本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种泰地罗新中间体及种泰地罗新的合成方法。
背景技术
泰地罗新的化学式为c41h71n3o8，其化学名为20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯，结构式为：
泰地罗新（tildipirosin），是荷兰英特威国际有限公司（intervetinternationalbv）开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。以泰地罗新为主要有效成分的无菌注射剂（商品名：zuprevo®）于2011年经欧洲药物管理局（europeanmedicinesagency,ema）的审核，在欧盟国家批准上市销售。用于防治猪、牛由副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌和溶血性曼海姆菌等敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病。单次肌注或皮下注射给药后，泰地罗新具有吸收快，达峰时间短，肺组织中浓度高，生物利用度高，消除缓慢，药效持久，安全性高，单次给药即能提供全程治疗等优点，具有广阔的应用前景。
泰地罗新抗菌作用与泰乐菌素相似，对革兰阳性菌和部分革兰阴性菌均具有较强的抑菌作用，对致猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌、支原体、螺旋体、布鲁菌等，泰地罗新的抑菌作用机理与泰乐菌素等大环内酯类药物相同，能与敏感菌的核蛋白体50s亚基相结合，抑制、阻止核蛋白肽链的合成和延长，进而影响细菌蛋白质的合成。
20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯是合成泰地罗新的重要中间体,其结构式为：
目前，文献报道的泰地罗新的中间体的合成方法主要有以下几种：
专利wo2008012343中以泰乐菌素为原料，通过20位氨化上哌啶，两次水解，23位活化，氨化5步反应得最终产品。此法中两次溴化氢溶液不同温度水解，处理过程繁琐，废液量大，同时用碘素和吡啶取代后也会产生大量含有高浓有机溶剂的废液，大大增加了废液处理成本，而此法收率仅为12.2%，导致生产成本高，不适合工业化生产。该路线具体合成式如下：
专利cn102863487报道以酒石酸泰乐菌素为原料，经过水解得到中间体23-羟基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯，经过碘代再与哌啶氨化形成最终产物泰地罗新。该方法的缺点是使用了三苯基膦、咪唑和碘等，反应需要无水条件，对设备和生产条件要求比较高同时所产生的含有咪唑和三苯基膦的高浓废液量大，环保处理成本增加，不利于降低成本，实现工业化生产。该路线具体合成式如下：
日本微生物化学研究基金会的专利us6514946，以20,30-二碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，在乙腈中与哌啶反应，柱层析得产品，收率86.4%。其原料不易得且利用了柱层析，柱层析本身的缺点为分离工艺复杂、所耗时间长和所需溶剂量大的缺点，在实际生产中，效率比较低，不适合工业化生产。
专利cn105254693a中公开了一种20-哌啶基-23-i-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，具体为：(1)制备20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯：将18.3g泰乐菌素、4.2g哌啶、1.4g甲酸溶于50ml甲苯中，升温至75℃，反应1小时，降至室温，加入水60ml并升温至35℃，用60％硫酸溶液调节ph＝2.5，水解反应1小时。反应结束后反应液降至室温，加入40ml二氯甲烷，并用10n氢氧化钠溶液调节ph＝10，分层，水相分别用10ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥备用。(2)制备20-哌啶基-23-i-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯：将5.2g六甲基二硅烷胺加入到干燥后的二氯甲烷溶液中，30℃反应2.5小时(此时无氨气放出)，将反应液降至室温，加入11.9gn,n-二乙基苯胺、10.0g三甲基碘硅烷，30℃反应2小时后，降至室温加水60ml搅拌2小时后，分层，水相用10n氢氧化钠溶液调节ph＝10，抽滤洗涤，干燥得产品14.3g。
该方法生产过程中大量氨气释放对生产环境的安全防护措施和工人的专业素养要求高，对设备的防腐也有相对特殊要求，同时n,n-二乙基苯胺和三甲基碘硅烷大量使用导致了生产废水中cod非常高，提高了环保处理成本，基于上述原因，该方法在具体工业化生产中会比较大幅度提高生产成本。
专利cn104558076a涉及到物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其具体为：
往三口瓶中加入二氯甲烷(120ml，20v)，吡啶(4.8g，61mmol，6.0eq)，三苯基膦(15.7g，61mmol，6.0eq)，充分搅拌直到体系溶液澄清，维持温度在15度下，分批次加入碘单质(15.3g，61mmol，6.0eq)，加完后，让体系自然升温至室温，反应混合物搅拌1小时，在15度下，滴加化合物3(6.0g，10.0mmol，1.0eq)的二氯甲烷(60ml，10v)溶液，滴加完后，自然升温至室温，反应混合物搅拌4小时，hplc检测原料消失。在15度下，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，有机相用盐酸(1n)调ph值至1～2，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调ph值至8～9，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体7.17克，纯度95％，收率88％。此方法，反应中需要对2个羟基进行碘代反应，碘素的活性高，对20-羟基基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯上的4个羟基均可有机会进行碘代反应，导致了产物纯度比较低，后处理纯化过程繁琐。
技术实现要素：
为了解决上述的技术问题，本发明提供一种泰地罗新中间体的合成方法，该方法对设备和生产条件要求不高，操作简单，反应时间短，催化剂可反复回收使用，收率高，所得产品纯度高，无特殊难处理的溶剂，废液少且废液处理成本低。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种泰地罗新中间体的合成方法，所述泰地罗新中间体为20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯，结其特征在于，包括如下步骤：
20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯与氢碘酸回流反应得到20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
反应式如下：
上述的泰地罗新中间体的合成方法中，所述反应溶剂为乙腈。
上述的泰地罗新中间体的合成方法中，所述20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯和氢碘酸的重量比为1：055-0.62。
上述的泰地罗新中间体的合成方法中，所述在氢碘酸的质量百分比浓度为50-60%。
