本发明属于医药化学领域，具体涉及一种制备替比培南酯中间体—替比培南酸的方法。
背景技术：
替比培南酯作为第一个口服碳青霉烯类抗生素，最早由美国辉瑞公司研发，颗粒剂由日本明治公司研制，于2009年4月在日本首次上市。
替比培南酯是替比培南的前药，替比培南是一种光谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，在改善肺炎、中耳炎与鼻窦炎症状和减少不良反应方面，具有明显的优势，同时用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。替比培南酯对青霉素耐药型肺炎球菌，大环内酯类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服型抗菌药的抗菌力都强。替比培南酯属于市场亟需、且具有广阔的临床应用和市场前景的口服碳青霉烯类抗生素类抗菌药。
专利us5783703，cn106083858，cn103664948，cn103059026，cn102775409，文献j.antibiotics2006,59(4)，241-247，中国药物化学杂志2011,21(5)，383-385，中国抗生素杂志2013,38(1)，41-43等所公开报道的合成替比培南酯的方法均使用化合物(i)为起始原料，经酯化和烯醇磷酸酯化得到化合物iii，主环(化合物iii)与支链化合物会聚对接成化合物(iv)，再经pd/c催化氢解脱苄合成替比培南酸(化合物v)。然后化合物(v)与特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯缩合制备替比培南酯。
因此，化合物(i)或其酯是合成替比培南酯的关键原料，化合物v(替比培南酸)是合成替比培南酯的关键中间体。按照文献方法从化合物(i)到化合物v的合成需经过4个关键反应步骤。虽然该工艺路线相对较为成熟，但因其反应步骤较多(其中包括pd/c催化氢解)，且用到化学不稳定的氯磷酸二苯酯，工业生产中操作麻烦，危险性大，且三废量大，原子经济性低，生产成本高。为为满足实际生产需求，目前急需对其工艺进行改进，特别是其中间体的制备。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备替比培南酸的适宜方法。
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有制备替比培南酸方法，合成路线长，生产成本高，操作麻烦，三废量高，危险性大等缺陷，提供一种替比培南酸的简易制备方法。
为实现本发明目的，本发明从化合物i出发，一锅制备替比培南酸。包括下述三个实验步骤：以化合物i为起始原料，以sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐或蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐为催化剂，以二氯乙烷/乙腈为溶剂，通过羰基的烯醇磺酸酯化—巯基亲核取代—酯水解三个阶段的反应，直接制备得到替比培南酸。
全氟磺酸树脂是一种酸性较强的有机固体酸，与液体酸催化剂相比，全氟磺酸树脂具有无腐蚀性、不产生废酸液、产物易分离、选择性高以及可多次反复使用等优点，是一种理想的对环境无害的固体酸催化剂。
全氟磺酸树脂是由四氟乙烯与侧链末端带-so2f基团的全氟烯醚在一定条件下反应得到的共聚物。由于全氟磺酸树脂c—f键具有很高的键能，氟原子半径较大等特点，能形成对聚合物c—c主链的保护层，因而具有良好的热稳定性。全氟磺酸树脂通常呈致密无孔状态，比表面较低，埋没在氟碳基体中的酸性中心不易被反应物所接近，内部的酸性中心不能为化学反应所利用，作为催化剂，其重量比活性低。因此，增加其比表面及提高可利用酸中心的比例是提高全氟磺酸树脂催化潜力的一个重要措施。本发明制备的全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py)有效提高了该固体酸催化剂的催化活性。
本发明通过将制备的全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py)负载到sio2上，得到sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)，从而大大提高了该固体酸催化剂的比表面积。
本发明通过将制备的全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py)负载到蒙脱土ksf上，得到ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)，从而增加了全氟磺酸树脂吡啶盐的催化活性，有利于该固体酸催化剂的催化反应多样性。
化合物(i)与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷(化合物ii)的反应过程分为三个阶段。第一阶段是在有机溶剂中和一定反应温度下，化合物i的酮羰基与全氟磺酸树脂的磺酸基形成相应的烯醇磺酸酯；第二阶段是在有机溶剂中在碱性试剂存在和一定反应温度下，生成的烯醇磺酸酯与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷发生分子间的亲核取代反应生成烯醇硫醚；离去的磺酸吡啶盐基团再重复参与下一个反应循环；第三反应阶段是在所用酸性催化剂存在下，羧酸甲酯发生酸性水解生成相应的替比培南酸。合成反应方程式如下：
所述全氟磺酸树脂为市售产品(rf-so3h，起始分解温度＞350℃，树脂密度：1.9±0.10g/cm3，交换容量0.8－1.30。
所述吡啶类反应物包括：吡啶，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，2-氨基吡啶，4-氨基吡啶，n,n-二甲基-4-氨基吡啶，喹啉，异喹啉等，均为市售分析纯产品。
所述全氟磺酸树脂吡啶盐的制备，是将全氟磺酸树脂和吡啶类化合物，在装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加热搅拌，溶胀一定时间,冷却,加水搅拌,抽滤,水洗,真空干燥至恒重而得到的半透明状粉末。
