本发明涉及药物制备领域，特别地，涉及一种N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法。
背景技术：
N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)也称唑吡坦(Zolpidem)，其结构式如下：
唑吡坦能选择性地与中枢神经系统的ω1--受体亚型的结合，产生药理作用，该药由法国Synthelabo公司开发，于1988年首次上市，商品名思诺思(Stilnox)，可用于治疗严重睡眠障碍的疾病，如：偶发性失眠症，暂时性失眠症。对原发性失眠，以及抑郁症，精神病所引起的失眠也有比较显著的疗效。与其他治疗失眠的药物相比，具有效果好，半衰期短，代谢快，不产生活性代谢产物，副作用小，撤药无反弹作用等特点，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。
现有技术公开的(1)的代表性制备方法有：
Arkivoc online Journal of Organic Chemistry,2009,42(3):315-320公开的合成路线是先将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)先在DCM(二氯甲烷)溶剂中与PCl5(五氯化磷)反应转化成活性很强的酰氯(3)，然后与大大过量的游离二甲胺缩合制备N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)。其合成的具体路线如下：
该制备方法中PCl5具有毒性，遇水放热明显，甚至发生爆炸，工业生产存在诸多安全隐患；反应中产生大量的酸性气体HCl和含磷废水，环境危害大；二甲胺的投料大大过量既增加原料损耗，又加大了对环境的危害。
US4382938公开的合成路线是以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)为原料，在THF溶剂中，与CDI(N,N′-羰基二咪唑)反应转化成活性较强的酰基咪唑(4)，然后与大大过量的游离二甲胺缩合制备N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)。其合成的具体路线如下：
该制备方法中CDI价格昂贵，对水极为敏感，工艺不稳定，收率较低，不适合工业生产；二甲胺的投料大大过量即增加原料损耗，又加大了对环境的危害。
WO0138327以及WO2004/087703公开的合成路线是以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)为原料，先与氯化亚砜在甲醇中反应制得6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸甲酯(5)，然后与大大过量的游离二甲胺缩合制备N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)。其合成的具体路线如下：
该制备方法中反应中产生大量的酸性气体HCl和SO2，环境危害极大；由于甲酯(5)的活性相对较小，因此与游离的二甲胺反应需要比较苛刻的条件，不适合工业生产；二甲胺的投料大大过量即增加原料损耗，又加大了对环境的危害。
US2006/0084806公开的合成路线是以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)为原料，DCM为溶剂，三氯氧磷为酰化试剂，经酰化反应得到对应的酰氯(3)，随后与游离的二甲胺缩合制备N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)。其合成的具体路线如下：
该制备方法中POCl3具有高毒，反应中产生大量的酸性气体HCl和含磷废水，环境危害大；二甲胺的投料大大过量即增加原料损耗，又加大了对环境的危害。
总之，上述所有方法均存在反应步骤长、反应条件苛刻、操作复杂、反应周期长、成本高、环境污染严重、工业化生产弊端明显等不足；特别是以上所有方法中均使用了大大过量的游离二甲胺，一方面导致原料损耗大，成本增加，另一方面又由于过量的游离二甲胺难以回收，成为含氮废水，加重了环境污染。
因此，本发明鉴于目前唑吡坦良好的社会效益以及制备N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的反应收率、工业化生产条件和环保政策，提供了一种能够可控、安全、环保的一步制备一种N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的有效方法。
技术实现要素：
本发明的目的是克服了上述现有技术的缺点，提供了一种能克服现有合成路线较长、二甲胺浪费大、成本高、生产安全隐患、环境危害大的缺点且可控、安全、环保的N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法如下：
在缩合剂的作用下将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)与二甲胺盐进行酰胺化反应，得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)，其反应式如下：
较佳地，所述的缩合剂为DCC、EDCI、DIC、TCT中的一种或多种。
较佳地，所述的酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、C5～C7的直链烷烃或环烷烃、乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
较佳地，所述的缩合剂与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的摩尔投料比为0.5～5.0，所述的二甲胺盐与所述的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的摩尔投料比为0.5～2.0。
较佳地，所述的缩合剂与6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的摩尔投料比为1.0～2.0，所述的二甲胺盐与所述的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的摩尔投料比为0.95～1.1。
较佳地，所述的反应温度为-10～180℃。
较佳地，所述的反应温度为60～100℃。
较佳地，所述的反应时间为0.5～10h。
较佳地，所述的反应时间为3～5h。
较佳地，所述的二甲胺盐为二甲胺盐酸盐、二甲胺氢溴酸盐、二甲胺磷酸盐、二甲胺硫酸盐中的一种或多种。
采用了本发明的N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法，该方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、收率高、对环境友好型、适合工业化生产。
本发明是通过实践证明了的一种高效、稳定、比较清洁的制备方法，推测其可能的反应机理如下(以化合物(2)与二甲胺盐酸盐在DCC存在下的反应为例)：
6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸化合物(2)在DCC作用下转化成活性中间体(6)，(6)能夺去二甲胺盐酸盐分子中的HCl转化成更活泼的中间体(7)并产生游离的二甲胺，(7)不稳定可快速地转化成活性很强的酰氯(3)，(3)再与游离的二甲胺进行酰胺化反应顺利制得目标产物唑吡坦(1)。
本发明的有益效果如下：
直接采用市场价廉易得的二甲胺盐作为原料，一步高收率制得高纯度的唑吡坦(1)；二甲胺盐的投料量接近理论量，节约了原料，降低了成本，避免了环境污染；反应中不放出任何有害环境的酸性气体，为环境友好型的制备方法；反应步骤短、操作简单、工艺稳定、安全可控；反应中产生的唯一副产物DCU不溶于酸水，可利用产物唑吡坦(1)溶于酸水的特点得到充分除去和回收利用，回收的DCU纯度达到99％；反应中不产生有害酸性“废气”、含氮“废水”极少、唯一“废固”DCU可以得到充分回收利用，可以实现清洁化生产。
具体实施方式
为了能够更清楚地描述本发明的技术内容，下面结合具体实施例来进行进一步的描述。
