本发明涉及一种治疗癌症的化合物及其用途。
背景技术：
：癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。rucaparib由克洛维斯肿瘤公司研发，其结构式为：其是首个用于人类癌症疗法的parp抑制剂，临床研究表明其具有良好的生物活性。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于c-d键比c-h键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，c-d键更不容易断裂，其半衰期会延长。由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(scottl.harbeson,rogerd.tung.deuteriumindrugdiscoveryanddevelopment，p405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。技术实现要素：本发明的目的在于通过对rucaparib化合物进行氘代，得到一类抗brca基因突变的癌症、药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低有毒副作用的代谢产物的氘代药物，用于治疗癌症。本发明提供了如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：r1-r12分别独立选自h、氘，r13分别独立选自h、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的c1-c4烷基或c3-c6环烷基；x为卤素。进一步地，r13分别独立选自h、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的c1-c4烷基。进一步地，所述c1-c4烷基为甲烷，r1-r12分别独立选自h、氘。进一步地，r13为全氘代的甲烷，r7-r12分别独立选自h、氘；所述卤素为f、cl或br；优选为f。优选地，所述化合物选自如下结构式之一：优选如下化合物：一种上述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将化合物a溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠或氘代硼氢化钠还原剂，室温搅拌反应1～3小时，分离、浓缩；(2)将(1)制得的初品溶于有机溶剂中，加入三乙胺，滴加甲磺酰氯，室温搅拌反应1～4小时，洗涤、分相、浓缩；(3)将步骤(2)制得的初品溶于有机溶剂中，加入三乙胺、滴加入甲胺盐酸盐或氘代甲胺盐酸盐，室温搅拌反应至结束，洗涤、分离、柱色谱纯化；其中，化合物a与还原剂的摩尔比为1:(1～1.5)，化合物a与步骤(2)中三乙胺、甲磺酰氯摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，化合物a与步骤(3)中三乙胺、甲胺盐酸盐或氘代甲胺盐酸盐摩尔比为1：(1～1.5)：(8～12)。本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抗癌药物中的用途。进一步地，所述药物是治疗卵巢癌或胰腺癌的药物。更进一步地，所述卵巢癌为brca突变卵巢癌，所述胰腺癌为brca基因突变的胰腺癌本发明还提供了一种药物组合物，它含有有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备一定的抗癌活性，尤其对卵巢癌(brca突变卵巢癌)、胰腺癌(brca基因突变的胰腺癌)癌细胞有抑制作用，对癌症有一定疗效。如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是c1-c4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。活性成分如本文所用，术语“本发明化合物”指式(i)所示的化合物。该术语还包括及式(i)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：磷酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。更进一步的，药学上可接受的盐优选为右旋樟脑磺酸，磷酸盐。辅助性成分所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。药物组合物和施用方法由于本发明化合物具有优异的抗癌作用，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解癌症。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-600mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-300mg本发明。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。具体实施方式氘代rucaparib的制备：将化合物a(10mmol)溶于50ml四氢呋喃中，加入硼氢化钠或氘代硼氢化钠(11mmol)，室温搅拌1小时，反应结束。加入5％稀盐酸，分离出有机相，减压浓缩。