本发明涉及一种利培酮氯代物即2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，属于化学制药领域。
技术背景
利培酮(risperidone)是由比利时杨森制药公司开发的一种5-羟色胺/多巴胺受体拮抗剂，广泛应用于治疗急性和慢性精神分裂症，特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。
利培酮的化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其结构式为：
目前，报道利培酮的合成方法有很多，而利培酮氯代物，其化学名为2-甲基-3-(2-氯乙基)--6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，是合成利培酮的关键中间体。主要由式(iv)化合物2-氨基吡啶、式(v)化合物α-乙酰基-γ-丁内酯与三氯氧磷在甲苯中反应得到式(iii)中间体2-甲基-3-(2-氯乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再经过氢化得到氯代物(ii)。
中国专利cn1705661a公开了一种制备中间体(iii)的方法，将2-氨基吡啶(iv)和α-乙酰基-γ-丁内酯(v)溶解于甲苯中，再滴加5当量的三氯氧磷，回流反应5小时。反应结束后，再经过减压浓缩、冰水和氨水的混合物淬灭、二氯甲烷萃取、异丙醇结晶得到中间体(iii)，收率仅有52％。该工艺使用了大量的三氯氧磷，并且后处理用浓氨水中和产生大量氨氮废水，环保压力大，且后处理操作繁琐，不利于工业化生产。
专利wo2005/030772a1公开了一种制备中间体(iii)的方法，将2-氨基吡啶(iv)、5当量三氯氧磷以及甲苯低温混合均匀，升温再分两次加入α-乙酰基-γ-丁内酯(v)反应，反应9-10小时后经猝灭、氨水中和、二氯甲烷萃取、异丙醇重结晶得中间体(iii)，该专利没有报道收率。该反应由于过量三氯氧磷和浓氨水的使用也产生大量氨氮废水。此外，在重复该专利时，我们发现低温混合2-氨基吡啶和三氯氧磷时，生成大量固体，难以搅拌，这给工业化生产带来很大弊端。
中国专利cn101328174b公开了一种制备中间体(iii)的方法。将2-氨基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯和甲苯混合均匀，再加入甲苯稀释过的三氯氧磷，回流反应。反应结束后，70℃加水猝灭，再加入氢氧化钠溶液中和，分液，水相再用甲苯萃取。合并甲苯相，再用盐酸洗涤，分液，甲苯相再用水萃取，合并水相，加入活性炭脱色。水相再用氢氧化钠溶液调节ph＝9～10,析晶得到中间体(iii)，收率70～75％。该工艺反应过程中有大量黏稠固体析出，搅拌困难。反应后70℃加入水猝灭三氯氧磷，反应放热剧烈，工艺安全风险高。后处理分层转移物料过程中，物料易析出，转移不便，并且后处理复杂，经过多次的调酸调碱处理，产生大量的高浓废水，环境不友好。
另外期刊中国医药导报2010年8月第7卷第22期第34-35页报道《利培酮嘧啶中间体的合成工艺研究》，该文章公开了一种中间体ii的制备方法，是将2-氨基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯和甲苯混合均匀，升温至80～90℃，再滴加甲苯稀释过的三氯氧磷，再升温至100-110℃回流反应4小时。反应结束后，70℃加水猝灭，再加入氢氧化钠溶液中和，分相，水相再用甲苯萃取。合并甲苯相，减压浓缩至浆状，过滤，滤渣用少量冷甲苯洗涤，干燥，得到中间体iii，收率70～75％。再在乙酸的存在下加入5％pd/c进行氢化反应，然后降温，用12mol/l的氢氧化钠调ph至9-10，搅拌结晶，过滤，干燥得白色固体中间体ii，收率为90.9％。该现有技术还公开了在制备中间体iii时，α-乙酰基-γ-丁内酯的乙酰基和内酯均能同2-氨基吡啶的氨基进行反应，存在竞争；当三氯氧磷的加入会提高α-乙酰基-γ-丁内酯中的内酯反应活性，如果使用大量过量的三氯氧磷同时对α-乙酰基-γ-丁内酯的内酯造成破坏，造成α-乙酰基-γ-丁内酯的利用率降低、用量增加。而本发明人在研究中发现，如果减少三氯氧磷的量，会降低α-乙酰基-γ-丁内酯的反应活性会产生氯化杂质，如下式所示：
