苯并氮杂卓衍生物的制作方法

本发明涉及苯并氮杂卓衍生物及其盐。本发明还涉及包含苯并氮杂卓衍生物及其盐作为活性成分的药物，可用于诊断、预防和/或治疗与血管加压素受体相关的疾病。

背景技术：

血管加压素是一种抗利尿激素，已知具有增加血压的作用。血管加压素v1a受体和血管加压素v2受体被认为是血管加压素受体的一个亚组，每个受体都与血管收缩和集尿管中水的重吸收有关。

托伐普坦具有苯并杂环结构，用于治疗各种疾病，尤其是作为血管加压素v2受体拮抗剂。已知其主要通过肝脏代谢酶cyp3a4进行代谢(npl1至3)。已知各种化合物具有苯并杂环结构(ptl1至9)，但尚不知晓在苯并杂环中分别在苯并氮杂卓环的4和5位上具有二氟和羟基的化合物具有作为血管加压素v1a和v2拮抗剂两者的血管加压素拮抗作用。

[引文列表]

[专利文献]

[ptl1]wo2011/052519

[ptl2]jp10-120592a

[ptl3]jp9-221476a

[ptl4]wo1994/04525

[ptl5]wo1994/01113

[ptl6]jp4-321669a

[ptl7]wo1991/05549

[ptl8]wo1995/34540

[ptl9]wo1994/08582

[非专利文献]

[npl1]shoafs.e.等人《英国临床药理学杂志(brjclinpharmacol)》.2011,73:579-87

[npl2]sorberal.a.等人《未来药物(drugsofthefuture)》.2002,27(4):350–357

[npl3]furukawam.等人《药物研究档案(arch.pharm.res.)》201437:1578-87

技术实现要素：

[技术问题]

本发明的一个目的是提供具有血管加压素v1a和v2拮抗作用以及有利代谢稳定性和吸收特性的新颖苯并氮杂卓化合物或其盐，以及所述化合物的医药用途。

[技术方案]

在广泛的研究之后，发明人已经完成了开发具有血管加压素拮抗作用以及有利代谢稳定性和吸收特性的新颖苯并氮杂卓化合物及其盐。基于这些发现完成了本发明。

在一个实施例中，本发明提供式(1)的苯并氮杂卓化合物或其盐(以下称为“本发明化合物”)：

[化学式1]

其中r¹是氘、oh、cooh、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-o-co-或任选取代的c2-6烯基；

l是直接键或-c(＝o)-nh-；

环a¹是烃环或杂环；

环a²是烃环或杂环；并且

环a¹和a²中的每一者可以具有至少一个取代基。

[有益效果]

具有作为血管加压素v1a和v2拮抗剂两者的血管加压素拮抗作用的本发明化合物可用于治疗、预防和/或诊断与血管加压素受体有关的多种疾病。本发明化合物还可以具有有利的代谢稳定性，从而延长药理作用的持续时间并具有有利的吸收特性。

具体实施方式

本文中的“卤代”或“卤素”的实例包括氟、氯、溴和碘。优选的实例是氟或氯。

本文中的“c1-6烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和3-甲基戊基。

本文中的“c2-6烯基”的实例包括具有2至6个碳原子和1至3个双键的直链或支链烯基，并且具体包括乙烯基(vinyl/ethenyl)、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

本文中的术语“卤代-c1-6烷基”是被相同或不同的1至7个、优选1至3个卤素取代的c1-6烷基，并且包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、五氟乙基、2-三氟甲基丙基和4-氟丁基。

本文中的“c3-6环烷基”的实例包括具有3至6个碳环原子的饱和环烷基，并且具体包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文中的“烃环”的实例包括饱和或不饱和的3至15元单环、双环或三环烃环。“不饱和”环是指芳族环或包含部分不饱和键的饱和环。“烃环”的实例包括：

(a)饱和或不饱和的3至8元、优选5或6元的单环烃环；具体地，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯和苯；以及

(b)饱和或不饱和的7至15元双环或三环烃环，优选饱和或不饱和的7至12元双环烃环；具体地，茚、二氢茚、萘、二氢萘、四氢萘、蒽和菲。

本文中的“杂环”的实例包括包含至少一个、例如1至5个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和单环或多环杂环，并且包括例如饱和或不饱和的3至15元单环、双环或三环杂环。双环或三环杂环中的任何环可以包含杂原子，或者所有环都可以包含杂原子。“不饱和”环是指芳族环或包含部分不饱和键的饱和环。优选的杂环是包含至少一个环氮原子的饱和或不饱和5至10元杂单环或杂双环。杂环中的环原子可以被氧代取代以形成氧化物。术语“杂环”包括例如：

(a)包含至少一个、例如1至4个、优选1或2个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和的3至8元、优选3至6元、更优选5或6元的杂单环；具体地，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、四氢吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三唑、四唑、二氢三嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、吡唑烷、哌嗪、氮杂环庚烷和1,4-二氮杂环庚烷；

(b)包含至少一个、例如1至5个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和的7至15元双环或三环杂环，优选包含1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和的7至12元双环或三环杂环；具体地，吲哚、吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚、异吲哚啉(二氢异吲哚)、苯并咪唑、二氢苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氢吲唑)、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并哒嗪、二氢三唑并哒嗪、咪唑并吡啶、萘啶、四氢萘啶、六氢萘啶、噌啉、喹喔啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、吡唑并吡啶、四氢吡啶并吲哚、苯并氮杂卓、四氢苯并氮杂卓、咔唑、菲啶和二氢菲啶；

(c)包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和或不饱和3至8元、优选5或6元杂单环；具体地，呋喃、四氢吡喃、四氢呋喃和二烷；

