生产flutemetamol的方法与流程

本发明涉及一种生产flutemetamol的方法。
背景技术：
：flutemetamol[18f]注射液是一种用于用正电子发射断层摄影术观察脑中β-淀粉样蛋白斑块的试剂，并对阿尔茨海默痴呆症的诊断有用。作为生产[18f]flutemetamol的方法，已知的是这样一种方法，其中允许使用放射性药物合成平台“fastlab™”将前体ah111907（6-乙氧基甲氧基-2-(4’-(n-甲酰基-n-甲基)氨基-3’-硝基)苯基苯并噻唑）与放射性氟化物反应以实现用18f取代ah111907的硝基的放射性氟化反应，其后用强碱将残留的ah111907转化为更低亲脂性的化合物，并将ah111907的18f-取代产物（6-乙氧基甲氧基-2-(4’-(n-甲酰基-n-甲基)氨基-3’-[18f]氟)苯基苯并噻唑）的羟基和氨基的保护基团去除，然后使用固相萃取(spe)柱纯化(wo2011/044406)。另一方面，wo2007/020400公开了酰基苯胺衍生物的放射性氟化反应可以在非极端温度（例如，15-180℃）、优选在80-150℃（例如，约120℃）的高温下进行，并且适合在无水有机溶剂中进行，或者在某些情况下可以在含有低水平的水的有机溶剂中进行。然而，专利文献1和2中所公开的方法的[18f]flutemetamol产率低，并因此不能提供供给大范围交货的大量生产。因此，需要进一步提高生产能力，例如产率，以供应更多的[18f]flutemetamol制剂。技术实现要素：本发明已根据上述情况形成，和其目的是在不发生品质降低的情况下提高[18f]flutemetamol的生产能力，如产率。根据本发明的一个方面，提供了一种生产放射性氟标记的flutemetamol的方法，其包括：(a)允许在溶剂存在下由下述通式(1)表示的标记前体与放射性氟离子反应以获得由下述通式(2)表示的放射性氟标记的中间体的步骤，和(b)从放射性氟标记的中间体除去保护基团以获得放射性氟标记的flutemetamol的步骤，其中上述步骤(a)在140℃或更高的反应溶液的内部温度下实现，[化学式1]其中，在上述通式(1)中，r1是羟基的保护基团，以及c(o)r2是氨基的保护基团，[化学式2]其中，在上述通式(2)中，r1和r2如上述通式(1)中定义，以及x是放射性氟。本发明的效果本发明在溶剂中进行放射性氟化反应，同时反应溶液的内部温度保持在140℃或更高，并且从而可以提高放射性氟标记的flutemetamol的产率，并缩短生产时间而不降低品质，从而提高生产能力。附图说明图1：显示本申请的实施例中进行的放射性氟化反应的温度条件的研究结果的图，其中♦代表在150℃的设定温度（130℃的内部温度）下的结果，■代表在170℃的设定温度（146℃的内部温度）下的结果，和δ代表在190℃的设定温度（162℃的内部温度）下的结果。定义在本说明书中单独使用或作为其他基团的部分使用的术语“烷基”指用分子式-cnh2n+1（其中n≥1）代表的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。进一步地，在本说明书中单独使用或作为其他基团的部分使用的术语“卤代烷基”指其中一个或更多个氢已被卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。进一步地，在本说明书中单独使用或作为其他基团的部分使用的术语“烷氧基”指用分子式-ocnh2n+1（其中n≥1）代表的直链或支链基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基。进一步地，在本说明书中单独使用或作为其他基团的部分使用的术语“芳基”指单环或稠环芳香烃，例如苯基或萘基。进一步地，在本说明书中的术语“放射性氟”包括氟的各种放射性同位素，并优选地指[18f]氟。(a)放射性氟化步骤在本发明的放射性氟化步骤(a)中，放射性氟化反应通过允许由上文的通式(1)代表的标记前体与放射性氟离子在溶剂的存在下反应以获得由上文的通式(2)代表的放射性氟标记的中间体而实现。