并不是如该文献报道的一样，减少三氯氧磷的量有利于反应的进行，减少副反应，本发明人重复改制备方法发现中间体iii的收率只有40％，反而在三氯氧磷高浓度情况下，有利于反应转化，中间体(iii)的收率可达80～85％。
另外由于磷酸钠溶解度很小，在后处理过程中用氢氧化钠中和产生的磷酸钠会析出，而磷酸钾溶解度大，使用氢氧化钾中和并不会析出固体。
此外，该现有技术的氢化反应后处理是用12mol/l氢氧化钠调ph至9-10，搅拌结晶，过滤，干燥得到产品。如此处理得到的产品会存在无机盐残留灰分不合格的风险，在进一步的研究过程中发现，该工艺将ph调节到9-10之后会有部分水解物生成，本发明人用饱和碳酸钠调ph，搅拌结晶后，用二氯甲烷萃取，可以将物料萃取出来，减少物料分解，消除无机盐残留。
综上所述，目前文献报道的中间体ii氯代物的制备方法存在操作繁琐、安全系数低，且收率不高等缺点，因此开发一种操作简便，环保安全，收率高，能适合工业化生产中间体ii氯代物的制备方法是非常有必要的。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点、提供一种制备2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，该方法具有安全可靠、后处理简单、三废少、收率高的优点，适合于工业化生产。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种利培酮氯代物的制备方法，所述的利培酮氯代物如式ii结构式所示的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)将2-氨基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯加入甲苯中，混合均匀后，滴加到三氯氧磷或三氯氧磷甲苯溶液中，滴加过程中控制三氯氧磷的温度为75～110℃，滴加完毕，保温反应得到中间体iii2-甲基-3-(2-氯乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
b)将步骤a)得到的中间体iii2-甲基-3-(2-氯乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮溶解在盐酸溶液中，加入钯碳，在压力为0.20±0.05mpa条件下进行氢化反应，得到2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
进一步优选地，步骤a)得到的中间体iii2-甲基-3-(2-氯乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮可按如下步骤进行分离纯化：将含有中间体iii的反应液室温下滴加到水中，静置分层，水层加入饱和氢氧化钾水溶液调节ph至5～10，析晶，过滤得到固体，固体再用二氯甲烷溶解，加水搅拌水洗，蒸干二氯甲烷得到中间体iii2-甲基-3-(2-氯乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。所得到中间体(iii)可直接用于氢化反应，也可经过异丙醇打浆后用于氢化反应。
进一步优选地，步骤a)中滴加2-氨基吡啶和α-乙酰基-γ-丁内酯的甲苯溶液的时间控制在2～5小时；反应时间为5～10小时。
进一步优选地，步骤a)中2-氨基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯和三氯氧磷的摩尔比为1:1:2～1:2:6；2-氨基吡啶与甲苯的质量体积比为1:8～1:10；
进一步优选地，步骤b)得到的2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮可按如下步骤进行分离纯化：将氢化后的反应液加入饱和碳酸钠调节ph至7～10，再加入卤代烃或酯类溶剂萃取，然后蒸干萃取溶剂，得到2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