(d)包含至少一个、例如1至3个氧原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至12元杂双环；具体地，苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃、苯并二唑和苯并二烷；

(e)包含1或2个硫原子作为环杂原子的饱和或不饱和3至8元、优选5或6元杂单环；具体地，噻吩、四氢噻吩、噻喃和四氢噻喃；

(f)包含至少一个、例如1至3个硫原子作为环原子的饱和或不饱和7至12元杂双环；具体地，苯并噻吩；

(g)包含1或2个氧原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和3至8元、优选5或6元杂单环；具体地，唑、异唑、二唑和吗啉；

(h)包含1或2个氧原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至12元杂双环；具体地，苯并唑、二氢苯并唑、苯并二唑、苯并恶唑、苯并嗪、二氢苯并嗪、呋喃并吡啶、呋喃并吡咯、苯并氧氮杂卓和四氢苯并氧氮杂卓；

(i)包含1或2个硫原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和3至8元、优选5或6元杂单环；具体地，噻唑、噻唑啉(二氢噻唑)、噻二唑、异噻唑和噻唑烷；

(j)包含1或2个硫原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至12元杂双环；具体地，苯并噻唑、二氢苯并噻唑、苯并噻二唑、噻吩并吡啶、咪唑并噻唑、二氢咪唑并噻唑、噻吩并吡嗪、苯并噻嗪、二氢苯并噻嗪、苯并硫氮杂卓和四氢苯并硫氮杂卓；以及

(k)包含1或2个氧原子和至少一个、例如1至3个硫原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至12元杂双环；具体地，苯并氧硫杂环己二烯。

本文中定义的每个基团可构成另一基团的一部分，并可任选通过如-o-、-co-、-coo-、-s-、-so-、-so2-、-so2-o-、-o-co-和-so2-nh-的连接基团与另一基团结合。例如，其中c1-6烷基经由-o-结合至另一个基团的基团表示为c1-6烷基-o-。c1-6烷基-o-基团中的c1-6烷基具有与c1-6烷基相同的定义。

在一些实施例中，r¹优选是氘；oh；cooh；任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的c1-6烷基：任选取代的氨基、任选取代的c1-6烷基-o-、任选取代的c1-6烷基-so2-o-、任选取代的甲硅烷基-o-、oh、任选取代的c1-6烷基-coo-、四氢吡喃基-o-和杂环；任选取代的c1-6烷基-o-co-；或任选取代的c2-6烯基，

所述任选取代的氨基是例如任选被1或2个独立地选自以下的基团取代的氨基：任选被oh取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-so2-、任选取代的c1-6烷基-o-co-和苯甲基-o-co-，

所述任选取代的c1-6烷基-o-、任选取代的c1-6烷基-so2-、任选取代的c1-6烷基-so2-o-、任选取代的c1-6烷基-coo-和任选取代的c1-6烷基-o-co-中的所述任选取代的c1-6烷基是例如任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的c1-6烷基：卤素、c1-6烷基-o-、任选取代的苯基、任选取代的苯基-so2-nh-和萘基-so2-nh-，所述任选取代的苯基是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、c1-6烷基和no2，

所述任选取代的甲硅烷基-o-是例如任选被相同或不同的1至3个c1-6烷基取代的甲硅烷基-o-，

所述杂环是例如噻唑或吡啶，并且

所述任选取代的c2-6烯基是例如任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c2-6烯基。

更优选地，r¹是氘；oh；或任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的c1-6烷基：任选取代的氨基、任选取代的c1-6烷基-o-和oh。

特别优选地，r¹是被oh取代的c1-6烷基。

在式(1)中，环a¹优选是饱和或不饱和的3至8元单环烃环，或包含至少一个、例如1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的饱和或不饱和3至15元单环、双环或三环杂环。

更优选地，环a¹是：

(a)饱和或不饱和3至8元单环烃环，优选环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯或苯，更优选苯，

(b)包含至少一个、例如1至4个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、四氢吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三唑、四唑、二氢三嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、吡唑烷、哌嗪、氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷，更优选吡啶或吡嗪，特别优选吡啶，

(c)包含至少一个、例如1至5个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至15元杂双环，优选吲哚、吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚、异吲哚啉(二氢异吲哚)、苯并咪唑、二氢苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氢吲唑)、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并哒嗪、二氢三唑并哒嗪、咪唑并吡啶、萘啶、四氢萘啶、六氢萘啶、噌啉、喹喔啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、吡唑并吡啶、四氢吡啶并吲哚、苯并氮杂卓、四氢苯并氮杂卓、咔唑、菲啶或二氢菲啶，更优选四氢异喹啉，

(d)包含1或2个氧原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选唑，或

(e)包含1或2个硫原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选噻唑。

特别优选地，环a¹是苯或吡啶。

环a¹可具有至少一个或多个、优选1至4个、更优选1个取代基。这样的取代基优选且独立地选自：任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-o-、卤素和氧代。这样的取代基更优选包括任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c1-6烷基；任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的c1-6烷基-o-：卤素、c1-6烷基-o-和卤代-c1-6烷基-o-；卤素；和氧代。这样的取代基还更优选包括卤素、c1-6烷基、c1-6烷基-o-和c1-6烷基-o-c1-6烷基-o-。这样的取代基还更优选包括卤素、c1-6烷基和c1-6烷基-o-。这样的取代基特别优选是卤素。

在一些实施例中，环a¹是苯、吡啶、吡嗪或四氢异喹啉，优选苯或吡啶，其可具有任何上述取代基。

在式(1)中，环a²优选是饱和或不饱和的3至8元单环烃环，或包含至少一个、例如1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的饱和或不饱和3至15元单环、双环或三环杂环。