所述sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)的制备，是将一定量的正硅酸四乙酯酸性水溶液倒入一定量上述全氟磺酸树脂吡啶盐溶液中,溶液很快变成凝胶。放置过夜，于95℃干燥48小时,再于95℃真空干燥过夜。将玻璃状产物碾碎过筛,干燥,即得sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)催化剂，全氟磺酸树脂吡啶盐质量百分含量为3～5％。
所述蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)的制备，是将全氟磺酸树脂吡啶盐在一定温度、压力下制成醇的水溶液，与一定比例的蒙脱土ksf(montmorilloniteksf,比表面积：20-40m2/g)混合，放置过夜。在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，于110℃干燥10小时,再于95℃真空干燥过夜。将产物粉碎过筛,即得蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)催化剂，全氟磺酸树脂吡啶盐质量百分含量为1～3％。
由上述方法制备的sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)和蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)平均离子交换容量不低于0.90mmol/g。
所述的两种主要反应底物的摩尔比为：化合物i和化合物ii的摩尔比为1:2-2:1，优选摩尔比为1:1.2–1.2:1；催化剂的用量与化合物i的重量比为1:20–1:5，优选重量比为1:12–1:8。
所述的第一阶段反应的有机溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，thf，dmf，dmac，dmso，hmap，nmp，acoh，二氧六环中的一种或几种组成的混合物。优选地，所述有机溶剂选二氯乙烷，mecn，thf，acoh或dmf。
所述的第一阶段反应的反应温度为-20℃-50℃，优选温度为-10℃-10℃
所述第一阶段的反应时间为2-5小时，优选反应时间为3-4小时。
所述的第二阶段反应的有机溶剂包括mecn，thf,dmf，dmac，dmso，hmap，nmp，吡啶和三乙胺中的一种或几种组成的混合物。优选地，所述有机溶剂选mecn，thf,dmf，nmp或吡啶。
所述的第二阶段反应所用的包括常用无机碱和有机碱。无机碱包括nah，naoh,koh,naco3,kco3,kf等，优选nah；有机碱包括naome,naoet，naobut,kobut，diea,dmap和dipea等，优选dmap(4-二甲氨基吡啶)、dipea(n，n-二异丙基乙胺)和kobut。
所述的第二阶段反应的反应温度为-10℃-20℃，优选温度为0-10℃
所述第二阶段的反应时间为1-5小时，优选反应时间为2-4小时。
所述的第三阶段的反应温度为0℃-50℃，优选温度为10-30℃。
所述第三阶段的反应时间为10-30小时，优选反应时间为20-25小时。
所述的反应条件优选：以化合物i为起始原料，以负载全氟磺酸树脂吡啶盐为催化剂，以二氯乙烷为溶剂，在0℃±10℃下搅拌3-4小时。减压蒸去大部分溶剂，加入乙腈，降温至0℃以下，搅拌下缓慢滴加化合物ii和有机碱的乙腈溶液，滴加时间3小时以上。滴完后在0-5℃搅拌3小时，再在室温下搅拌24小时，tlc检测至反应完全。滤除催化剂，加水淬灭反应，加丙酮析晶。抽滤，滤饼用乙腈和水洗涤，得到固体替比培南酸。
与现有技术相比，本发明替比培南酸制备方法，合成步骤少，收率高，达45％以上。操作简便，后处理简单，可操作性强，适于工业化生产。使用的负载型全氟磺酸树脂吡啶盐催化剂，原材料价廉易得，制备容易，且可以回收再用。由上述方法制备的sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)和蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)平均离子交换容量不低于0.90mmol/g。具有耐热性能好、化学稳定性和机械强度高等特点。用作催化剂时，易于分离，可反复使用。且腐蚀性小，易用于工业化生产。
具体实施方式
以下是通过实施例对本发明方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下列实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获取。
实施例1，全氟磺酸树脂吡啶盐的制备
在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的的三口玻璃反应容器中,加入1.0kg全氟磺酸树脂(nr50,lancaster化学公司,平均粒径约0.9mm,酸量为0.89mmol/g)和2.0kg吡啶或取代吡啶，油浴加热，在100℃搅拌8小时以上，至树脂不再明显溶胀。冷却至室温,加4.0kg水搅拌1小时,抽滤,水洗至中性,真空干燥至恒重,得半透明状粉状末固体。用tg、dsc检测全氟磺酸树脂吡啶盐rf-so3h·py的分解温度≥250℃。
实施例2，sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)的制备。
(1)全氟磺酸树脂吡啶盐溶液制备
将实施例1制备的全氟磺酸树脂吡啶盐(20g)置于1000ml高压釜中,加入600ml混合溶剂(45％水：45％正丙醇：10％甲醇)，加热至200℃，搅拌，在此温度下保持4小时，然后停止加热和搅拌，在室温下自然冷却。滤除不溶性残渣，得到全氟磺酸树脂吡啶盐质量百分含量为2.0～3.0％的树脂溶液。
(2)sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐催化剂的制备
