拆分剂的回收：取中间体tf-3制备母液，置于反应瓶中，用2m氢氧化钠调反应液ph值为8-9，然后用甲苯（300ml×2）反提，有机相弃去，水相用2m盐酸溶液调ph值在3-4之间，搅拌，用乙酸乙酯（400ml×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液（200ml×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得固体粗品。将该粗品置于300ml二氯甲烷、150ml甲醇中，升温至回流，搅拌溶解，1h后降温至5-10℃析晶，抽滤，减压烘干，得57g((2r,3r)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸产品。