本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术：
目前2,5-二氟-4-硝基苯甲酸主要用于医药行业。如可用于：1)合成治疗癌症的梅坦西诺和的衍生物2)合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物3)合成取代苯并咪唑化合物作为cot激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病4)合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶b调节剂。
目前，并未见2,5-二氟-4-硝基苯甲酸合成方法的相关报道。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一条合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以对二氟苯为原料，经过溴代、硝化、氰化和水解四步反应合成2,5-二氟-4-硝基苯甲酸，本方法包含如下反应方程式：
本发明2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）溴代反应：向反应容器中加入对二氟苯、溶剂硫酸，温度控制15～60℃，优选温度范围25～50℃，最佳温度范围25～35℃。其中所用的硫酸体积（ml）与对二氟苯的质量（g）的比值范围为4.0～8.0:1，优选硫酸体积（ml）与对二氟苯的质量（g）较佳比值范围为5.0～6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或n-溴代丁二酰亚胺，优先选择n-溴代丁二酰亚胺。其中n-溴代丁二酰亚胺与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，最佳比值范围为1.05～1.1:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤，得到2,5-二氟溴苯。
（2）硝化反应：向反应容器中加入第一步的产物2,5-二氟溴苯，硫酸，控制温度在0～15℃，优选温度范围0～10℃，最佳温度范围3～8℃。温度到达最佳温度范围后，开始加入硝化试剂。其中硝化试剂与2,5-二氟溴苯的物质的量的比值范围1.0～1.2:1，最佳比值范围1.0～1.05:1。反应结束后，冰水水析，抽滤，得到黄色固体2,5-二氟-4-硝基溴代苯。
（3）氰化反应：向反应容器中加入第二步的产物2,5-二氟-4-硝基溴代苯，n,n-二甲基甲酰胺，反应温度控制在130～160℃，优选温度范围145～155℃，最佳温度范围150～155℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2,5-二氟-4-硝基溴代苯的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，教佳比值范围为1.4～1.5:1。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到红棕色固体2,5-二氟-4-硝基苯腈。
（4）水解反应：向反应容器中加入第三步的产物2,5-二氟-4-硝基苯甲腈，氢氧化钠水溶液，氢氧化钠溶液的浓度范围8-20%，较优的浓度范围为12～15%；氢氧化钠与氰化物的摩尔比为1.0：4.0，较佳的比值范围为2.0：3.0；反应温度控制在80～105℃，优选温度范围95～100℃。温度到达最佳温度范围后，回流反应一段时间，gc追踪，反应结束调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体即为目标物。
具体实施方式1
（1）溴代反应：向反应容器中加入125g对二氟苯、硫酸560ml，水浴控温到30℃。搅拌下缓慢加入200gn-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过40℃。加完后保温反应1h，gc追踪，直到反应结束。反应完后，将反应物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯188g，收率89%。
（2）硝化反应：向反应容器中加入110g2,5-二氟溴苯，加入浓硫酸450ml，冰水浴控制温度为5度左右，然后加入硝酸钾41g，加完后保温反应1h，gc追踪，直到反应结束。冰水水析，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体121g，收率89%。
（3）氰化反应：向反应容器中加入108g2，5-二氟-4-硝基溴代苯，450mldmf，控温到150℃，搅拌下缓慢加入60g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155℃，加完后，保温搅拌反应，gc追踪，直到反应结束。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体2，5-二氟-4-硝基苯甲腈54g，收率65%。
（4）水解反应：向反应容器中加入120g氰化物，15%的氢氧化钠溶液340g，搅拌，加热，在95左右回流，gc追踪，直到反应结束，稍冷，搅拌下加入盐酸调节溶液ph为1左右，稍冷，倒入冰水中析出固体产物，抽滤，干燥。得到白色固体84g，收率70%。
具体实施方式2
（1）溴代反应：向反应容器中加入1000g对二氟苯、硫酸5000ml，水浴控温到30℃。搅拌下缓慢加入1620gn-溴代丁二酰亚胺。加入过程中，温度不要超过40℃。加完后保温反应1h，gc追踪，直到反应结束。反应完后，将反应物倒入冰水中，析出固体，抽滤，得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯1568g，含量98%，收率92.7%。
（2）硝化反应：向反应容器中加入1208g2,5-二氟溴苯，加入浓硫酸5000ml，冰水浴控制温度为5度左右，然后加入硝酸钾462g，加完后保温反应1h，gc追踪，直到反应结束。冰水水析，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体1463g，含量98%，收率90.8%。
（3）氰化反应：向反应容器中加入1280g2，5-二氟-4-硝基溴代苯，6580mldmf，控温到150℃，搅拌下缓慢加入728g氰化亚铜固体，加入过程中，温度不要超过155℃，加完后，保温搅拌反应，gc追踪，直到反应结束。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入1,2-二氯乙烷萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体2，5-二氟-4-硝基苯甲腈688g，含量97%，收率69.8%。
（4）水解反应：向反应容器中加入680g氰化物，15%的氢氧化钠溶液340g，搅拌，加热，在95左右回流，gc追踪，直到反应结束，稍冷，搅拌下加入盐酸调节溶液ph为1左右，稍冷，倒入冰水中析出固体产物，抽滤，干燥。得到白色固体518g，含量大于97%，收率76%。