本发明涉及一种制备抗肿瘤药奥拉帕尼中间体方法，具体涉及一种采用微通道模块化反应装置连续流制备奥拉帕尼重要中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的方法。
背景技术
奥拉帕尼(olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，是强效口服parp抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞dna损伤修复，促进肿瘤细胞发生凋亡，同时可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。奥拉帕尼目前处于临床ii期，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(brca-1或brca-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌等)。
根据国内外文献对奥拉帕尼合成路线的报道，主要按以下反应进行，用3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮与亚磷酸二甲酯反应制得磷ylide试剂，再经wittig-horner反应、水解、环合、酸化得一个重要的中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；环丙甲酸经酰氯化，缩合，脱去保护基后得哌嗪环丙基酮，2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸经酰氯化后与哌嗪环丙基酮进行酰胺化得目标产物奥拉帕尼。传统合成奥拉帕尼的方法存在产率很低，杂质较多，难以纯化，无法放大生产等缺点。迄今为止，尚未见到将微反应器应用于该抗肿瘤药合成的应用报道。
微反应器技术在当下合成反应中有着巨大的潜力。微反应器均有一个根本特点，那就是把化学反应控制在尽量微小的空间内，化学反应空间的尺寸数量级一般为微米甚至纳米。微反应器相较于间歇反应具有一系列的优势，比如：极大的比表面积，实时在线量小，流体在微反应器中呈连续流，几乎无返混，传质、传热效率高，易于控制过程，副反应较少，易于工业化生产等。
技术实现要素：
发明目的：针对现有的抗肿瘤药奥拉帕尼合成制备过程中存在的诸如产率偏低、副产物多、难以纯化等缺点，本发明提供了一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，该方法操作简便快捷，产率较高，生产成本低，应用前景好，具有工业化放大生产价值。
技术方案：本发明所述采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，包括如下步骤：
步骤(1)：将3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵a和泵b同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，流出液流入装有水的第一分离装置萃取分液，得到包含(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的反应液；
步骤(2)：随着步骤(1)得到的反应液流入第二段连续微通道反应装置中的第二混合阀门，将2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵c和泵d同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到包含2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(化合物2)的反应流出液；
步骤(3)：将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液从第三段连续微通道反应装置中的泵e泵入第三段连续微通道反应装置中的第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(化合物3)，即为奥拉帕尼中间体。
步骤(1)中，所述3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮的二氯甲烷溶液浓度为0.4～1.2mol/l，优选0.5～0.8mol/l；所述的亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液浓度为1.0～7.2mol/l，优选1.4～2.2mol/l；3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1∶(2.5～6)，优选为1∶2.8。
步骤(1)中，所述泵a的流速为0.11～0.22ml/min，优选0.15～0.2ml/min，所述泵b的流速为0.018～0.035ml/min，优选0.024～0.033ml/min；所述第一微反应器体积为5～50ml，优选10～40ml，反应的停留时间为2.8～55min，优选10～45min，第一微反应器中的反应温度为90～120℃，优选100～120℃，更优选100℃。