作为代表羟基的保护基团的r1，可以使用在greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis（第五版，johnwiley&sonsinc.于2014年10月27日出版）中描述的基团，优选地使得由-or1代表的基团是具有1-6个碳原子的烷氧基甲氧基，其具体实例包括乙氧基甲氧基和甲氧基甲氧基。greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis的内容通过引用并入本文。r2选自氢、具有1-10个碳原子的烷基、具有1-10个碳原子的卤代烷基、具有6-14个碳原子的芳基、具有6-14个碳原子的芳基烷基和由-(ch2ch2o)p-ch3（其中p是1-10的整数）代表的基团。r2优选地是氢或具有1-10个碳原子的烷基，更优选地是氢或甲基，以及还更优选地是氢。上述标记前体可以用例如在wo2007/020400中描述的方法合成。上述标记前体的优选实例是6-乙氧基甲氧基-2-(4’-(n-甲酰基-n-甲基)氨基-3’-硝基)苯基苯并噻唑(ah111907)，以及它的合成方法的实例在wo2007/020400的实施例1中描述。wo2007/020400的内容通过引用并入本文。放射性氟离子可以通过例如向包含[18f]氟离子的水溶液添加阳离子平衡离子，然后从其中去除水来获得，所述[18f]氟离子从[18o]水中经18o(p,n)18f核反应获得。所述阳离子平衡离子优选是在无水反应溶剂中具有足够的溶解度的阳离子平衡离子，以便维持[18f]氟离子的溶解度。它的实例包括碱金属离子（钠离子、钾离子、铯离子和铷离子），其与相转移催化剂（例如4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷（商品名称；cryptofix2.2.2））形成复合物；和四烷基铵，并且优选是四丁基铵。可以通过，例如将经18o(p,n)18f核反应获得的含有[18f]氟离子的[18o]水通过阴离子交换树脂，以使[18f]氟离子被阴离子交换树脂吸附，和用四丁基碳酸氢铵水溶液洗脱[18f]氟离子，然后在乙腈中共沸蒸馏，来生产[18f]四丁基氟化铵。在上述放射性氟化步骤（a）中所用的溶剂没有特别限制，只要可进行放射性氟化反应，但优选地包含有机溶剂和水的至少一种，更优选地是含有2000ppm或更少水的有机溶剂，和尤其优选含有10-1000ppm水的有机溶剂。有机溶剂优选是水溶性有机溶剂或极性有机溶剂，它的具体实例包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮或离子液体，包括咪唑鎓衍生物（例如1-乙基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐）、吡啶鎓衍生物（例如1-丁基-4-甲基吡啶鎓四氟硼酸盐）、磷鎓化合物或四烷基铵化合物。在这些中，二甲亚砜是优选的。在上述放射性氟化步骤（a）中反应温度为140℃或更高、优选145-170℃、更优选150-165℃，这是经历放射性氟化反应的反应溶液的内部温度。通过将反应温度设置在140℃或更高，可以在短时间内获得高产率。在上述放射性氟化步骤（a）中反应时间优选是3-10分钟、更优选是4-6分钟。可以使用耐溶剂的塑料容器或玻璃容器作为反应容器。可使用的加热器不受特别限制，但包括例如块式加热器或空气加热器。（b）脱保护步骤在本发明的脱保护步骤（b）中，从在上述步骤（a）中获得的放射性氟标记的中间体中去除保护基团以获得放射性氟标记的flutemetamol。具体而言，由r1代表的羟基保护基团和由r2代表的氨基保护基团均从由通式（2）代表的放射性氟标记的中间体中去除以获得放射性氟标记的flutemetamol。经历脱保护步骤（b）的放射性氟标记的中间体可以是如在上述步骤（a）中获得的未纯化的放射性氟标记的中间体，或者已经通过使在上述步骤（a）中获得的反应混合物经历纯化步骤而纯化的放射性氟标记的中间体。不仅可以使用采用普通纯化方法的步骤，而且可以使用其他步骤，例如下文提及的前体分解步骤（a1）和下文提及的第一个纯化步骤（a2）作为纯化步骤。