进一步优选地，步骤b)中的氢化反应温度为20～40℃；反应时间为5～10小时。
进一步优选地，步骤b)中的所述的卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯。
与现有技术相比，本发明得到的积极技术效果有：
1、通过更改反应投料方式，将2-氨基吡啶、α-乙酰基-γ-丁内酯溶于甲苯中再滴入三氯氧磷中反应，由于持续保持三氯氧磷高浓度环境，有利于反应转化，中间体(iii)的收率可达80～85％；
2、后处理过程中，调节ph由浓氨水改为氢氧化钾，不仅杜绝了氨氮废水的产生，大大改善了车间生产环境，而且不会析出固体有利于产品分离；
3、氢化反应通过改变后处理方式，引入有机溶剂萃取，减少物料分解，消除无机盐残留，氢化反应收率可达90～95％，所得氯代物纯度大于99％。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
实施例1：
向1l三口瓶中加入甲苯400ml，再投入2-氨基吡啶45g(0.48mol)，再加入α-乙酰基-γ-丁内酯60g(0.48mol)，搅拌溶清，将所得甲苯料液倒入1l恒压滴液漏斗中。向1l三口瓶中加入三氯氧磷147.2g(0.96mol)，加热到75-80℃，开始将甲苯料液缓慢滴入到三氯氧磷中，滴加过程中控制体系温度为75-80℃，滴加3小时。滴加结束，控温75-80℃，继续反应8小时。反应结束，将反应液冷却到室温，再将反应液缓慢滴入到500ml饮用水中，搅拌，静置分层。下层水层再加入饱和氢氧化钾溶液，调节ph＝5-6，析出晶体，过滤。将得到的湿品溶解于500ml二氯甲烷中，再加入500ml饮用水搅拌洗涤。静置分液，下层二氯甲烷料液蒸干得到中间体(iii)85.7g(纯度≥99％)，收率80％。
向所得中间体(iii)中加入500ml饮用水、100g盐酸溶解，再加入10g7％湿钯碳(50wt％)，控温20-30℃，压力0.20±0.05mpa条件下氢化。氢化结束，过滤钯碳，将所得氢化液用饱和碳酸钠溶液调节ph＝8-9，过程中有固体析出(取出少量固体测灰份为3％)再加入500ml二氯甲烷萃取。将所得二氯甲烷溶液蒸干可得氯代物(ii)78g,收率90％，纯度≥99％，灰份0.3％。
实施例2：
向1l三口瓶中加入甲苯400ml，再投入2-氨基吡啶45g(0.48mol)，再加入α-乙酰基-γ-丁内酯120g(0.94mol)，搅拌溶清，将所得甲苯料液倒入1l恒压滴液漏斗中。向1l三口瓶中加入三氯氧磷420g(2.74mol)，加热到100℃，开始将甲苯料液缓慢滴入到三氯氧磷中，滴加过程中控制体系温度为100℃，滴加3小时。滴加结束，控温100-110℃，继续反应8小时。反应结束，将反应液冷却到室温，再将反应液缓慢滴入到500ml饮用水中，搅拌，静置分层。下层水层再加入饱和氢氧化钾溶液，调节ph＝9-10，析出晶体，过滤。将得到的湿品溶解于500ml二氯甲烷中，再加入500ml饮用水搅拌洗涤。静置分液，下层二氯甲烷料液蒸干得到中间体(iii)86.8g(纯度≥99％)，收率81％。
向所得中间体(iii)中加入500ml饮用水、100g盐酸溶解，再加入10g7％湿钯碳(50wt％)，控温30-40℃，压力0.20±0.05mpa条件下氢化。氢化结束，过滤钯碳，将所得氢化液用饱和碳酸钠溶液调节ph＝8-9，再加入500ml氯仿萃取。将所得氯仿溶液蒸干可得氯代物(ii)78g,收率90％，纯度≥99％。
实施例3：
向1l三口瓶中加入甲苯400ml，再投入2-氨基吡啶45g(0.48mol)，再加入α-乙酰基-γ-丁内酯60g(0.48mol)，搅拌溶清，将所得甲苯料液倒入1l恒压滴液漏斗中。向1l三口瓶中加入三氯氧磷225g(1.47mol)，加热到75-80℃，开始将甲苯料液缓慢滴入到三氯氧磷中，滴加过程中控制体系温度为75-80℃，滴加3小时。滴加结束，控温75-80℃，继续反应8小时。反应结束，将反应液冷却到室温，再将反应液缓慢滴入到500ml饮用水中，搅拌，静置分层。下层水层再加入饱和氢氧化钾溶液，调节ph＝7-8，析出晶体，过滤。将得到的湿品溶解于500ml二氯甲烷中，再加入500ml饮用水搅拌洗涤。静置分液，下层二氯甲烷料液蒸干得到中间体(iii)88.9g(纯度≥99％)，收率83％。