更优选地，环a²是：

(a)饱和或不饱和3至8元单环烃环，优选环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯或苯，更优选苯，

(b)包含至少一个、例如1至4个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、四氢吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三唑、四唑、二氢三嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、吡唑烷、哌嗪、氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷，更优选吡啶，

(c)包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选呋喃、四氢吡喃、四氢呋喃或二烷，更优选呋喃，

(d)包含至少一个、例如1至3个氧原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至12元杂双环，优选苯并呋喃，

(e)包含1或2个硫原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选噻吩、四氢噻吩、四氢噻喃，更优选噻吩，

(f)包含至少一个、例如1至5个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至15元杂双环，优选吲哚、吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚、异吲哚啉(二氢异吲哚)、苯并咪唑、二氢苯并咪唑、吲唑、吲唑啉(二氢吲唑)、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、苯并三唑、四唑并吡啶、四唑并哒嗪、二氢三唑并哒嗪、咪唑并吡啶、萘啶、四氢萘啶、六氢萘啶、噌啉、喹喔啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、吡唑并吡啶、四氢吡啶并吲哚、苯并氮杂卓、四氢苯并氮杂卓、咔唑、菲啶或二氢菲啶，更优选四氢异喹啉，

(g)包含1或2个氧原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选唑，或

(h)包含1或2个硫原子和至少一个、例如1至3个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，优选噻唑。

特别优选地，环a²是苯。

环a²可具有至少一个或多个、优选1至4个、更优选1至3个、特别优选2个取代基。这样的取代基优选且独立地选自：任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-o-、任选取代的c3-6环烷基、卤素、氧代、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。这样的取代基更优选包括：任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c1-6烷基；任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c1-6烷基-o-；任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c3-6环烷基；卤素；氧代；任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、c1-6烷基和c1-6烷基-o-；和任选被相同或不同的1至3个卤素取代的吡啶基。这样的取代基还更优选且独立地选自：卤素；任选被卤素取代的c1-6烷基；任选被卤素取代的c1-6烷基-o-；c3-6环烷基，特别优选环丙基或环丁基；任选被以下取代的苯基：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-或卤代-c1-6烷基-o-；和吡啶基。这样的取代基还更优选且独立地选自：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基和任选被卤素取代的苯基。这样的取代基特别优选且独立地选自卤素或苯基。

当环a²在其环碳原子上具有多个取代基时，所述取代基可以与所述碳原子组合在一起形成c3-6环烷基，优选环丙基或环丁基，以便环a²可以形成螺环。

在一些实施例中，环a²是苯、吡啶、呋喃、噻吩或四氢异喹啉，优选苯，其可具有任何上述取代基。

当l是-c(＝o)-nh-时，式(1)包括以下两种实施方式：

[化学式2]

其中波浪线是结合点，并且a¹和a²与上文定义的相同。

本发明包括如下所示的实施方式。

条目1.一种式(1)的苯并氮杂卓化合物或其盐，

[化学式3]

其中r¹是氘、oh、cooh、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-o-co-或任选取代的c2-6烯基；

l是直接键或-c(＝o)-nh-；

环a¹是烃环或杂环；

环a²是烃环或杂环；并且

环a¹和a²中的每一者可以具有至少一个取代基。

条目2.根据条目1所述的化合物或其盐，其中环a¹是饱和或不饱和3至8元单环烃环，或包含1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或不饱和3至15元单环、双环或三环杂环，

环a²是饱和或不饱和3至8元单环烃环，或包含1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或不饱和3至15元单环、双环或三环杂环，并且

环a¹和a²中的每一者可以具有至少一个取代基。

条目3.根据条目1或2所述的化合物或其盐，其中环a¹是饱和或不饱和3至8元单环烃环、包含1至4个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环、包含1至5个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至15元杂双环、包含1或2个氧原子和至少一个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环或包含1或2个硫原子和至少一个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，

环a²是饱和或不饱和3至8元单环烃环、包含1至4个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环、包含1或2个氧原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环、包含1至3个氧原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至12元杂双环、包含1或2个硫原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环、包含1至5个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和7至15元杂双环、包含1或2个氧原子和至少一个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环或包含1或2个硫原子和至少一个氮原子作为环杂原子的饱和或不饱和5或6元杂单环，并且

环a¹和a²中的每一者可以具有至少一个取代基，或其盐。

条目4.根据条目1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中环a¹是苯、吡啶、吡嗪或四氢异喹啉，并且环a¹可以具有1至4个独立地选自以下的取代基：任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-o-、卤素和氧代；

环a²是苯、吡啶、呋喃、噻吩或四氢异喹啉，并且环a²可以具有1至4个独立地选自以下的取代基：任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-o-、任选取代的c3-6环烷基、卤素、氧代、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基，

条件是当环a²在其环碳原子上具有多个取代基时，那么所述取代基可以与所述碳原子组合在一起形成c3-6环烷基。

条目5.根据条目4所述的化合物或其盐，其中在环a¹中，所述任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷基-o-的取代基各自独立地是相同或不同的1至3个选自以下的基团：卤素和c1-6烷基-o-，

在环a²中，所述任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷基-o-的取代基各自独立地是相同或不同的1至3个卤素，所述任选取代的c3-6环烷基的取代基是相同或不同的1至3个卤素，所述任选取代的苯基的取代基是1至3个独立地选自以下的基团：卤素、c1-6烷基和c1-6烷基-o-，并且所述任选取代的吡啶基的取代基是相同或不同的1至3个卤素。

