本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种r-硫辛酸胆碱酯卤化物的精制方法。
背景技术
硫辛酸(α-lipoicacid)是一种具有生物活性的天然产物，1951年由reed首次从猪肝中分离得到。硫辛酸含有一个手性中心，研究表明，硫辛酸的两个对映异构体，r-型对映体具有生物活性，而s-型对映体基本没有活性，亦没有毒性。硫辛酸在欧美已广泛地用于临床医学领域，如肝病、老年痴呆、白内障、心脏病、糖尿病、艾滋病、牛皮癣、湿疹、帕金森氏症、风湿病、心脏病、神经性疾病、亚急性坏死脑病、放射性伤害症、重金属中毒等疾病的治疗，被誉为“万能抗氧剂”。随着硫辛酸的药理药效学的深入研究发展，医学界研究人员对各种硫辛酸的衍生物及其它们盐类进行了应用开发，极大的丰富和扩展了硫辛酸系列产品的适应症范围和治疗效果，以满足医药临床和市场需求。
专利wo2015134510a1和us20150246903公开的一种r-硫辛酸胆碱酯衍生物具有眼科医学用途，包括治疗老花眼、青光眼和白内障等眼科疾病，并提供有关品种的制备方法。其中，使用r-硫辛酸与胆碱在脱水剂和催化剂的条件下进行酯化，再通过与碘甲烷或一氯甲烷反应，生成r-硫辛酸胆碱酯碘化物或r-硫辛酸胆碱酯氯化物，两步合成反应式如下：
该方法使用的碘甲烷是剧毒试剂，对环境污染较大，不利于对生产人员和环境的保护。一氯甲烷是气体，需要溶解在甲基叔丁基醚来加入到反应混合物中，操作复杂繁琐，不利于放大生产推广应用。对于r-硫辛酸胆碱酯溴化物的合成，专利us20150246903也提出了一步法合成路线的例子，如下所示：
但未给出制备条件和操作等方面的启示。
cn106967044a公开了一种制备r-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法(该专利由本申请人提出)，该方法a)是将r-硫辛酸与卤化胆碱在脱水剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行酯化反应，得到r-硫辛酸胆碱酯卤化物(i)；而方法b)则将r-硫辛酰氯与卤化胆碱在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酯化反应，得到r-硫辛酸胆碱酯卤化物(i)：
但是上述文献并未给出对r-硫辛酸胆碱酯卤化物精制而藉以提高纯度、保障质量的技术启示，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种r-硫辛酸胆碱酯卤化物的精制方法，对由r-硫辛酸或r-硫辛酰氯与卤化胆碱反应得到的r-硫辛酸胆碱酯卤化物粗品进行精制而藉以提高纯度并保障质量。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种r-硫辛酸胆碱酯卤化物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将由r-硫辛酸或r-硫辛酰氯与卤化胆碱反应得到的r-硫辛酸胆碱酯卤化物粗品加入到溶剂中溶解完全，得到溶液并向溶液中加入硅胶，在30～40℃条件下搅拌均匀，经过滤，得到滤液；
(2)对由步骤(1)得到的滤液重结晶，得到r-硫辛酸胆碱酯卤化物纯品，卤化胆碱原料含量小于0.1％，r-硫辛酸胆碱酯卤化物大于99.7％。
在本发明的一个具体的实施例中，所述步骤(1)中所述的卤化胆碱为氯化胆碱、溴化胆碱或碘化胆碱。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述步骤(1)中所述的r-硫辛酸胆碱酯卤化物为r-硫辛酸胆碱酯氯化物、r-硫辛酸胆碱酯溴化物或r-硫辛酸胆碱酯碘化物。
在本发明的又一个具体的实施例中，所述步骤(1)中所述的溶剂为芳香烃、氯代烃、c1～c5的羧酸酯、酮以及醇中的任意一种。
在本发明的再一个具体的实施例中，所述步骤(1)中所述硅胶与所述r-硫辛酸胆碱酯卤化物粗品的重量比为0.5-5:1。
在本发明的还有一个具体的实施例中，所述步骤(2)中所述的重结晶的温度为0～5℃，重结晶的时间为6～16h。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：由于将由r-硫辛酸或r-硫辛酰氯与卤化胆碱反应得到的r-硫辛酸胆碱酯卤化物粗品精制为卤化胆碱原料含量小于0.1％以及r-硫辛酸胆碱酯卤化物含量大于99.7％的r-硫辛酸胆碱酯卤化物纯品，因而提高了r-硫辛酸胆碱酯卤化物的纯度，为提高r-硫辛酸胆碱酯卤化物药物的质量提供可靠保证。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
