二苯庚烷类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及二苯庚烷类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

二苯基庚烷类化合物是一类具有1,7-二苯基庚烷母核的天然化合物的总称，可按其结构分为线性和环状化合物，是主要存在于姜科植物中一类结构比较特殊的化合物，其活性成分具有多方面的生理活性，如抗肝毒、抗肿瘤、消炎、排胆汁、杀虫、抗氧化等。天然线性二苯庚烷类化合物，结构典型，生理活性多样且显著，近年来成为人们关注的焦点。卜宪章等通过化学修饰技术，对高良姜的主要成分经化学还原和乙酞化修饰后得到新的系列二苯庚烷衍生物，并研究其衍生物的生理活性，结果表明衍生物的生理活性优于修饰之前。

专利cn101003500a公开了一种二苯基庚烷类化合物，为从姜科植物生姜、姜黄、郁金、莪术、高良姜中得到的两个磺酸钠取代二苯庚烷类新的化合物，该化合物可用于制备抗氧自由基引起或与氧自由基有关的生理改变或疾病的药物，如护肝药、抗老年性痴呆药物、治疗心血管及脑血管病变药物、抗衰老药物、治疗糖尿病并发症药物等。

专利cn101979366a提供了25种新的二苯庚烷类化合物，均采用植物广西莪术为原料，用有机溶剂和/或水进行提取并分离，能预防和治疗炎症及与一氧化氮信号传导有关的疾病。

专利cn105732379a公开了一种具有生物活性的二苯庚烷化合物(e)-3-乙酰氧基-1,7-二(4-羟基苯基)-6-庚烯，可从植物中提取或合成方法制得，通过对人t细胞淋巴瘤细胞系hh细胞增殖的体外测试，确定其具有较好的抑制增殖作用并呈量效关系，因而适用于制备防治银屑病药物或食品。

专利cn105732380a公开一种二苯庚烷化合物3,5-二乙酰氧基-1,7-二(4-羟基苯基)庚烷，可从植物提取或合成方法制得，具有抑制人t细胞淋巴瘤细胞系hh细胞增殖的生物活性，可应用于制备防治银屑病药物或食品。

虽然专利cn105732379a和cn105732380a公开了两种二苯庚烷化合物及其可用于制备防治银屑病药物或食品，但所公开的两种物质的水溶性不好、活性也欠佳，而且其制备方法较为繁杂，不利于将该药物大范围推广。因此，十分有必要开发出可以市场化的用于治疗银屑病的二苯庚烷类化合物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供具有银屑病生物活性的二苯庚烷类化合物及其制备方法和应用，以解决上述问题中的一个或几个。

根据本发明的一个方面，提供了具有银屑病生物活性的二苯庚烷类化合物，其结构式如下所示：

其中，r1、r2均为环丙烷甲酰基；或r1为h，r2为环丙烷甲酰基；或

根据本发明的另一个目的，提供了上述二苯庚烷类化合物的制备方法，

当r1为h或环丙烷甲酰基，r2为环丙烷甲酰基时，其制备方法包括如下步骤：

1)称取1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、环丙基甲酰氯、三乙胺混合后加入二氯甲烷作为溶剂，

2)将二氯甲烷溶液旋干，得到淡黄色的粘稠状的粗产品，

3)将步骤2)所得淡黄色粗产品干法上柱，先用石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行洗脱，收集洗脱液后旋干，得第一产物；再继续再用石油醚：乙酸乙酯＝4：1洗脱，再收集洗脱液后旋干，得第二产物；化学反应式如下：

当r1为h，r2为间氯苯甲酰基时，其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加间氯苯甲酰氯，反应2-24h，tlc检测反应，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物，化学反应式如下：

当r1为h或r2为其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解于溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加苄基磺酰氯，常温反应2-24h，tlc检测反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物。制备过程的反应式如下所示：

当r1为h，r2为r3为f时，其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对氟苯磺酰氯，常温反应2-24h，tlc检测反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物；制备过程的反应式如下所示：

当r1为h，r2为r3为br时，其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对溴苯磺酰氯，常温反应2-24h，tlc检测反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物；制备过程的反应式如下所示：

当r1为h，r2为r3为三氟甲基时，其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对三氟甲基苯磺酰氯，常温反应2-24h，tlc检测反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物；制备过程的反应式如下所示：

当r1为h，r2为r3为叔丁基时，其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对叔丁基苯磺酰氯，常温反应2-24h，tlc检测反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物。