步骤(2)中，所述步骤(1)得到的反应液的流速为0.51～2.76mol/min，优选0.8～2.36mol/min；所述2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液浓度为0.3～0.8mol/l，优选0.44～0.75mol/l；所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为0.15～2.72mol/l，优选0.31～0.525mol/l；3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮、2-氟-5-甲酰基苯腈与三乙胺的摩尔比为1∶(0.5～1.0)∶(0.3～1.25)，优选为1∶0.6∶0.4。
步骤(2)中，所述泵c的流速为0.21～0.44ml/min，优选0.22～0.42ml/min；所述泵d的流速为0.3～0.63ml/min，优选0.36～0.578ml/min；所述第二微反应器体积为5～50ml，优选10～40ml；反应的停留时间为3.5～60min，优选10～45min；所述第二微反应器中的反应温度为0～20℃，优选15℃。
步骤(3)中，所述氢氧化钠的乙醇溶液浓度为1.58～4.21mol/l，优选2.1mol/l；所述乙醇与水合肼的体积比为1∶(0.257～0.628)，优选1∶0.324；所述氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌时的温度为60～70℃，优选70℃；2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈与氢氧化钠的摩尔比为1∶(3～8)，优选为1∶4.78。
步骤(3)中，将第三微反应器的反应流出液经过后处理，得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(化合物3)。
所述的后处理为将反应流出液冷却至室温注入1.8～2.2mol/l的盐酸将ph值调至3.8～4.2，搅拌后注入水和乙酸乙酯中，萃取分液、过滤、洗涤、干燥。优选地，所述的后处理为将反应流出液冷却至室温注入2mol/l的盐酸将ph值调至4，搅拌后注入水和乙酸乙酯中，萃取分液、过滤、洗涤、干燥。
步骤(3)中，所述泵e的流速为0.8～5.85ml/min，优选1.2～2.68ml/min；所述步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液的流速为1.22～5.95ml/min，优选为1.56～3.14ml/min，所述第三微反应器体积为5～50ml，优选10～40ml；反应的停留时间为0.9～30min，优选10～20min；所述第三微反应器中的反应温度为70～100℃，优选70℃。
所述微通道模块化反应装置包括依次相串联的第一段微通道反应装置、第二段连续微通道反应装置和第三段连续微通道反应装置，所述的第一段微通道反应装置包括泵a、泵b、第一混合阀门、第一微反应器和第一分离装置，泵a和泵b以并联方式通过连接管和第一混合阀门连接，第一混合阀门、第一微反应器和第一分离装置以串联方式通过连接管连接，所述的第二段连续微通道反应装置包括泵c、泵d、第二混合阀门、第二微反应器，第一分离装置、泵c和泵d以并联方式通过连接管和第二混合阀门连接，第二混合阀门和第二微反应器以串联方式通过连接管连接，所述的第三段连续微通道反应装置包括泵e、第三混合阀门、第三微反应器和第三接收装置，第二微反应器和泵e以并联方式通过连接管和第三混合阀门连接，第三混合阀门、第三微反应器和第三接收装置以串联方式通过连接管连接。
所述装置可以通过精确且低脉动的泵(如hplc泵或注射泵)实现输入微混合器及其之后的设备中，从而使物料能够实现连续通过微通道模块化反应装置同时控制其停留时间。还可以根据需要，在头尾分别接上原料储罐和产品收集瓶以实现连续操作。本发明中所述的泵优选hplc泵；所述第一微结构混合器、第二微结构混合器和第三微结构混合器的型号为t型、y型和倒y型，优选y型；第一、第二、第三微反应器的型号为管道式反应器，心型结构反应器，优选管道式反应器；
所述微通道反应装置中混合阀门可以为t型混合阀门，y型混合阀门，倒y型混合阀门等，优选y型混合阀门。
所述连接管的直径为0.5～4mm，包括进液管、混合阀门与微反应装置之间的连接管，以及微反应装置与接收装置之间的出液管，每段连接管的长度为10～70cm，优选为10～40cm；所述第一、第二、第三微反应器的管路直径为0.5～4mm，优选为0.5～2mm；过细的管径虽然能有效增加比表面积，但是会导致液体流动压上升，可能造成堵塞，管子爆裂等不良情况，对于本发明使用的物料连接管需控制在以上优选范围中。
本发明中，我们经过合成条件优化再加上微通道装置之后，反应简单，后处理容易，产率相对较高，改进后工艺成本较低，操作简便，具有中试放大潜力。
有益效果：
(1)本发明在合成奥拉帕尼的已知路径上对工艺进行了优化，在(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的合成过程中，将亚磷酸二甲酯与3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮在高温条件下反应，经过考察确定了最适反应温度为100℃，能明显提高产率至85％。
(2)本发明采用微通道反应装置由3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮连续制备2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，各步得到的产品不用纯化，直接投入下一步反应，得到奥拉帕尼中间体，不会降低产率，但是大大简化了操作，降低各步中间体的消耗，提高产率。
(3)本发明整个工艺反应时间短，后处理简单方便，能够将复杂多步的合成工艺简便化，实现了奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的简便生产，避免了传统工艺的耗时长，操作复杂。