上述脱保护步骤（b）可如greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis（第五版，johnwiley&sonsinc.于2014年10月27日出版）中所述实现，并且当作为保护基团的缩醛被脱保护时进行使用有机酸或无机酸的酸水解是优选的。作为酸，优选地使用无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸和氢溴酸，并且更优选地使用盐酸。本发明中的脱保护步骤（b）可在水、有机溶剂（例如具有1-4个碳原子的烷基醇或乙腈）或其混合液体的存在下实现，并且通过将酸添加到从下文提及的第一个纯化步骤（a2）的洗脱步骤产生的洗脱的乙醇溶液而有利地实现，所述第一个纯化步骤（a2）已在下文提及的在上述步骤（a）之后的前体分解步骤（a1）后进行。本发明中的脱保护步骤（b）优选地在100℃或更高、更优选地在120-140℃下实施，该温度是经历脱保护反应的反应溶液的内部温度。在脱保护步骤（b）之前的步骤（a1）和（a2）如上文所述，已从在上述步骤（a）中获得的反应混合物中纯化的放射性氟标记的中间体可经历本发明中的脱保护步骤（b）。优选地使用下文提及的前体分解步骤（a1）和下文提及的第一个纯化步骤（a2）作为纯化方法。通过在脱保护步骤（b）之前进行下文提及的前体分解步骤（a1）和下文提及的第一个纯化步骤（a2），可在脱保护步骤（b）之前去除由标记前体产生的高极性化合物。因此，可以纯化放射性氟标记的中间体，同时防止放射性氟标记的中间体（其是放射性氟标记的flutemetamol的中间体化合物）的损失。因此，可获得放射性氟标记的flutemetamol，其产率比之前更高，且品质可与常规的放射性氟标记的flutemetamol类似，从而使提高放射性氟标记的flutemetamol的生产能力成为可能。前体分解步骤（a1）在前体分解步骤（a1）中，允许强碱作用于从上述步骤（a）产生的反应混合物，所述反应混合物包含标记前体和放射性氟标记的中间体。因此，作为从上述步骤（a）产生的反应混合物中所含的残留物的标记前体被转化为高极性的化合物。这些高极性的化合物包括wo2011/044406的图1所示的化合物。同时，放射性氟标记的中间体不与强碱反应，而是在前体分解步骤（a1）中保持不变。强碱包括碱金属醇盐、碱金属氢氧化物等，优选地是甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或甲硫醇钠、更优选地是甲醇钠或乙醇钠，和还更优选地是甲醇钠。前体分解步骤（a1）优选地在溶剂的存在下实现。该溶剂包括烷基醇，和优选地是甲醇。前体分解步骤（a1）可以在例如15-180℃、优选地80-150℃、更优选地100-140℃、和还更优选地120-130℃的温度范围内实现，该温度是经历前体分解反应的反应溶液的内部温度。第一个纯化步骤（a2）在第一个纯化步骤（a2）中，放射性氟标记的中间体在前体分解步骤（a1）之后使用反相固相萃取（spe）柱纯化。因此，放射性氟标记的中间体与从前体分解步骤（a1）产生的高极性化合物分离。作为反相spe柱，可使用填充有填充物的柱，所述填充物具有用优选地含有不少于8个碳原子、更优选地不少于18个碳原子的烷基修饰的甲硅烷基，并且还更优选地使用填充有三十烷基-甲硅烷化的硅胶的反相spe柱，其中甲硅烷基用含有30个碳原子的烷基修饰。这样的反相spe柱在市场上可从例如macherey-nagel购得。在使用前，优选用乙腈和水对反相spe柱进行调节。使用反相spe柱纯化放射性氟标记的中间体不受特别限制，只要它使用固相萃取方法的普通技术实现。其实例在下文说明。首先，将已经历前体分解步骤（a1）的放射性氟标记的中间体保留在反相spe柱中（保留步骤（a2-1））。优选地，在前体分解步骤（a1）之后，含有放射性氟标记的中间体和上述高极性化合物的所得反应溶液通过向其加水稀释，然后将生成物装入反相spe柱中。接下来，使用水与至少一种有机溶剂（选自乙腈、四氢呋喃和含有1-3个碳原子的烷基醇）的混合液体洗涤反相spe柱（洗涤步骤（a2-2））。