将粗品溶于20ml二氯甲烷中，加入三乙胺(13mmol)，之后将甲磺酰氯(11mmol)缓慢滴入。室温搅拌2小时后，母液用5％稀盐酸洗涤，分离出有机相，减压浓缩。将初品溶于20ml四氢呋喃中，加入三乙胺(13mmol)，甲胺盐酸盐或氘代甲胺盐酸盐(100mmol)缓慢加入。室温搅拌至反应结束。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤，分离出有机相，减压浓缩。粗品用色谱柱分离纯化，得到氘代或取代的rucaparib。实施例1：合成路线：化合物(i-2)合成实例：将化合物(i-1)296.4mg、4-甲氧羰基苯硼酸226mg、碳酸钠224mg和水3.5ml加入到5mldmac中，氮气保护后，加入21.56mgpd(dppf)cl2，反应液在90-100℃条件下搅拌反应2-3h，tlc(pe:ea＝1:1)点板监测，反应完成后加入30mldcm，水洗两次，得到的有机相干燥后，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化，得到产物252mg，收率：70.93％。化合物(i-3)合成实例：将化合物(i-2)169mg加入到3ml氘代甲醇中，缓慢加入氘代硼氢化钠41.86mg，室温反应3-4h，tlc(pe:ea＝1:1)点板监测，反应完成后，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化，得到产物142mg，收率：91.02％。化合物(i-4)合成实例：将化合物(i-3)62mg加入到2ml二氯亚砜中，室温搅拌反应1-2h，tlc(pe:ea＝2:1)点板监测，反应完成后，减压除去溶剂，得到粗品65mg，未纯化直接用于下一步反应。化合物(i)合成实例：将化合物(i-4)65mg溶解到5mldcm中，加入n,n-二异丙基乙胺142.6mg和氘代甲胺盐酸盐29.38mg，室温搅拌4-5h，tlc(pe:ea＝2:1)点板监测，反应完成后，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化，得到产物22mg，收率：32.19％。本发明方法制备得到的氘代化合物的纯度>99.5％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ11.70(s,1h),8.25(d,j＝5.6hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8hz,2h),7.42(dd,j＝2.4,10.8hz,1h),7.33(dd,j＝2.4,9.2hz,1h),3.39(m,2h),3.04(m,2h),1.45(s,1h)质谱：329.3(m+h+)实施例2：用类似于实施例1的反应条件制备。质谱：327.4(m+h+)。实施例3：用类似于实施例1的反应条件制备。质谱：326.4(m+h+)。实施例4：用类似于实施例1的反应条件制备。质谱：339.5(m+h+)。实施例5：用类似于实施例1的反应条件制备。质谱：333.5(m+h+)实施例6：用类似于实施例1的反应条件制备。质谱：333.4(m+h+)实施例7：用类似于实施例1的反应条件制备。质谱：337.4(m+h+)以下用实验例的方式来验证本发明的有益效果：实验例1本发明化合物的代谢稳定性检测经试验验证，本发明提供的化合物比非氘代的化合物有更好的代谢稳定性。在人肝微粒体代谢稳定性试验中，rucaparib显示半衰期为408分钟，实施例1的化合物i显示半衰期为498分钟，证明本发明的化合物比rucaparib有更好的药代动力学特征。具体实验如下：肝微粒体代谢稳定性实验条件：主要反应体系的配置见下表.将该反应体系放在37℃水浴中预孵育10分钟。向反应体系中加入40μl10mmnadph溶液，肝微粒体和nadph的最终浓度分别为0.5mg/ml和1mm。用40μl超纯水代替nadph溶液作为阴性对照。阴性对照的作用是排除化合物自身化学稳定性的影响。向反应体系中加入4μl200μm待测化合物来启动反应，待测化合物的最终浓度为2μm。在0,15,30,45和60分钟分别取出50μl反应样品，用4倍的含有内标(200nm阿普唑仑,200nm拉贝洛尔,200nm咖啡因和2μm酮洛芬)的乙腈淬灭。样品在4000转/分钟转速下离心40分钟。离心完成后取100μl上清液和100μl超纯水混匀用于lc-ms/ms分析检测。所有的数据计算均通过microsoftexcel软件进行。母药剩余百分数的自然对数和孵育时间作图，得到斜率k。峰面积从离子色谱图中得到。体外半衰期由斜率计算得到：半衰期＝﹣(0.693/k)通过半衰期计算得到体外清除率的公式如下：体外清除率＝(0.693/半衰期)×(孵育体积/蛋白含量)通过半衰期计算得到放大清除率的公式如下：体外清除率＝(0.693/半衰期)×(孵育体积/蛋白含量)×放大系数实验结果如下表所示：compoundidspeciesinvitrot1/2(min)rucaparibhuman408实施例1human498可以看出，本发明实施例1的化合物的半衰期为498分钟，显著优于rucaparib，临床应用前景优良。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备一定的抗癌活性，尤其对卵巢癌(brca突变卵巢癌)、胰腺癌(brca基因突变的胰腺癌)癌细胞有抑制作用，且抗癌活性与rucaparib相当，应用前景优良。当前第1页12