条目6.根据条目1至5中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是氘；oh；cooh；任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的c1-6烷基：任选取代的氨基、任选取代的c1-6烷基-o-、任选取代的c1-6烷基-so2-o-、任选取代的甲硅烷基-o-、oh、任选取代的c1-6烷基-coo-、四氢吡喃基-o-、噻唑基和吡啶基；任选取代的c1-6烷基-o-co-；或任选取代的c2-6烯基，

所述任选取代的氨基是任选被1或2个独立地选自以下的基团取代的氨基：任选被oh取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷基-so2-、任选取代的c1-6烷基-o-co-和苯甲基-o-co-，

所述任选取代的c1-6烷基-o-、任选取代的c1-6烷基-so2-、任选取代的c1-6烷基-so2-o-、任选取代的c1-6烷基-coo-和任选取代的c1-6烷基-o-co-中的所述任选取代的c1-6烷基是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的c1-6烷基：卤素、c1-6烷基-o-、任选取代的苯基、任选取代的苯基-so2-nh-和萘基-so2-nh-，所述任选取代的苯基是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、c1-6烷基和no2，

所述任选取代的甲硅烷基-o-是任选被相同或不同的1至3个c1-6烷基取代的甲硅烷基-o-，并且

所述任选取代的c2-6烯基是任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c2-6烯基。

条目7.根据条目1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是氘；oh；或任选被以下取代的c1-6烷基：任选取代的氨基、任选取代的c1-6烷基-o-或oh，

所述任选取代的氨基是任选被以下取代的氨基：任选被oh取代的c1-6烷基，并且

所述任选取代的c1-6烷基-o-是任选被相同或不同的1至3个卤素取代的c1-6烷基-o-。

条目8.根据条目1至7中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是被oh取代的c1-6烷基。

条目9.根据条目1至8中任一项所述的化合物或其盐，其中环a¹是任选被以下取代的苯：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-、卤代-c1-6烷基-o-、c1-6烷基-o-c1-6烷基-o-、卤代-c1-6烷基-o-c1-6烷基-o-、c1-6烷基-o-卤代-c1-6烷基-o-或卤代-c1-6烷基-o-卤代-c1-6烷基-o-；任选被卤素取代的吡啶；吡嗪；或任选被氧代取代的四氢异喹啉；并且

环a²是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-、卤代-c1-6烷基-o-、c3-6环烷基、任选取代的苯基和吡啶基，所述任选取代的苯基是任选被以下取代的苯基：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-或卤代-c1-6烷基-o-；任选被以下取代的吡啶：c1-6烷基、卤代-c1-6烷基或苯基；任选被c1-6烷基取代的呋喃；任选被c1-6烷基取代的噻吩；或任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的四氢异喹啉：卤素、c1-6烷基和氧代，条件是当四氢异喹啉在其环碳原子上具有多个c1-6烷基时，那么所述c1-6烷基可以与所述碳原子组合在一起形成c3-6环烷基。

条目10.根据条目1至9中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是被oh取代的c1-6烷基，

环a¹是任选被以下取代的苯：卤素、c1-6烷基、c1-6烷基-o-或c1-6烷基-o-c1-6烷基-o-；或任选被卤素取代的吡啶，并且

环a²是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-、卤代-c1-6烷基-o-、c3-6环烷基、任选取代的苯基和吡啶基，所述任选取代的苯基是任选被以下取代的苯基：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-或卤代-c1-6烷基-o-。

条目11.根据条目1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是被oh取代的c1-6烷基，

环a¹是任选被以下取代的苯：卤素、c1-6烷基或c1-6烷基-o-，并且

环a²是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基和任选被卤素取代的苯基。

条目12.根据条目1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是被oh取代的c1-6烷基，

环a¹是苯或被卤素取代的苯，并且

环a²是被1至3个独立地选自卤素和苯基的基团取代的苯。

条目13.根据条目1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是被oh取代的c1-6烷基，

环a¹是吡啶，

环a²是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基和任选被卤素取代的苯基。

条目14.根据条目1至9中任一项所述的化合物或其盐，其中r¹是被oh取代的c1-6烷基，

环a¹是任选被以下取代的苯：卤素、c1-6烷基-o-或卤代-c1-6烷基-o-；或吡啶，并且

环a²是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯：卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基和任选被卤素取代的苯基；任选被苯基或卤代-c1-6烷基取代的吡啶；或任选被1至3个独立地选自卤素和氧代的基团取代的四氢异喹啉。

条目15.根据条目1至14中任一项所述的化合物或其盐，其中l是-c(＝o)-nh-。

条目16.一种化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物群组：

[化学式4-1]

[化学式4-2]

[化学式4-3]

条目17.一种血管加压素受体拮抗剂，其包含根据条目1至16中任一项所述的化合物或其盐。

条目18.一种药物组合物，其包含根据条目1至16中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分，所述药物组合物用于治疗、预防和/或诊断选自以下的疾病：美尼尔氏病(meniere’sdisease)、高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、多囊性肾病、血管加压素分泌不当综合征、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、供血不足、晕动病、水代谢障碍和局部缺血性病症。

条目19.一种治疗、预防和/或诊断选自以下的疾病的方法：美尼尔氏病、高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、多囊性肾病、血管加压素分泌不当综合征、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、供血不足、晕动病、水代谢障碍和局部缺血性病症，所述方法包含向受试者给予根据条目1至16中任一项所述的化合物或其盐。

条目20.根据条目1至16中任一项所述的化合物或其盐，其用于治疗、预防和/或诊断选自以下的疾病：美尼尔氏病、高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、多囊性肾病、血管加压素分泌不当综合征、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、供血不足、晕动病、水代谢障碍和局部缺血性病症。