用于洗涤的溶剂优选地是水与乙腈的混合液体。作为其混合比例，可以提到的是例如，相对于整个混合液体，乙腈的含量为35-45vol.%、优选地39.5-40.5vol.%。反相spe柱的温度优选地在19-34℃的范围内，更优选地在20-30℃的范围内。洗涤步骤可重复多次。因此，可从反相spe柱洗脱上述高极性化合物，同时在反相spe柱中保留放射性氟标记的中间体。此后，通过使用含有1-3个碳原子的烷基醇从反相spe柱中洗脱放射性氟标记的中间体（洗脱步骤（a2-3））。所述含有1-3个碳原子的烷基醇包括甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，和从安全性角度来看，优选是乙醇。在这种情况下，可以允许氮气从其注入口流入反相spe柱，或者可以对其出口进行抽吸。所得洗脱液可按原样，或在通过加热或减压去除溶剂将其浓缩后，用于接下来的脱保护步骤（b）。脱保护步骤（b）后的步骤（b1）和（b2）在本发明的脱保护步骤（b）中获得的放射性氟标记的flutemetamol可在加工成制剂之前经历进一步的纯化步骤。进一步的纯化步骤可通过，例如，下文提及的第二个纯化步骤（b1）和下文提及的第三个纯化步骤（b2）实现。第二个纯化步骤（b1）第二个纯化步骤（b1）可使用，例如反相spe柱来实现。作为用于第二个纯化步骤（b1）的反相spe柱，可使用可用于第一个纯化步骤（a2）中的任意类型的柱，并且优选地使用填充有三十烷基-甲硅烷化的硅胶的反相spe柱，其中甲硅烷基用含有30个碳原子的烷基修饰。使用反相spe柱的放射性氟标记的flutemetamol的纯化不受特别限制，只要它使用固相萃取方法的普通技术实现。其实例在下文说明。首先，将已经历脱保护步骤（b）的放射性氟标记的flutemetamol保留在反相spe柱中（保留步骤（b1-1））。优选地，在脱保护步骤（b）之后，放射性氟标记的flutemetamol的粗产物通过向其加水稀释，以调整源自先前步骤的有机溶剂（例如，从第一纯化步骤（a2）带来的乙醇等）的含量至50vol.%或更低，然后将生成物装入反相spe柱中。接下来，使用水或水与至少一种有机溶剂（选自乙腈、四氢呋喃和含有1-3个碳原子的烷基醇）的混合液体洗涤反相spe柱（洗涤步骤（b1-2）。用于洗涤的溶剂优选地是水与乙腈的混合液体。作为其混合比例，可以提到的是例如，相对于整个混合液体，乙腈的含量为35-45vol.%、优选地39.5-40.5vol.%。反相spe柱的温度优选地在19-34℃的范围内，更优选地在20-30℃的范围内。洗涤步骤可重复多次，和在这种情况下优选使用水洗涤反相spe柱。因此，可以去除不需要的脱保护溶剂或试剂，同时在反相spe柱中保留放射性氟标记的flutemetamol。此后，通过使用乙醇从反相spe柱中洗脱放射性氟标记的flutemetamol（洗脱步骤（b1-3））。此后，水可以进一步通过柱并与洗脱液合并。进一步地，可以允许氮气从其注入口流入反相spe柱，或者可以对其出口进行抽吸。第三个纯化步骤（b2）在第三个纯化步骤（b2）中，在第二个纯化步骤（b1）之后使用亲水相互作用类型（hilic）固相萃取柱纯化放射性氟标记的flutemetamol。作为hilic固相萃取柱，可以使用例如用硅胶或引入高极性官能团（如氨基、酰胺、氰基、二醇、聚琥珀酰亚胺衍生物、两性离子和环糊精）的硅胶填充的hilic固相萃取柱，和优选地使用具有基于硅胶的氨基固体载体的hilic固相萃取柱，和更优选地使用用氨基丙基修饰的硅胶填充的hilic固相萃取柱。因此，杂质可由hilic固相萃取柱捕获，同时放射性氟标记的flutemetamol通过柱。这样的hilic固相萃取柱在市场上可从例如waters和agilenttechnologies购得。hilic固相萃取柱优选地在使用前通过使其通过乙腈或乙醇，然后通过让氮气流入其中来干燥进行调节。然后，将在第二个纯化步骤（b1）中获得的洗脱液按原样通过hilic固相萃取柱。之后，水可以通过柱并与洗脱液合并。