上述的泰地罗新中间体的合成方法中，所述在氢碘酸的质量百分比浓度为57%。
上述的泰地罗新中间体的合成方法中，所述反应时间为4-5h。
上述的泰地罗新中间体的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为：反应完成后，减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至11-12，搅拌15-20min，抽滤，干燥，得产物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
述的泰地罗新中间体的合成方法详细步骤为：
将20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯加入到乙腈中搅拌，加入氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至11-12，搅拌15-20min，抽滤，干燥，得20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
包含上述的泰地罗新中间体的合成方法的泰地罗新的合成方法，步骤如下：
（1）20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备
将20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯加入到乙腈中搅拌，加入氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至11-12，搅拌15-20min，抽滤，干燥，得20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
（2）泰地罗新的制备
将20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯用乙酸丁酯溶解，然后加入哌啶和碳酸钾，升温回流3h，过滤，滤液加入纯化水，用盐酸调节ph至4.0，分出水相，水相用二氯甲烷洗涤后用4mol/l氢氧化钠调节ph至10，搅拌1h后过滤，滤饼干燥得泰地罗新。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
（1）本发明的泰地罗新中间体为20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，采用氢碘酸一次水解制备，处理过程简单，产生废液量小，环保处理成本低。
（2）本发明的泰地罗新中间体为20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，不涉及三苯基膦、碘、咪唑、吡啶等有特殊气味或反应后产生气味的原料，生产过程更加绿色化，反应无需特殊严苛条件条件，对设备和生产条件要求比较低，同时避免产生大量的高浓废液量，环保处理成本低，有利于工业化生产。
（3）本发明的泰地罗新中间体为20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，原料易得，无需使用柱层析，分离工艺简单，所耗时间短和所需溶剂量小，生产效率高，适合工业化生产。
（4）本发明的泰地罗新中间体为20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，产品收率高，所得产品纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例120-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成
500l反应釜中，投入71.5kg20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（1）和160kg乙腈中搅拌，加入44.1kg的氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至11，搅拌20min，抽滤，干燥，得产物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（2）63.0kg，收率95.4%，纯度98.1%。
实施例220-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成
500l反应釜中，投入71.5kg20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（1）和160kg乙腈中搅拌，加入44.1kg的氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至12，搅拌20min，抽滤，干燥，得产物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（2）63.2kg，收率95.8%，纯度98.3%。
实施例320-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成
500l反应釜中，投入71.5kg20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（1）和160kg乙腈中搅拌，加入39.5kg的氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至12，搅拌20min，抽滤，干燥，得产物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（2）62.9kg，收率95.3%，纯度98.5%。
实施例420-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成
500l反应釜中，投入71.5kg20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（1）和160kg乙腈中搅拌，加入44.5kg的氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至12，搅拌20min，抽滤，干燥，得产物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（2）63.2kg，收率95.7%，纯度98.4%。
实施例5
（1）20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成
500l反应釜中，投入71.5kg20-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（1）和160kg乙腈中搅拌，加入41.7kg的氢碘酸（57%），回流反应4.5h后（反应釜上接尾气吸收罐），减压浓缩至基本无溶剂，加入水，用氢氧化钠溶液调节ph至12，搅拌20min，抽滤，干燥，得产物20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯（2）63.2kg，收率95.7%，纯度98.3%。
（2）泰地罗新的制备
500l反应釜中，将20-哌啶基-23-碘-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯56.6kg用200kg乙酸丁酯溶解，然后加入27kg哌啶和55kg碳酸钾，升温回流3h，过滤，滤液加入200kg纯化水，用盐酸调节ph至4.0，分出水相，水相用30kg二氯甲烷洗涤后用4mol/l氢氧化钠调节ph至10，搅拌1h后过滤，滤饼干燥得泰地罗新49.2kg，收率91.9%，hplc纯度98.2%。