条目21.一种根据条目1至16中任一项所述的化合物或其盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防和/或诊断选自以下的疾病：美尼尔氏病、高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、多囊性肾病、血管加压素分泌不当综合征、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、供血不足、晕动病、水代谢障碍和局部缺血性病症。

本发明还涵盖本文的不同要素或特征的优选实施方式或选项以及上述实施方式的任何组合，只要这些组合不是不兼容即可。

[通用制备方法]

本发明化合物可以例如根据如下所示的通用制备方法来制备，但是制备本发明化合物的方法不限于此。

本文所用的起始物质可以商购获得，或者可以根据已知方法或与之相符的任何方法制备。

有机合成化学领域中常用的任何非限制性溶剂、酸、碱、保护基和离去基都可以用于制备本发明化合物。

制备本发明化合物期间的产物可以以溶解于反应溶液中或以粗产物的形式用于随后的反应中。产物还可以根据常规方法从反应混合物中分离，并根据常规纯化工艺容易地纯化。此类纯化工艺包括例如过滤、萃取、浓缩、蒸发、结晶、重结晶、蒸馏、色谱法和光学拆分。

可以根据已知方法在本发明化合物的制备中进行烷基化、水解、胺化、酯化、酰胺化、醚化、氧化和还原。

本文通常使用的试剂和方法描述于例如《有机官能团制剂(organicfunctionalgrouppreparations)》第2版,academicpress,inc.1989；《有机转变大全(comprehensiveorganictransformations)》,vchpublishersinc.,1989,p.g.m.wuts；t.w.greene“greene的有机合成中的保护基(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis)”第4版,2006；和johnwiley&sons,newyork,1991,第309页中。

反应方案1

[化学式5]

在上述方案中，r¹、a¹、a²和l与上文所定义相同。

本发明化合物可以通过使用化合物(2)和化合物(3)进行酰胺化来制备。具体地，化合物(1)可以通过化合物(2)或其羧基处的反应性衍生物与化合物(3)或其亚氨基处的反应性衍生物的反应来制备。

化合物(2)在羧基处的优选反应性衍生物包括例如酰卤、酰基叠氮、酸酐、活化酰胺和活化酯。更优选的反应性衍生物包括酰氯；酰基叠氮；与酸如取代的磷酸酯(例如磷酸二烷酯、磷酸苯酯、磷酸二苯酯、磷酸二苄酯和卤代磷酸酯)、亚磷酸二烷酯、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸)、脂族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸和三氯乙酸)和芳族羧酸(例如苯甲酸)的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化酰胺；活化酯(例如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基酯、乙烯基酯、丙炔基酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯和甲磺酰基苯基酯)；和与n-羟基化合物(例如，n,n-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1h)-吡啶酮、n-羟基琥珀酰亚胺、n-羟基邻苯二甲酰亚胺和hobt)的酯。鉴于要使用的化合物(2)的类型，此类反应性衍生物可以选自这些衍生物。

在反应方案1中以游离酸或其盐的形式使用化合物(2)的情况下，可以在缩合剂的存在下进行反应。这样的缩合剂可以是本领域中常用的任何已知的试剂，并且包括例如dcc；n-环己基-n’-吗啉基乙基碳二亚胺；n-环己基-n’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；n,n’-二乙基碳二亚胺；n,n’-二异丙基碳二亚胺；wsc或其盐酸盐；n,n’-羰基双(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-n-环己基亚胺；二苯乙烯酮-n-环己基亚胺；乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷酯；聚磷酸乙酯；聚磷酸异丙酯；氧氯化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰基叠氮；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丙酯；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异唑正离子盐；2-乙基-5-(间磺苯基)异唑正离子氢氧化物分子内盐；六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷烷正离子；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1h-苯并三唑；和在dmf与如亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯和氧氯化磷的试剂的反应中制备的所谓vilsmeier试剂。反应也可以在上述缩合剂和活性酯化剂如n-羟基琥珀酰亚胺、n-羟基邻苯二甲酰亚胺和hobt的存在下进行。

化合物(3)在亚氨基处的优选反应性衍生物包括例如在化合物(3)与羰基化合物如醛和酮的反应中产生的席夫碱型亚氨基或其烯胺型互变异构体；在化合物(3)与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和双(三甲基甲硅烷基)脲的反应中产生的甲硅烷基衍生物；和在化合物(3)与三氯化磷或光气的反应中产生的衍生物。

反应方案1通常在不会负面影响反应的常规溶剂中进行。这样的溶剂包括例如水；醇溶剂，如meoh、etoh、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇；酮溶剂，如丙酮和甲乙酮；醚溶剂，如thf、二烷、et2o、二异丙醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，如acome和acoet；非质子极性溶剂，如mecn、dmf和dmso；烃溶剂，如正戊烷、正己烷、正庚烷和环己烷；卤代烃溶剂，如dcm和氯乙烯；和其他有机溶剂；以及其混合溶剂。

反应方案1可以在碱的存在下进行。这样的碱可以是本领域中常用的任何已知的无机和有机碱。此类无机碱包括例如碱金属(例如钠和钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如lioh、naoh和koh)、碱金属碳酸盐(例如li2co3、na2co3、k2co3和cs2co3)、碱金属低级醇盐(例如甲醇钠和乙醇钠)和碱金属氢化物(例如nah和kh)。此类有机碱包括例如三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺和n-乙基二异丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、n-甲基吗啉、dbn、dabco和dbu。液体形式的碱可以兼作溶剂。本文的碱单独使用或以两种或更多种的混合物使用。相对于1摩尔的化合物(2)，本文中使用的碱的量通常是0.1至10摩尔，优选0.1至3摩尔。