当r1、r2均为r3为乙酰胺基时，其制备方法包括如下步骤：

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯、催化剂三乙胺溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对乙酰胺基苯磺酰氯，常温反应2-24h，tlc检测反应完成后，加水和乙酸乙酯萃取，待溶液分层后，减压除去乙酸乙酯，柱层析即得产物。

根据本发明的还一个目的，提供了上述二苯庚烷类化合物在制备防治银屑病和免疫抑制疾病药物或食品中的应用。

在一些实施方式中，二苯庚烷类化合物包括下述化合物1～7中的至少一种，其中，

化合物1为1,7-[二(环丙烷甲酰基苯氧基)]庚基-3,5-二醇酯，其化学式为：

化合物2为1-环丙烷甲酰基苯氧基-7-(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯，其化学式为：

化合物3为1-间氯苯基甲酰基苯氧基-7-(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯，其化学式为：

化合物4，其结构式为：

化合物4-1，其结构式：

化合物5为1-对氟苯磺酰基苯氧基-7-(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯，其化学式为：

化合物6为1-对溴苯磺酰基苯氧基-7-(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯，其化学式为：

化合物7为1-(4-三氟甲基)苯磺酰基苯氧基-7-(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯其化学式为：

化合物8的其结构式：

在一些实施方式中，药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施方式中，药物可以为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。

本发明的化合物结构较为简单，且合成的路径较短，合成工艺较为简单，产率较高。经过实验证明，本发明的化合物具有银屑病生物活性，对一些免疫抑制疾病具有治疗作用；与现有技术中具有银屑病生物活性的二苯庚烷类化合物相比，本发明的化合物的生物活性有很大提高。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式，如：片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂，在将来有希望代替部分现有的银屑病治疗药物。

附图说明

图1为化合物1的高分辨lc-ms图谱；

图2为化合物2的高分辨lc-ms图谱；

图3为化合物3的高分辨lc-ms图谱；

图4-5为化合物4的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图6为化合物4-1的高分辨lc-ms图谱；

图7为化合物5的高分辨lc-ms图谱；

图8为化合物5-1的高分辨lc-ms图谱；

图9-10为化合物6的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图11-12为化合物6-1的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图13-14为化合物7的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图15-16为化合物7-1的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图17-18为化合物8的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图19-20为化合物8-1的lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图21-22为化合物9的lc-ms图谱和核磁共振氢谱图；

图23-24为化合物9-1的高分辨lc-ms图谱和核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步详细的说明。

1、二苯庚烷类化合物的制备

准确称量1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯100mg，准确称量环丙基甲酰氯77.65mg，三乙胺40.30mg，加入5ml二氯甲烷作为溶剂。常温反应24h后，将二氯甲烷溶液旋干，得到淡黄色的粘稠状的粗产品87.62mg。将旋干的淡黄色粉末干法上柱，先用石油醚：乙酸乙酯(5：1)100ml进行洗脱，收集洗脱液，得产物1，重量为16.2mg。继续用石油醚：乙酸乙酯(4：1)150ml洗脱，收集洗脱液，得产物2，重量为34.4mg。

经分析，产物1为化合物1，产物2为化合物2。其中，化合物1的高分辨lc-ms谱图如图1所示，图中化合物1的[m+na]⁺峰值为559.23218，其分子量为536.24102，分子式为c31h36o8。

化合物2的高分辨lc-ms谱图如图2所示，图中[m+na]⁺峰值为491.20560，其分子量为468.21，分子式为c27h32o7。

也由此可知，环丙基甲酰氯与1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯中苯环上的羟基发生取代反应，反应式如下：

2、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(2mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加间氯苯甲酰氯(2mmol)，常温反应12h，tlc检测反应完成后，加20ml水和20ml乙酸乙酯(ea)萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物3和化合物3-1。

其中，化合物3的高分辨lc-ms谱图如图3所示，图中[m+na]⁺的峰值为561.16681，其分子量为538.00841，分子式为c30h30o7cl。

上述反应式如下：

3、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(1.5mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加苄基磺酰氯(1.5mmol)，常温反应16h，tlc检测反应完成后，加20ml水和20mlea萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物4和化合物4-1。