本发明提供了的N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法如下：
在缩合剂的作用下将6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)与二甲胺盐进行酰胺化反应，得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(1)，其反应式如下：
其中所述的缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、TCT(三氯均三嗪)中的一种或几种合用，从成本角度考虑优选DCC；所述的酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、C5～C7的直链烷烃或环烷烃、乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述的二甲胺盐为二甲胺盐酸盐、二甲胺氢溴酸盐、二甲胺磷酸盐、二甲胺硫酸盐中的一种或多种，二甲胺盐可以市场购买或反应中原位生成。
在本发明提供的一种实施方式中，所述的缩合剂与化合物(2)的摩尔投料比为0.5～5.0，所述的二甲胺盐与所述的化合物(2)的摩尔投料比为0.5～2.0；优选地，所述的缩合剂与化合物(2)的摩尔投料比为1.0～2.0，所述的二甲胺盐与所述的化合物(2)的摩尔投料比为0.95～1.1。
在本发明提供的一种实施方式中，所述的反应温度为-10～180℃；优选地，所述的反应温度为60～100℃。
在本发明提供的一种实施方式中，所述的反应时间为0.5～10h；优选地，所述的反应时间为3～5h。
本发明涉及的化合物唑吡坦(1)的制备方法仅一步反应，避免了合成路线较长、使用高毒试剂，成本较高、环境污染大等缺点。本发明的新方法直接以市场价廉易得、性质稳定的二甲胺盐为原料，直接与化合物(2)在缩合剂存在下一步生成目标产物唑吡坦(1)，反应中不需要过量很多的游离二甲胺、不产生任何对环境有危害的酸性气体、二甲胺盐用量小、几乎不产生含氮废水、环境比较友好、“废固”可以充分回收利用、同时避开了现有技术中大多使用的具有刺激气味的三乙胺、总的来说，新方法反应条件温和、反应步骤短、环境友好、收率高、安全系数高、成本低、适合工业化生产。
为了便于理解，以下将通过具体实施方式对本发明进行详细的描述，需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。另外本发明引用的公开文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考。
实施例1
将200ml的DMA、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、6.40g二甲胺盐酸盐和29.47g DCC先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至90～100℃，保温3h，停止反应。减压回收溶剂，加入200ml水，用6N盐酸调pH＝0.5～1，常温下搅拌30min，复测pH无变化后，过滤，滤液用液碱调pH＝9～10，析出大量淡黄色固体，抽滤，烘干得到淡黄色固体20.96g(HPLC：99.2％)，收率为95.6％。
实施例2
将200ml的二氯甲烷、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、5.79g二甲胺盐酸盐和29.47g DCC先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流，回流8h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体20.35g(HPLC：99.0％)，收率为92.8％。
实施例3
将200ml的1，2-二氯乙烷、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、9.83g二甲胺氢溴酸盐和27.41g EDCI先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流，回流5h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体20.85g(HPLC：99.1％)，收率为95.1％。
实施例4
将200ml的四氢呋喃、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、6.30g二甲胺硫酸盐和29.47g DCC先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流，保温反应6h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体19.86g(HPLC：99.0％)，收率为90.6％。
实施例5
将200ml的甲苯、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、6.10g二甲胺磷酸盐和13.10g TCT先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至90～100℃，保温5h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体20.53g(HPLC：98.9％)，收率为93.6％。
实施例6
将200ml的二氧六环、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、6.07g二甲胺盐酸盐和9.05g DIC先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流，回流10h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体18.66g(HPLC：99.2％)，收率为85.1％。
实施例7
将200ml的丙酮、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、二甲胺氢溴酸盐(8.45g，0.067mol，0.95eq)和21.98g DCC先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流，回流5h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体19.56g(HPLC：98.8％)，收率为89.2％。
实施例8
将200ml的DMF、20.00g化合物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、9.83g二甲胺氢溴酸盐和27.41g EDCI先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至70～80℃，保温反应5h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体20.50g(HPLC：99.2％)，收率为93.5％。
实施例9
将200ml的甲基叔丁基醚、20.00g 6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(2)、6.07g二甲胺盐酸盐和27.41g EDCI先后加入到500ml反应瓶中，搅拌升温至回流，回流5h，停止反应。后处理同实施例1，得到淡黄色固体20.28g(HPLC：99.1％)，收率为92.5％。
采用了本发明的上述技术方案，有益效果如下：
直接采用市场价廉易得的二甲胺盐作为原料，一步高收率制得高纯度的唑吡坦(1)；二甲胺盐的投料量接近理论量，节约了原料，降低了成本，避免了环境污染；反应中不放出任何有害环境的酸性气体，为环境友好型的制备方法；反应步骤短、操作简单、工艺稳定、安全可控；反应中产生的唯一副产物DCU不溶于酸水，可利用产物唑吡坦(1)溶于酸水的特点得到充分除去和回收利用，回收的DCU纯度达到99％；反应中不产生有害酸性“废气”、含氮“废水”极少、唯一“废固”DCU可以得到充分回收利用，可以实现清洁化生产。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。