在反应方案1中使用的化合物(2)与化合物(3)的比率通常是相对于1摩尔的后者，前者是至少1摩尔，优选约1至5摩尔。

反应温度不受限制，并且反应通常在任何条件下，如冷却、室温和加热下进行。反应可以优选在室温至100℃的温度下进行30分钟至30小时，优选30分钟至5小时。

反应方案2

[化学式6]

在上述方案中，a¹、a²和l与上文所定义相同，r^1’是其中oh被保护基保护的羟烷基，并且r^1a是被oh取代的c1-6烷基。

反应方案2是制备本发明化合物的方法，其中化合物(3)的r¹是其中oh被保护基保护的羟烷基。在不存在溶剂或在惰性溶剂存在下，将化合物(4)的r^1’上的oh保护基脱保护可以得到化合物(1a)。

有机合成化学领域中常用的任何非限制性羟基保护基都可以用于oh保护基。这样的oh保护基包括例如烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟甲基、2-羟乙基和乙酰甲基)；烷基(烯基)羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(e)-2-甲基-2-丁烯酰基)；芳基羰基(例如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、2-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰基、4-茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-(甲氧基羰基)苯甲酰基和4-苯基苯甲酰基)；四氢(硫)吡喃基(呋喃基)基团(例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基)；甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基)；和芳烷基(例如苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘二苯甲基、9-蒽甲基、4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3,4,5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基和4-氰基苯甲基)。可以应用本领域中常用的任何脱保护工艺。

本文所用的惰性溶剂包括例如水；醚溶剂，如二烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和乙二醇二甲醚；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；芳族烃溶剂，如苯、甲苯和二甲苯；低级醇溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇；和极性溶剂，如dmf、dmso、六甲基磷酰三胺和乙腈。惰性溶剂单独使用或以两种或更多种的混合物使用。

反应方案2根据常规方法如水解和还原进行。

这样的水解工艺优选在碱或包括路易斯酸的酸的存在下进行。这样的碱包括例如无机碱，如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁和碳酸钙)和碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)；以及有机碱，如三烷基胺(例如三甲胺和三乙胺)、甲基吡啶、dbn、dabco和dbu。这样的酸包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸和三氟乙酸)和无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸和硫酸)。使用三卤代乙酸(例如三氯乙酸和三氟乙酸)的脱保护可以在阳离子清除剂(例如茴香醚和苯酚)存在下进行。液体形式的碱或酸可以兼作溶剂。

水解工艺中的反应温度不受限制，并且反应通常在任何条件下，如冷却、室温和加热下进行。

还原工艺包括例如化学还原和催化还原。

用于化学还原的还原剂包括例如金属(例如锡、锌和铁)以及金属化合物(例如氯化铬和乙酸铬)与有机或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸和氢溴酸)的组合。

用于催化还原的催化剂包括例如常规催化剂，如铂催化剂(例如铂板、铂海绵、铂黑、胶体铂、氧化铂和铂丝)、钯催化剂(例如钯海绵、钯黑、氧化钯、钯碳、胶体钯、硫酸钯钡和碳酸钯钡)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍和雷尼镍(raneynickel))、钴催化剂(例如还原钴和雷尼钴)、铁催化剂(例如还原铁和雷尼铁)以及铜催化剂(例如还原铜、雷尼铜和乌尔曼铜(ullmanncopper))。

还原反应在不会对反应产生负面影响的常规溶剂中进行，所述常规溶剂如水；醇，如甲醇、乙醇、三氟乙醇和乙二醇；醚，如丙酮、乙醚、二烷和四氢呋喃；卤代烃，如氯仿、二氯甲烷和氯乙烯；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；非质子极性溶剂，如乙腈和n,n-二甲基甲酰胺；碱性溶剂，如吡啶；和其他有机溶剂；以及其混合溶剂。还原反应通常在室温至200℃、优选室温至150℃的温度下进行约1至30小时。

反应方案3

[化学式7]

在上述方案中，r¹与上文所定义相同，并且pⁿ是用于氨基的保护基。

化合物(3)可以通过化合物(5)中用于氨基的保护基的消除来制备。氨基保护基的消除过程可以根据常规方法，如反应方案2中的水解以及氢解来进行。

用于氨基的保护基包括例如烷氧羰基、烷酰基和芳基取代的烷基。

烷氧羰基包括例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。

烷酰基包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基和己酰基。

芳基取代的烷基包括例如苯甲基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基、二苯甲基、三苯甲基和被任选被相同或不同的1至3个取代基取代的苯基取代的c1-6烷基。苯基上的取代基包括例如卤素、c1-6烷基、卤代-c1-6烷基、c1-6烷基-o-、卤代-c1-6烷基-o-、羟基-c1-6烷基、羟基-卤代-c1-6烷基、羟基-c1-6烷基-o-、羟基-卤代-c1-6烷基-o-和c3-6环烷基。当苯基被两个或更多个基团取代时，这些基团可以是独立的并且彼此相同或不同。

本文的本发明化合物、起始物质和中间化合物包括化学上可接受的几何异构体、立体异构体、光学异构体和互变异构体。每种异构体可以通过常规的光学拆分分离，或者由相应的光学活性起始物质制备。

本文的本发明化合物、起始物质和中间化合物可以是盐的形式，并且在每个反应步骤中获得的每个目标化合物也可以形成盐。在反应步骤中获得的化合物为游离形式的情况下，可以通过已知方法将这样的化合物转化为其所需盐。在化合物为其盐形式的情况下，这样的化合物可以转化为其游离形式或其另一种所需盐。这些盐包括如下所示的盐。