(4)本发明毒性和污染小，并且生产成本低、产品质量好、利润高，绿色环保且节能高效，具有工业放大的潜力。
附图说明
图1为本发明采用的微通道反应装置合成路线示意图。
图2为本发明的反应方程式。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
以下实施例所述的微通道反应装置，如图1所示，包括依次相串联的第一段微通道反应装置、第二段连续微通道反应装置和第三段连续微通道反应装置，第一段微通道反应装置包括泵a1，泵b2，第一混合阀门3，第一微反应器4，第一分离装置5；第二段连续微通道反应装置包括泵c6，泵d7，第二混合阀门8，第二微反应器9；第三段连续微反应通道装置包括泵e10，第三混合阀门11，第三微反应器12，第三接收装置13。泵a1和泵b2以并联方式通过连接管和第一混合阀门3连接，第一混合阀门3、第一微反应器4和第一分离装置5以串联方式通过连接管连接，第一分离装置5、泵c6和泵d7以并联方式通过连接管和第二混合阀门8连接，第二混合阀门8和第二微反应器9以串联方式通过连接管连接，第二微反应器9和泵e10以并联方式通过连接管和第三混合阀门11连接，第三混合阀门11、第三微反应器12和第三接收装置13以串联方式通过连接管连接。
反应原料通过hplc泵或注射泵进入微结构混合器，再进入微反应器。第一、第二、第三微结构混合器的型号为y型。第一微反应器、第二、第三微反应器的型号为管道式反应器。
实施例1
(1)在微通道反应装置中，将3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮(0.033mol)的二氯甲烷溶液(50ml)和亚磷酸二甲酯(0.091mol)的二氯甲烷溶液(50ml)分别从泵a1泵b2泵入第一混合阀门3，泵a1的流速为0.18ml/min，泵b2的流速为0.026ml/min。充分混合后进入第一微反应器4，第一微反应器4体积为40ml，反应停留时间为25min。反应温度为100℃，将反应液收集在第一分离装置5中，第一分离装置5为盛水和二氯甲烷的容器，简单萃取分液洗涤后所得(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的流出液，产率为85％。
(2)随着步骤(1)得到的反应液流入第二混合阀门，流速为1.24ml/min，将2-氟-5-甲酰基苯腈(0.02mol)的二氯甲烷溶液(25ml)和三乙胺(0.014mol)的二氯甲烷溶液(25ml)分别从第二段连续微通道反应装置中的泵c6和泵d7同时泵入第二混合阀门8，泵c6的流速为0.22ml/min，泵d7的流速为0.36ml/min，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器9进行反应，第二微反应器9体积为40ml，停留时间为20min，加热温度为15℃，得到反应流出液为2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(化合物2)，产率为95％。
(3)将氢氧化钠(0.105mol)的乙醇溶液(50ml)与水合肼(17ml)搅拌，搅拌温度为70℃，得到均相混合溶液从泵e10泵入第三混合阀门11，泵e11的流速为2.2ml/min；同时将步骤(2)中得到的反应流出液2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(0.022mol)流入第三混合阀门，流速为1.56ml/min，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，反应温度为70℃，停留时间为10min，第一接收装置13收集反应流出液，将反应流出液冷却至室温注入2mol/l的稀盐酸将ph值调至4，搅拌20min后注入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，萃取分液、过滤、洗涤、干燥即得到抗肿瘤药奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(化合物3)，收率为91％。
对比例1
该对比例在圆底烧瓶中进行。
(1)向三颈瓶中加入5.0g(0.033mol)3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮、10.0g(0.091mol)亚磷酸二甲酯，氮气保护下，100℃回流反应8h。冷却至室温，反应液中加入20ml水，50ml二氯甲烷，分液，二氯甲烷层用50ml水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，烘干得4.1g白色固体(化合物1)，收率50.1％。
(2)将5.0g(0.021mol)化合物1和3.0g(0.020mol)2-氟-5-甲酰基苯腈溶于50ml无水四氢呋喃中，冷却至0℃，慢慢滴加2.0ml(0.014mol)三乙胺，保持温度不超过15℃，滴加完后升至室温反应18h。减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃，加入25ml水搅拌1h，抽滤，烘干，得淡黄色固体(化合物2)4.5g，收率88.2％。
(3)取3.0g(0.011mol)化合物2加入25ml水中，20℃搅拌，加入6ml(0.0525mol)氢氧化钠溶液升温至90℃，保持此温度反应1h。降温至70℃，滴加8.1ml(0.141mol)l水合肼，加完后保持70℃反应18h。冷却至室温用2mol/l的稀盐酸将ph值调至4，搅拌20min，过滤，滤饼依次用水与乙酸乙酯洗涤，烘干，得粉红色固体(化合物3)2.5g，收率65.5％。