于700ml正硅酸四乙酯中，加入1000ml去离子水，再加入100ml稀盐酸，搅拌至澄清。搅拌下将其倒入1000ml步骤(1)得到的全氟磺酸树脂溶液和600mlc(naoh)＝0.1mol/l的混合溶液中,此时溶液ph＝7.0,溶液很快变成凝胶。放置过夜，于95℃干燥48小时,再于95℃真空干燥过夜。将玻璃状产物碾碎过筛,干燥,即得sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/sio2)催化剂，全氟磺酸树脂吡啶盐质量百分含量为3～5％。
实施例3，蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)催化剂的制备。
将上述制备的全氟磺酸树脂吡啶盐溶液与一定比例的蒙脱土ksf(montmorilloniteksf,比表面积：20-40m2/g)混合，放置过夜。在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，于110℃干燥10小时,再于95℃真空干燥过夜。将产物粉碎过筛,即得蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐(rf-so3h·py/ksf)催化剂，全氟磺酸树脂吡啶盐质量百分含量为1～3％。
实施例4(1r,5s,6s)-1-甲基-6-[(r)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-二氢噻唑)-氮杂环丁基-3-]硫代-碳青霉-2-烯-3-甲酸(替比培南酸v)的制备。(sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐催化)
将50g(0.207mol)化合物i(5r,6s)-6-[(r)-1-羟乙基]-4-(r)-甲基-3,7-二氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷]-2-羧酸甲酯溶于350ml二氯乙烷中，搅拌下加入5gsio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐，冷却至-10℃，在此温度下搅拌3小时。减压蒸去大部分溶剂，加入300ml乙腈，降温至0℃以下，搅拌下缓慢滴加化合物ii的乙腈碱溶液(36g化合物ii，0.207mol，50mln，n-二异丙基乙胺，100ml乙腈)，滴加时间3小时。滴完后在0-5℃继续搅拌3小时，tlc检测至反应完全。自然升温至室温，常温下继续搅拌24小时。滤除催化剂，加水淬灭反应，hplc检测替比培南酸收率46.8％。加丙酮析晶，抽滤，滤饼用乙腈和水洗涤，得到类白色替比培南酸固体。
结构确证数据如下：
1hnmr(400mhz，dmso-d6,ppm):δ6.25-5.01(b,2h),4.40-4.30(m,2h),4.25-4.22(m,1h),4.13-4.10(m,1h),3.10-3.88(t,1h),3.80-3.77(m,2h),3.76-3.73(m,2h),3.37-3.35(t,2h),3.19-3.17(m,2h),1.15-1.13(d,3h,j＝8.0hz),1.08-1.06(d,3h,j＝8.0hz).13cnmr(100mhz，dmso-d6,ppm)：δ173.99,163.62,162.61,147.36,126.37,64.83,60.56,59.73,58.36,55.98,42.50,36.11,32.81,22.24,17.11。
实施例5(1r,5s,6s)-1-甲基-6-[(r)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-二氢噻唑)-氮杂环丁基-3-]硫代-碳青霉-2-烯-3-甲酸(替比培南酸v)的制备。(蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐催化)
本实施例除了将sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐换成蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐作为催化剂外，其它条件与实施例4完全相同。hplc检测替比培南酸收率58.5％。
实施例6，本实施例除了将二异丙基乙胺换成nah作为碱外，其它条件与实施例5完全相同。催化剂：蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐，hplc检测替比培南酸收率45.5％。
实施例7，本实施例除了将nah换成t-buok作为碱外，其它条件与实施例6完全相同。催化剂：蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐，hplc检测替比培南酸收率45.8％。
实施例8，本实施例除了将t-buok换成dmap作为碱外，其它条件与实施例7完全相同。催化剂：蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐，hplc检测替比培南酸收率55.9％。
实施例9，本实施例使用实施例8回收的蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐作为催化剂，其它条件与实施例8完全相同。hplc检测替比培南酸的收率55.1％。
实施例10，本实施例使用实施例9回收的蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐作为催化剂，其它条件与实施例9完全相同。hplc检测替比培南酸收率52.8％。
实施例11，本实施例使用实施例10回收的蒙脱土ksf负载全氟磺酸树脂吡啶盐作为催化剂，其它条件与实施例10完全相同。hplc检测替比培南酸收率45.6％。
实施例12，本实施例使用实施例4回收的sio2负载全氟磺酸树脂吡啶盐作为催化剂，其它条件与实施例4完全相同。hplc检测替比培南酸收率45.7％。