本文的盐包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐中的酸包括例如无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸；有机酸，如甲酸、丙酸、草酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸和乳酸；以及氨基酸，如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。碱加成盐中的碱包括例如金属，如碱金属(例如钠和钾)和碱土金属(例如钙和镁)；无机碱，如碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯)；有机碱，如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、n-乙基二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、双环己胺、n,n'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、甲基吡啶、胆碱、n-甲基吗啉、dbn、dbu和dabco；以及铵盐。

本发明化合物还包括式(1)化合物和其盐的各种水合物、溶剂化物和结晶多晶型物。

本发明化合物包括其中任意一个或多个原子被一个或多个同位素置换的式(1)化合物，以及其中r¹为氘的式(1)化合物。此类同位素包括氘(²h)、氚(³h)、¹³c、¹⁴n和¹⁸o。

本发明化合物还包括药学上可接受的共晶体或共结晶盐。这样的共晶体或共结晶盐是指在室温下由两种或更多种分子形成的结晶物质，每种分子具有不同的物理性质(例如结构、熔点和熔化热)。这样的共晶体和共结晶盐可以根据已知的共结晶方法来制备。

本发明化合物还包括药学上可接受的前药。此类前药包括其中任何取代基被反应性官能团如oh、cooh和氨基修饰的式(1)化合物。

基本上，血管加压素v1a受体被认为存在于血管和心肌中并可能引起血管收缩，而血管加压素v2受体被认为存在于肾小管和内皮中并可能导致水分滞留。鉴于血管加压素受体的这些作用，具有血管加压素v1a拮抗剂和血管加压素v2拮抗剂两者的血管加压素拮抗作用的本发明化合物可以提供例如血管舒张、抗高血压、抑制肝葡萄糖释放、抑制肾小球膜细胞增殖、促排水、抑制血小板凝集、抗恶心、刺激尿素排出、viii因子抑制、心功能亢进、抑制肾小球膜细胞收缩、抑制肝脏糖异生、抑制醛固酮分泌、抑制内皮素产生、肾素分泌调节、记忆调节、体温调节或前列腺素产生调节作用。

本发明化合物还可以用于药物的活性成分，所述药物如血管舒张剂、抗高血压药、促排水药、血小板凝集抑制剂、尿素排出刺激剂、心衰药物或肾衰竭药物，并且可以用于诊断、预防和/或治疗与血管加压素受体相关的各种疾病，如美尼尔氏病、高血压、水肿、腹水、心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、多囊性肾病(pkd)、血管加压素分泌不当综合征(siadh)、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、供血不足、晕动病、水代谢障碍和各种局部缺血性病症，优选心力衰竭、肾衰竭和pkd，更优选pkd。

本发明化合物还可以具有比诸如已知主要通过肝代谢酶cyp3a4代谢的托伐普坦的药物更好的代谢稳定性，并且可以具有延长的药理作用持续时间。本发明化合物还可具有减少的副作用以及高耐受性和安全性。

例示了包含本发明化合物作为活性成分的药物制剂(以下也称为“药物组合物”)。

此类药物制剂通过将本发明化合物与药学上可接受的载体配制成常规形式的药物制剂来制备。这样的载体包括常规的稀释剂和媒介物，如填充剂、疏松剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。

这样的药物制剂可以是取决于治疗目的选自各种形式的任何形式，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬液、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂和注射剂(如溶液和悬液)。

用于配制成片剂形式的载体可以是本领域中常用的任何已知载体，并且包括例如媒介物，如乳糖；粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉；吸收促进剂，如十二烷基硫酸钠；保湿剂，如甘油和淀粉；吸收剂，如胶体硅酸；和润滑剂，如聚乙二醇。

可以视需要配制任何具有常规包衣的片剂，如糖衣丸、明胶包衣的片剂、肠溶包衣的片剂、薄膜包衣的片剂、双层片剂和多层片剂。

用于配制成丸剂形式的载体可以是本领域中常用的任何已知载体，并且包括例如媒介物，如葡萄糖；粘合剂，如金合欢粉；和崩解剂，如褐藻淀粉(laminaran)。

用于配制成栓剂形式的载体可以是本领域中常用的任何已知的载体，并且包括例如可可脂。

优选将制备用于注射剂的液体、乳剂和悬液灭菌并与血液等渗。用于配制成液体、乳剂或悬液形式的稀释剂可以是本领域中常用的任何已知稀释剂，并且包括例如水。在制备等渗溶液时，药物制剂可包含足够量的制备用盐。药物制剂还可包含常规的增溶剂、缓冲剂、舒缓剂，以及根据需要的着色剂、防腐剂、加香剂、调味剂、甜味剂和其他药物。

在药物制剂中包含的本发明化合物的量不受限制，并且可以任选地从宽范围的量中选择。在药物制剂中，本发明化合物优选以0.1至70重量％的范围被包含。

可以使用用于这样的药物制剂的任何非限制性给药途径，并且可以取决于各种制剂形式、患者的年龄、性别、疾病状况和其他状况来确定此类给药途径。例如，可以口服给药片剂，丸剂，液体，悬液，乳剂，粒剂和胶囊。注射剂可以单独或与常规替代液如葡萄糖和氨基酸组合静脉内给药，并且视需要还可以单独肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂可以直肠内给药。