其中，化合物4的高分辨lc-ms谱图如图4所示，图中[m+na]⁺峰值为577.18805，其分子量为554.19744，分子式为c30h34o8s；化合物4的核磁共振氢谱图如图5所示，从图中可以看出，具体数据如下：(cdcl3,600mhz)δ7.71-7.10(2h,d,j＝6.0),7.32-7.30(4h,2h,d,j＝12.0)，7.02-6.99(4h,m),6.87(2h,m),6.75-6.72(2h,m),4.98-4.89(3h,m),2.57-2.45(4h,m),2.01(3h,s),1.99(3h,s),1.60(6h,m)。

化合物4-1的高分辨lc-ms谱图如图6所示，其分子量为554.19744，分子式为c30h34o8s。

上述反应式如下：

4、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(0.5mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对氟苯磺酰氯(1mmol)，常温反应10h，tlc检测反应完成后，加20ml水和20mlea萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物5和化合物5-1。

其中，化合物5的高分辨lc-ms谱图如图7所示，图中[m+na]⁺峰值为581.16333，其分子量为558.17237，分子式为c29h31fo8s；

化合物5-1的lc-ms谱图如图8所示，图中[m+na]⁺峰值为739.14697，其分子量为716.15615，分子式为c35h34f2o10s2。

上述反应式如下：

5、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(1mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对溴苯磺酰氯(1.5mmol)，常温反应8h，tlc检测反应完成后，加20ml水和20mlea萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物6和化合物6-1。

其中，化合物6的高分辨lc-ms谱图如图9所示，图中[m+na]⁺峰值为641.08，其分子量为618.09230，分子式为c29h31bro8s；化合物6的核磁共振氢谱图如图10所示，具体数据如下：(cdcl3,600mhz)δ7.67(4h,s),7.09-7.08(2h,d,j＝6.0),7.02-7.01(2h,d,j＝6.0),6.89-6.88(2h,d,j＝6.0),6.75-6.73(2h,d,j＝12.0),5.04(1h,s),4.98-4.95(2h,m),2.60-2.52(4h,m),2.02(3h,s),2.00(3h,s),1.86-1.77(6h,m)。

化合物6-1的高分辨lc-ms谱图如图11所示，图中[m+na]⁺峰值为860.98645，其分子量为835.99601，分子式为c35h34br2o10s2；化合物6-1的核磁共振氢谱图如图12所示。

上述反应式如下：

6、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(1.5mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对三氟甲基苯磺酰氯(2mmol)，反应6h，tlc检测反应，加20ml水和20mlea萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物7和化合物7-1。

其中，化合物7的高分辨lc-ms谱图如图13所示，图中[m+na]⁺峰值为631.16.34，其分子量为608.16917，分子式为c30h31f3o8s；化合物7的核磁共振氢谱图如图14所示，具体数据如下：(cdcl3,600mhz)δ7.98-7.96(2h,d,j＝12.0),7.82-7.80(2h,d,j＝12.0),7.08-7.07(2h,d,j＝6.0),7.01-7.00(2h,d,j＝6.0),6.89-6.88(2h,d,j＝6.0),6.74-6.73(2h,d,j＝6.0),4.93-4.88(2h,m),4.81(1h,s),2.59-2.50(4h,m),2.02(3h,s),1.99(3h,s),1.95-1.1.72(6h,m)。

化合物7-1的高分辨lc-ms谱图如图15所示，图中[m+na]⁺峰值为839.14099[m+na]⁺，其分子量为816.14976，分子式为c37h34f6o10s2；化合物7-1的核磁共振氢谱图如图16所示。

上述反应式如下：

7、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(1.5mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对叔丁基苯磺酰氯(2mmol)，反应14h，tlc检测反应，加20ml水和20mlea萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物8和化合物8-1。

其中，化合物8的高分辨lc-ms谱图如图17所示，图中[m+na]⁺峰值为619.23566，其分子量为596.24439，分子式为c33h40o8s；化合物8的核磁共振氢谱图如图18所示。

化合物8-1的高分辨lc-ms谱图如图19所示，其分子量为792.30019，分子式为c43h52o10s2；化合物8-1的核磁共振氢谱图如图20所示。

上述反应式如下：

8、二苯庚烷类化合物的制备

将原料1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯200mg(0.5mmol)，催化剂三乙胺(1.5mmol)溶解在溶剂二氯甲烷或二氧六环或氯仿中，常温下滴加对乙酰胺基苯磺酰氯(2mmol)，反应10h，tlc检测反应，加20ml水和20mlea萃取，待溶液分层后，减压除去ea，柱层析得到两种化合物。经鉴定，为化合物9和化合物9-1。

