本发明涉及一种二苯甲基奎宁环酮的合成方法，其中采用的迈克尔加成的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
二苯甲基奎宁环酮系统命名为2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮，英文名称2-benzhydrylquinuclidin-3-one，为兽药马罗匹坦的关键中间体，结构式如下：
目前市场上在售的赛瑞宁(cerenia)，有效成分为马罗匹坦柠檬酸盐，是美国辉瑞公司生产销售的一种大型动物用止吐药。马罗匹坦是1型神经激肽(nk1)的受体抗结剂，可通过抑制p物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，可抑制外周性及中枢性呕吐。
目前关于二苯甲基奎宁环酮的合成报道有以下几种方法：
方法一为美国专利us3560510公开了一种方法，在不加催化剂的条件下，采用了具有致癌性的苯做溶剂，收率仅为51.8％。
方法二为文献europeanjournalofmedicinalchemistry119(2016)231-249，采用碘化亚铜做催化剂，苯作溶剂，收率仅为3％，主要产物为副产物醇(结构如下所示)，且纯化采用过柱，不易操作。
方法三为专利us2005075473公开了另一种生产方法，采用溴化亚铜二甲硫醚为催化剂，但是未公开收率。此催化剂由于是含硫化合物，有较强的臭味，对环境不友好，放大生产有环保压力。
因此，本领域需要一种收率高，环境友好，适合工业化生产的合成2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮的方法。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中的不足，提出了一种迈克加成制备二苯甲基奎宁环酮的方法，该方法操作简单方便、收率高、污染低，适合大规模商业化生产。
本发明提供了一种迈克尔加成合成二苯甲基奎宁环酮的方法，在反应溶剂中，将原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮、格式试剂和催化剂混合，发生迈克尔加成反应生成2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮，其中催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜的一种，原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.30。反应式如下：
进一步地，原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮与催化剂的摩尔比为1:0.10。
进一步地，反应溶剂为甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或者甲基四氢呋喃的一种。
进一步地，格式试剂为苯基氯化镁、苯基溴化镁或苯基碘化镁的一种。
进一步地，原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮与格式试剂的摩尔比为1:1.2～3.0，优选为1:1.7。
进一步地，原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮与反应溶剂的质量体积比(g/ml)为1:8～20。
进一步地，反应温度为室温至50℃，反应时间为8～24小时。
进一步地，合成方法为：在反应溶剂中将(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮、格式试剂、催化剂混合，室温至50℃下反应8～24小时后，再加入氯化铵水溶液，搅拌，分液，水相用有机溶剂反萃，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩得到粗品，再用无水乙醇结晶，即得2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮，其中反应溶剂为甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或者甲基四氢呋喃的一种，格式试剂为苯基氯化镁、苯基溴化镁或苯基碘化镁的一种，催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜的一种，原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮与格式试剂的摩尔比为1:1.2～3.0，原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.30。
进一步地，合成方法为：称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(9.0g)，加入四氢呋喃(110ml)，搅拌溶解得到溶液a；2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(36ml)，加入溴化亚铜(602mg)，氮气保护下降温至-5℃，向其中滴加溶液a，加完自然恢复到室温，反应15小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(40ml)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(10.1g)。
本发明还提供了上述合成方法在制备马罗匹坦或其衍生物中的用途。
本发明的有益效果：
(1)在催化剂的参与下，格式反应副产物低于10％，结晶后纯度大于99％，收率高达85％。
(2)本发明使用的催化剂用量小，价格低，没有使用二甲硫醚络合物，对环境友好，无放大生产的环保压力。
(3)本发明使用的原料(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮可由3-奎宁环酮与苯甲醛在氢氧化钠和乙醇存在下合成得到，收率大于90％，而3-奎宁环酮盐酸盐为常见工业化产品，市面上可以大量采购，价格低廉。
(4)本发明使用的苯基格式试剂为常见工业化产品，市面上可以大量采购，价格低廉。综上，本发明的优点在于反应所需各种化学原料都廉价易得，反应条件温和，收率高，纯度好，操作简单，对环境影响小，无环保压力。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
化合物的结构是核磁共振(1hnmr、13cnmr)或ms来确定。
本发明的术语“室温”是指温度处于10-25℃之间。
实施例1
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(9.0g)加入250ml烧杯，加入四氢呋喃(110ml)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(36ml)加入250ml三口瓶，加入溴化亚铜(602mg)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完自然恢复到25℃，反应15小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(40ml)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(10.5g)，收率：85％，hplc:99.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ(ppm)＝7.394-7.133，(m，10h,ar-h)，4.524-4.503(d,1h,j＝8.4hz),3.986-3.966(d,1h,j＝8hz),3.101-3.022(m,2h),2.649-2.505(m,2h),2.427-2.397(m,1h),2.035-1.896(m,4h)；13cnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝206.0,142.0,141.1,127.4,125.5,71.5,49.3,48.6,40.8,39.8,25.6,24.7；esi-ms:m/z＝292(m+h)+。
实施例2
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(10.0g)加入250ml烧杯，加入四氢呋喃(80ml)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(28ml)加入250ml三口瓶，加入溴化亚铜(674mg)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完自然恢复到25℃，反应12小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(45ml)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(10.9g)，收率：80％，hplc:99.2％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例3
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(10.0g)加入500ml烧杯，加入四氢呋喃(200ml)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(70ml)加入500ml三口瓶，加入溴化亚铜(674mg)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完自然恢复到25℃，反应24小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(55ml)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(11.2g)，收率：82％，hplc:99.2％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例4
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(10.0g)加入250ml烧杯，加入甲基四氢呋喃(120ml)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(40ml)加入250ml三口瓶，加入溴化亚铜(67mg)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完升温到50℃，反应8小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(45ml)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(10.9g)，收率：80％，hplc:99.1％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例5
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(10.0g)加入250ml烧杯，加入乙醚(120ml)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(40ml)加入250ml三口瓶，加入溴化亚铜(2.0g)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完自然恢复到25℃，反应15小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(45ml)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(11.1g)，收率：81％，hplc:99.5％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例6
(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮投料(9.0g)，溶剂为甲基叔丁基醚(120ml)，催化剂氯化亚铜(418mg)，操作同实施例1，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(9.0g)，收率：73％，hplc:99.2％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例7
(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮投料(9.0g)，催化剂碘化亚铜(805mg)，操作同实施例1，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(9.5g)，收率：77％，hplc:99.3％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例8
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(10.0g)加入250ml烧杯，加入甲苯(130ml)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(40ml)加入250ml三口瓶，加入溴化亚铜(674mg)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完自然恢复到25℃，反应15小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(45ml)，搅拌10分钟，分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(10.9g)，收率：80％，hplc:99.3％，核磁和ms数据同实施例1。
实施例9
称取(z)-2-苯亚甲基奎宁-3-酮(1kg)加入2.5l烧杯，加入四氢呋喃(1.2l)，搅拌溶解得到溶液a，转移至滴液漏斗。2.0m苯基氯化镁四氢呋喃溶液(4l)加入10l反应釜，加入溴化亚铜(67g)，氮气保护下降温至-5℃，滴加溶液a，加完自然恢复到25℃，反应15小时，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液(4.5l)，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，用无水乙醇结晶，得到2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮(1.16kg)，收率：85％，hplc:99.5％，核磁和ms数据同实施例1。
综上，本发明提供的合成2-(二苯甲基)奎宁环-3-酮的方法，收率高达85％，纯度高于99％，且适合能够大批量生产，适宜工业化。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。