向所得中间体(iii)中加入500ml饮用水、100g盐酸溶解，再加入10g7％湿钯碳(50wt％)，控温30-40℃，压力0.20±0.05mpa条件下氢化。氢化结束，过滤钯碳，将所得氢化液用饱和碳酸钠溶液调节ph＝8-9，再加入500ml乙酸乙酯萃取。将所得乙酸乙酯溶液蒸干可得氯代物(ii)78g,收率90％，纯度≥99％。
实施例4：
向1l三口瓶中加入甲苯450ml,再投入2-氨基吡啶45g(0.48mol)，再加入α-乙酰基-γ-丁内酯120g(0.94mol)，搅拌溶清，将所得甲苯料液倒入1l恒压滴液漏斗中。向1l三口瓶中加入三氯氧磷420g(2.74mol)，加热到75-80℃，开始将甲苯料液缓慢滴入到三氯氧磷中，滴加过程中控制体系温度为75-80℃，滴加3小时。滴加结束，控温75-80℃，继续反应8小时。反应结束，将反应液冷却到室温，再将反应液缓慢滴入到500ml饮用水中，搅拌，静置分层。下层水层再加入饱和氢氧化钾溶液，调节ph＝7-8，析出晶体，过滤。将得到的湿品溶解于500ml二氯甲烷中，再加入500ml饮用水搅拌洗涤。静置分液，下层二氯甲烷料液蒸干得到中间体(iii)87.8g(纯度≥99％)，收率82％。
实施例5：
向1l三口瓶中加入甲苯250ml,再投入2-氨基吡啶45g(0.48mol)，再加入α-乙酰基-γ-丁内酯120g(0.94mol)，搅拌溶清，将所得甲苯料液倒入1l恒压滴液漏斗中。向1l三口瓶中加入三氯氧磷225g(1.47mol)，甲苯200ml加热到95-100℃，开始将甲苯料液缓慢滴入到三氯氧磷甲苯溶液中，滴加过程中控制体系温度为95-100℃，滴加3小时。滴加结束，控温95-100℃，继续反应8小时。反应结束，将反应液冷却到室温，再将反应液缓慢滴入到1l饮用水中，搅拌，静置分层。下层水层再加入饱和氢氧化钾溶液，调节ph＝8-9，析出晶体，过滤。将得到的湿品溶解于500ml二氯甲烷中，再加入500ml饮用水搅拌洗涤。静置分液，下层二氯甲烷料液蒸干得到中间体(iii)75g(纯度≥99％)，收率80％。
实施例6：
向1l三口瓶中加入甲苯400ml,再投入2-氨基吡啶45g(0.48mol)，再加入α-乙酰基-γ-丁内酯120g(0.94mol)，搅拌溶清，将所得甲苯料液倒入1l恒压滴液漏斗中。向1l三口瓶中加入三氯氧磷225g(1.47mol)，加热到80-85℃，开始将甲苯料液缓慢滴入到三氯氧磷中，滴加过程中控制体系温度为80-85℃，滴加3小时。滴加结束，控温80-85℃，继续反应8小时。反应结束，将反应液冷却到室温，再将反应液缓慢滴入到500ml饮用水中，搅拌，静置分层。下层水层再加入饱和氢氧化钾溶液，调节ph＝6-7，析出晶体，过滤。将得到的湿品溶解于500ml二氯甲烷中，再加入500ml饮用水搅拌洗涤。静置分液，下层二氯甲烷料液蒸干得到中间体(iii)，加入300ml异丙醇打浆，得85.7g(纯度≥99％)，收率80％。
向所得中间体(iii)中加入500ml饮用水、100g盐酸溶解，再加入10g7％湿钯碳(50wt％)，控温25-35℃，压力0.20±0.05mpa条件下氢化。氢化结束，过滤钯碳，将所得氢化液用饱和碳酸钠溶液调节ph＝8-9，再加入500ml二氯甲烷萃取。将所得二氯甲烷溶液蒸干可得氯代物(ii)78g,收率90％，纯度≥99％。
对照例1：
根据期刊中国医药导报2010年8月第7卷第22期第34-35页的制备方法
将37.64g(0.40mol)2-氨基吡啶、48ml(0.44mol)2-乙酰基-γ-丁内酯溶于100ml甲苯中，升温至80～90℃，缓慢滴加用150ml甲苯稀释的44ml(0.48mol)三氯氧磷，滴加时间3～4小时。滴加完毕，升温至100～110℃，回流反应4小时，反应过程中析出大量黏稠固体，机械搅拌桨搅拌困难。点板监控反应结束，降温至70℃，滴加40ml水，滴加过程中反应放热严重(5min温度由70℃升高到85℃)，用6mol/l的氢氧化钠水溶液调节ph＝9.0～10.0,分相，水相再用100ml甲苯萃取，萃取过程中有大量固体析出，物料难以转移。合并甲苯相，减压浓缩至浆状，过滤，滤渣用少量冷甲苯洗涤，干燥，得类白色固体35.62g，收率40％。