对比例2
与实施例1操作相同，区别仅在于：
步骤(1)中，第一微反应器中的反应温度为80℃，最终得(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的流出液，产率为55％。
实施例2
与实施例1操作相同，区别仅在于：
步骤(1)中，第一微反应器中的反应温度为90℃，最终得(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的流出液，产率为76％。
实施例3
与实施例1操作相同，区别仅在于：
步骤(1)中，第一微反应器中的反应温度为120℃，最终得(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的流出液，产率为72％。
实施例4
与实施例1操作相同，区别仅在于：
步骤(1)中，3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮的二氯甲烷溶液浓度为0.4mol/l，亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液浓度为1.0mol/l；3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1∶2.5。泵a的流速为0.11ml/min，所述泵b的流速为0.018ml/min；所述第一微反应器体积为5ml，反应的停留时间为55min；第一微反应器中的反应温度为120℃。
步骤(2)中，2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液浓度为0.3mol/l，所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为0.20mol/l。3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮、2-氟-5-甲酰基苯腈与三乙胺的摩尔比为1∶0.5∶0.3。步骤(1)得到的反应液的流速为0.51mol/min，泵c的流速为0.21ml/min，泵d的流速为0.3ml/min；第二微反应器体积为5ml，反应的停留时间为58.1min，第二微反应器中的反应温度为0℃。
步骤(3)中，氢氧化钠的乙醇溶液浓度为1.58mol/l；乙醇与水合肼的体积比为1∶0.257，氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌时的温度为60℃；2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈与氢氧化钠的摩尔比为1∶3。泵e的流速为0.8ml/min，步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液的流速为1.22ml/min，第三微反应器体积为5ml，反应的停留时间为30min；所述第三微反应器中的反应温度为70℃。
实施例5
与实施例1操作相同，区别仅在于：
步骤(1)中，3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮的二氯甲烷溶液浓度为1.2mol/l，亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液浓度为7.2mol/l；3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1∶6。泵a的流速为0.22ml/min，所述泵b的流速为0.035ml/min；所述第一微反应器体积为50ml，反应的停留时间为2.8min；第一微反应器中的反应温度为90℃。
步骤(2)中，2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液浓度为0.8mol/l，所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为0.61mol/l；3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮、2-氟-5-甲酰基苯腈与三乙胺的摩尔比为1∶1.0∶1.25。步骤(1)得到的反应液的流速为2.76mol/min，泵c的流速为0.44ml/min，泵d的流速为0.43ml/min；第二微反应器体积为50ml，反应的停留时间为3.5min，第二微反应器中的反应温度为20℃。
步骤(3)中，氢氧化钠的乙醇溶液浓度为4.21mol/l；乙醇与水合肼的体积比为1∶0.628，氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌时的温度为70℃；2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈与氢氧化钠的摩尔比为1∶8。泵e的流速为5.85ml/min，步骤(2)中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3h-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液的流速为5.95ml/min，第三微反应器体积为50ml，反应的停留时间为0.9min；n；所述第三微反应器中的反应温度为100℃。