其中，化合物9的高分辨lc-ms谱图和核磁共振氢谱图如图21-22所示；化合物9-1的高分辨lc-ms谱图和核磁共振氢谱图分别如图23和图24所示。

上述反应式如下：

按照上述制备方案，分别选用不同原料与1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯发生取代反应，如用对硝基苯磺酰氯与1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯反应，得到一化合物，经分析为化合物14；

用对甲氧基苯磺酰氯与1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯反应，得到一化合物，经分析为化合物12；

用2-噻吩磺酰氯与1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯反应，得到一化合物，经分析为化合物化合物13；

用4-苯基丁酰氯与1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯反应，得到一化合物，经分析为化合物化合物11。同时，上述反应的反应式如下：

通过mtt实验，对上述制备得到的二十种化合物产物药效活性进行验证：

银屑病是一种常见的易复发的慢性炎症皮肤病，特征性为红色丘疹或斑块覆有多层银白色鳞屑，而其病理特征之一便是表皮细胞的不正常的增生，一直以来研究者对银屑病的研究的入口是角质形成细胞的多度增殖和调控机制。

因此，为了进一步说明本发明所公开的二苯庚烷化合物在防治银屑病和免疫抑制疾病药物或食品中的应用，将上述所制备的20种二苯庚烷化合物分别配置成一系列浓度的供试药物，利用mtt法以人永生化表皮角质生成细胞系hacat细胞及人t细胞淋巴瘤细胞系hh细胞为研究模型，考察合成的20种化合物对其增殖的影响，从而筛选治疗银屑病的潜在药物。

其中，实验中生物材料来源如下：人t细胞淋巴瘤细胞系hh细胞购自atcc，人永生化表皮角质生成细胞系hacat细胞购自中国典型培养物保藏中心(cctcc)。

取二苯庚烷类化合物2mg，加入40μl二甲基亚砜(dmso)，充分溶解得二苯庚烷类化合物-dmso溶液，取2μl二苯庚烷类化合物-dmso溶液加入2mldmem培养基(购于gibco公司)，得到100μg/ml药物母液，再稀释成为50、25、6.25、1.5625等一系列浓度的供试药物。如果出现ic50＞100μg/ml，则认为药物效果不佳，ic50＜1.5625μg/ml，则往低浓度稀释后再实验测定。

经过mtt法对上述20种二苯庚烷类化合物抗hacat细胞及hh细胞活性进行检测，分别得到各个化合物给药24h和48h的ic50值。

同时，甲氨蝶呤是一种有效的抗银屑病药物，在国内外广泛运用于银屑病的治疗，可阻止细胞dna的合成，抑制银屑病患者表皮角质形成细胞的增殖，为细胞毒类的免疫抑制剂，因此，作为实验对比例，将其选为阳性对照药物。

本发明所涉及的20种化合物及对照药物甲氨蝶呤24h和48h对hacat细胞及hh细胞的ic50检测结果，具体数据如表1所示：

表1二十种化合物24h和48h对hacat细胞及hh细胞的ic50

由表1可以看出，阳性药甲氨蝶呤的ic50远远大于100μg/ml，对于合成的20个化合物抗hacat细胞活性进行筛选，化合物1、化合物4以及化合物6呈现较好的抗hacat活性，ic50在14.46-69.46μg/ml之间，化合物2、化合物3、化合物5以及化合物7在48h给药后，ic50也降到100μg/ml以下，这些化合物对hacat细胞的抑制作用均优于阳性药，可以作为潜在治疗银屑病的化合物。

对hh细胞活性筛选中，甲氨蝶呤的ic50大于100μg/ml，而合成化合物中化合物2、化合物3、化合物4、化合物4-1、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8以及化合物9均显示出一定抑制活性，ic50在8.48到79.21μg/ml之间，其中化合物1在给药48h后，ic50在51.93μg/ml左右，这些化合物均远远优于阳性药甲氨蝶呤，可以作为治疗银屑病的潜在药物。

因此，本申请以1,7-二(4-苯羟基)庚基-3,5-二醇酯为原料，通过化学合成方法制备得到上述20种二苯庚烷类化合物，对这20种二苯庚烷类化合物活性进行分析后评判，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物4-1、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8以及化合物9这十种二苯庚烷化合物可以优选作为潜在治疗银屑病的化合物。

为了节约篇幅，本申请所制备出的无活性的二苯庚烷类化合物所表征的谱图，在说明书和说明书附图部分省略部分描述和部分附图。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。