进一步地，可以允许氮气从其注入口流入hilic固相萃取柱，或者可以对其出口进行抽吸。可向所获得的洗脱液中添加药学上可接受的载体、稀释剂、乳剂、赋形剂、填充剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、杀菌剂、着色剂、稳定剂等，以配制适于对活体施用放射性氟标记的flutemetamol的剂型，优选地注射液。配制放射性氟标记的flutemetamol的实例在，例如wo2009/027452中公开。wo2009/027452的内容通过引用并入本文。实施例在下文中，本发明以描述实施例的方式更详细地解释，但本发明并不限于此。同时，在实施例中使用的试剂和柱构件是由gehealthcarelimited制造的放射性药物合成平台“fastlabtm”（用于flutemetamol合成）或其等效物的组分。（1）放射性氟化反应的温度条件的研究将用回旋加速器对[18o]水进行质子轰击所获得的含[18f]氟离子的[18o]水通过阴离子交换柱，以吸附并收集[18f]氟离子。用水（3ml）冲洗柱后，将[18f]氟离子洗脱至含有0.15mol/l四丁基碳酸氢铵水溶液（0.35ml）和乙腈（1ml）的无色玻璃瓶（5ml）中。蒸发由此获得的洗脱液，并添加6-乙氧基甲氧基-2-(4’-(n-甲酰基-n-甲基)氨基-3’-硝基)苯基苯并噻唑(ah111907)（75μmol）的二甲亚砜溶液（1ml），并用空气加热器在表1所示的设定温度下加热瓶，同时反应溶液在表1所示的每个时间点使用毛细管取样，并通过tlc方法进行标记率的测定。结果在表1和图1显示。用于测定标记率的tlc方法如下：tlc分析条件：tlc板：silicagel60f254（商品名称，由merck制造）流动相：乙酸乙酯/二乙胺=100/1检测器：ritastar（商品名称，由raytest制造）用热电偶测量反应溶液的内部温度。表1从表1和图1可以明显看出，当在约140℃或更高的内部温度下进行放射性氟化反应时，在从反应开始10分钟内获得高的标记率。（2）在放射性氟化反应中水含量的研究实施例1-4（a）放射性氟化步骤以与上述部分（1）相同的方式进行放射性氟化反应，不同之处在于0.15mol/l四丁基碳酸氢铵水溶液的添加量为0.32-0.35ml，将水添加到二甲亚砜溶液中以满足表2所示的水含量，将内部温度设置为151℃，和反应时间为5分钟。（a1）前体分解步骤将在步骤（a）中获得的反应溶液冷却，然后添加甲醇钠的甲醇溶液（11%(w/v)，1.0-1.5ml），和在125℃的内部温度下加热5.5分钟，然后冷却。（a2）第一个纯化步骤将在步骤（a1）中获得的反应溶液冷却，然后添加水（2ml）。所得混合物通过三十烷基-甲硅烷化的硅胶（c30）柱，以便在其中保留18f-标记的中间体。进一步地，经反应瓶将40%(v/v)乙腈水溶液（6ml）通过柱来冲洗c30柱，然后直接将40%(v/v)乙腈水溶液（6ml）通过柱来再次冲洗c30柱。然后，将乙醇（2ml）通过c30柱以便收集洗脱液。（b）脱保护步骤向在步骤（a2）中回收的洗脱液添加4mol/l盐酸（2.0ml），并在132℃的内部温度下加热3分钟以获得未纯化的[18f]flutemetamol溶液。（b1）第二个纯化步骤将在步骤（b）中获得的未纯化的[18f]flutemetamol溶液冷却，然后添加水（10ml）。将所得混合物通过在步骤（a1）中未使用的新的c30柱，以便在c30柱中保留[18f]flutemetamol。将40%(v/v)乙腈水溶液（6-12ml）通过柱来冲洗c30柱，然后将水（5ml）通过柱来冲洗。然后，用乙醇（3.5ml）从c30柱中洗脱[18f]flutemetamol。（b2）第三个纯化步骤将在步骤（b1）中获得的洗脱液通过用氨基丙基-甲硅烷化的硅胶填充的柱（nh2柱）。将水（9.3ml）通过在步骤（b1）中使用的c30柱和nh2柱，按此顺序进行冲洗。将每个洗脱液收集在容器中，其中已放置了含有0.7%(w/v)聚山梨酯80和1.2%(w/v)氯化钠的18.8mmol/l磷酸盐缓冲溶液（37.2ml）。