r-硫辛酸(10.0g)和氯仿(120ml)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入n,n’-二环己基碳酰二亚胺(12.0g)和4-二甲氨基吡啶(1.2g)，冰浴冷却，加入氯化胆碱(15.2g)，反应混合物在35℃反应18h。过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取，萃取液合并滤液，减压旋蒸至干，剩余物(31g)用氯仿(80ml)热溶解，冷却至室温，加入硅胶(60g)，35℃搅拌均匀，过滤，滤液减压旋蒸至30ml，冷却至0℃析晶12h，过滤，干燥，得r-硫辛酸胆碱酯氯化物，浅黄色固体(14.1g)，收率89％，液相检测，r-硫辛酸胆碱酯氯化物大于99.7％，氯化胆碱原料含量小于0.1％。
实施例2：
r-硫辛酰氯(10.0g)和甲苯(160ml)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入n,n-二乙基苯胺(26.6g)，冰浴冷却，加入氯化胆碱(18.6g)，反应混合物在20℃反应12h。过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取，萃取液合并滤液，减压旋蒸至干，剩余物(30g)用甲苯(100ml)热溶解，冷却至室温，加入硅胶(85g)，40℃搅拌均匀，过滤，滤液减压旋蒸至30ml，冷却至1℃析晶16h，过滤，干燥，得r-硫辛酸胆碱酯氯化物，浅黄色固体(11.3g)，收率78％，液相检测，r-硫辛酸胆碱酯氯化物大于99.7％，氯化胆碱原料含量小于0.1％。
实施例3：
r-硫辛酸(10.0g)和乙酸乙酯(150ml)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入n,n’-羰基二咪唑(8.6g)和2,6-二甲基吡啶(0.5g)，冰浴冷却，加入溴化胆碱(26.8g)，反应混合物在20℃反应24h。过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取，萃取液合并滤液，减压旋蒸至干，剩余物(29g)用乙酸乙酯(77ml)热溶解，冷却至室温，加入硅胶(32g)，32℃搅拌均匀，过滤，滤液减压旋蒸至30ml，冷却至2℃析晶14h，过滤，干燥，得r-硫辛酸胆碱酯溴化物，浅黄色固体(15.4g)，收率85％，r-硫辛酸胆碱酯溴化物大于99.7％，溴化胆碱原料含量小于0.1％。
实施例4：
r-硫辛酰氯(10.0g)和丙酮(160ml)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入n,n-二异丙基乙胺(11.5g)，冰浴冷却，加入溴化胆碱(12.3g)，反应混合物在35℃反应8h。过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取，萃取液合并滤液，减压旋蒸至干，剩余物(32g)用丙酮(80ml)热溶解，冷却至室温，加入硅胶(118g)，31℃搅拌均匀，过滤，滤液减压旋蒸至30ml，冷却至3℃析晶6h，过滤，干燥，得r-硫辛酸胆碱酯溴化物，浅黄色固体(12.9g)，收率78％，r-硫辛酸胆碱酯溴化物大于99.7％，溴化胆碱原料含量小于0.1％。
实施例5：
r-硫辛酸(10.0g)和1,2-二氯乙烷(150ml)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入n,n’-二异丙基碳酰二亚胺(8.0g)和吡啶(1.2g)，冰浴冷却，加入碘化胆碱(16.8g)，反应混合物在50℃反应12h。过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取，萃取液合并滤液，减压旋蒸至干，剩余物(31.5g)用二氯甲烷(70ml)热溶解，冷却至室温，加入硅胶(145g)，30℃搅拌均匀，过滤，滤液减压旋蒸至30ml，冷却至4℃析晶8h，过滤，干燥，得r-硫辛酸胆碱酯碘化物，浅黄色固体(15.5g)，收率76％，r-硫辛酸胆碱酯碘化物大于99.7％，碘化胆碱原料含量小于0.1％。
实施例6：
r-硫辛酰氯(10.0g)和异丙醇(160ml)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入n,n-二甲苯胺(16.2g)，冰浴冷却，加入碘化胆碱(23.6g)，反应混合物在50℃反应3h。过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取，萃取液合并滤液，减压旋蒸至干，剩余物(28.5g)用异丙醇(90ml)热溶解，冷却至室温，加入硅胶(15g)，38℃搅拌均匀，过滤，滤液减压旋蒸至30ml，冷却至5℃析晶10h，过滤，干燥，得r-硫辛酸胆碱酯碘化物，浅黄色固体(12.0g)，收率64％，r-硫辛酸胆碱酯碘化物大于99.7％，碘化胆碱原料含量小于0.1％。