参考实施例1-3实验以与实施例相同的方式进行，不同之处在于在放射性氟化步骤（a）中，水含量为10ppm，内部温度设置为130℃，和反应时间是15分钟。比较实施例1和2进行如在参考实施例1-3中的步骤（a）和（a1），然后进行以下步骤。（b’）脱保护步骤向在步骤（a1）中获得的反应溶液中添加4mol/l盐酸（0.6ml），并在125℃下加热5分钟以获得未纯化的[18f]flutemetamol溶液。（a2’）第一个纯化步骤将步骤（b’）中获得的未纯化的[18f]flutemetamol溶液冷却，然后添加水（2ml）。将所得混合物通过c30柱以保留[18f]flutemetamol。进一步地，经反应瓶将40%(v/v)乙腈水溶液（12ml）通过柱来冲洗c30柱，然后直接将水（5ml）通过柱来冲洗c30柱。然后，将乙腈（2ml）通过c30柱以便收集洗脱液。（b1’）第二个纯化步骤将在步骤（a2’）中获得的洗脱液通过nh2柱进行纯化，并将乙腈（1ml）通过柱。把这些洗脱液合并在一起。（b2’）第三个纯化步骤向在步骤（b1’）中获得的溶液中添加水（5ml），并通过在步骤（a2’）中未使用的新的c30柱，以便在c30柱中保留[18f]flutemetamol。然后，将水（4ml）通过c30柱三次，进行冲洗。进一步地，将乙醇（3.5ml）通过c30柱，然后将水（9.3ml）通过c30柱。将这些洗脱液收集在容器中，其中已放置了含有0.7%(w/v)聚山梨酯80和1.2%(w/v)氯化钠的18.8mmol/l磷酸盐缓冲溶液（37.2ml）。实施例1-4、参考实施例1-3和比较实施例1和2的结果在表2中显示。在表2中，“放射性(mbq)”指在实施例、参考实施例和比较实施例的每一个中使用的[18f]氟离子合成开始时的放射性，“合成时间（分钟）”指完成实施例、参考实施例和比较实施例的每一个所需的时间段，“产率（%）”指相对于[18f]氟离子的[18f]flutemetamol的衰变校正放射化学产率，和“非放射性杂质的总量(μg/ml)”指在获得的[18f]flutemetamol溶液中非放射性杂质的浓度。同时，用下文所述的方式分析在获得的[18f]flutemetamol溶液中非放射性杂质的浓度。在[18f]flutemetamol溶液中非放射性杂质浓度的分析使用uv检测器通过hplc方法进行分析。条件如下：柱：lunac18(2)（由phenomenex制造，尺寸：4.6x150mm，3μm）。流动相：20mmol醋酸铵缓冲溶液(ph6.0)/乙腈=62/38→40/10（0→9分钟），40/10→10/90（9→10分钟），10/90（10→20分钟），10/90→62/38（20→20.5分钟），62/38（20.5→30分钟）。流速：1.0ml/分钟检测器：紫外可见光分光计（检测波长：330nm）表2放射性(mbq)合成时间（分钟）水含量（ppm）产率（%）非放射性杂质的总量(μg/ml)实施例121304310*169.0%1.87实施例221204210*166.3%1.61实施例31930421000*262.8%1.61实施例41930422000*358.5%1.98参考实施例115705610*152.9%2.62参考实施例215595410*156.0%1.98参考实施例311215410*155.5%1.66比较实施例115087310*141.0%1.82比较实施例210546610*130.3%0.69注：*1：由wakopurechemicalindustries,ltd.制造的dmso的水含量标准值。*2：由wakopurechemicalindustries，ltd.制造的100mldmso，添加有100μl水。*3：由wakopurechemicalindustries，ltd.制造的100mldmso，添加有200μl水。如表2所示，在实施例1-4的方法中，[18f]flutemetamol的产率得到提高，合成时间被缩短，并且没有观察到杂质总量显著增加。因此，已经证明，根据本发明，生产能力与传统方法相比得到提高，同时获得了具有类似品质的[18f]flutemetamol。当前第1页12