可以取决于剂量方案、患者的年龄、性别、疾病水平以及其他条件来任选地选择这种药物制剂的剂量，并且本发明化合物通常可以每天相对于1kg的体重以0.01至100mg的范围，优选以0.1至50mg的范围一次或以若干分开的量给予。剂量取决于各种条件而变化，并且小于上述范围的剂量可以是足够的，或者可以需要大于上述范围的剂量。

[实例]

在下面的参考实例、实例和测试实例中详细描述本发明，但本发明不限于此。在不脱离本发明范围的情况下，可以修改这些实例。

本文可以使用以下缩写。

rex：参考实例编号

ex：实例编号

str：结构式(在式中，具有“手性”的结构是指绝对构型。)

rprop：制备方法(根据具有编号的参考实例中所述的方法，使用相应的起始物质制备产物。)

prop：制备方法(根据具有编号的实例中所述的方法，使用相应的起始物质制备产物。)

数据：物理数据(nmr1：¹h-nmr中的δ(ppm)(二甲基亚砜-d6)；nmr2：¹h-nmr中的δ(ppm)(cdcl3)；nmr3：¹h-nmr中的δ(ppm)(cd3od)；nmr4：¹h-nmr中的δ(ppm)(于cdcl3和二甲基亚砜-d6的混合溶剂中))

acoet：乙酸乙酯

acoh：乙酸

acome：乙酸甲酯

acona：乙酸钠

9-bbn：9-硼二环[3.3.1]壬烷

bbr3：三溴化硼

boc2o：二碳酸二叔丁酯

n-buli：正丁基锂

cdi：1,1’-羰基二咪唑

cs2co3：碳酸铯

dce：1,2-二氯乙烷

dcm：二氯甲烷

dead：偶氮二甲酸二乙酯

dhp：3,4-二氢-2h-吡喃

dibal：二异丁基氢化铝

dipea：二异丙基乙胺

dma：n,n-二甲基乙酰胺

dmap：4-(二甲基氨基)吡啶

dme：二甲氧基乙烷

dmeda：n,n’-二甲基-1,2-乙二胺

dmf：n,n-二甲基甲酰胺

dmso：二甲基亚砜

dppa：二苯基磷酰基叠氮

dppp：1,3-二苯基膦丙烷

et2o：乙醚

etoh：乙醇

hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲正离子六氟磷酸盐

hcl：氢氯酸

hco2na：甲酸钠

己烷：正己烷

hobt：1-羟基苯并三唑

ibx：2-碘氧基苯甲酸

im：咪唑

ipa：2-丙醇

ipe：二异丙醚

k2co3：碳酸钾

khco3：碳酸氢钾

kotbu：叔丁醇钾

koh：氢氧化钾

k3po4：磷酸三钾

lah：氢化铝锂

lda：二异丙基氨基锂

lhmds：六甲基二硅基胺基锂

lioh：氢氧化锂

mcpba：间氯过氧苯甲酸

mecn：乙腈

mek：2-丁酮

meoh：甲醇

nabh4：硼氢化钠

nah：氢化钠

nahco3：碳酸氢钠

naoh：氢氧化钠

naotbu：叔丁醇钠

na2so4：硫酸钠

ncs：n-氯琥珀酰亚胺

nh4cl：氯化铵

nmo：n-甲基吗啉

nmp：n-甲基吡咯烷酮

pd/c：碳载钯

pd2(dba)3：三(二苄亚基丙酮)二钯(0)

ph：苯基

ppts：对甲苯磺酸吡啶正离子

pyr：吡啶

tbaf：四正丁基氟化铵

tbdmscl：叔丁基二甲基氯硅烷

tea：三乙胺

tfa：三氟乙酸

thf：四氢呋喃

tmpda：n,n,n’,n’-四甲基-1,3-丙二胺

tmscl：氯三甲基硅烷

tscl：对甲苯磺酰氯

wsc：3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨

zcl：氯甲酸苯甲酯

本文中的“室温”是指通常约10℃至约35℃的温度。除非另有规定，否则混合溶剂中的比率是指体积比率(v/v)。除非另有规定，否则％是指重量％(％(w/w))。

¹h-nmr(质子核磁共振)光谱用傅里叶变换nmr装置(brukeravance300(300mhz)、brukeravance500(500mhz)、brukeravanceiii400(400mhz)和brukeravanceiii500(500mhz)中的任一种)在室温下测量。

对于碱性硅胶柱色谱法，使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。

化合物的绝对构型通过已知的x射线晶体学测定(例如shigeruooba和shigenobuyano,“kagakushanotamenokisokoza12x-raycrystallography”(第1版,1999))，或根据史氏不对称环氧化(shiasymmetricepoxidation)的经验法则估算(waldemaradam,rainert.fell,chantur.saha-moller和cong-guizhao:tetrahedron:asymmetry1998,9,397-401；yuanmingzhu,yongtu,hongwuyu,yianshi:tetrahedronlett.1988,29,2437-2440)。

(参考实例)

参考实例1

向pd/c(nx型；500mg)于thf(80ml)中的悬浮液中添加6-(苯甲基氨基)-2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(5g)和10％hcl-meoh(80ml)，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用meoh洗涤。浓缩滤液，得到6-氨基-2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(3.83g)。

参考实例2

向tea(3.87ml)和pd(oh)2(280mg)于thf(50ml)中的悬浮液中添加6-氨基-2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.837g)，并将混合物在室温下在1atm的氢气氛下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用meoh洗涤。浓缩滤液，并添加饱和nahco3水溶液和acoet至所得残余物中。将acoet层分离，并经无水na2so4干燥。过滤混合物，然后然后浓缩滤液，得到6-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2.03g)。

参考实例3

在0℃下向2-氯-5-氟苯甲酸(1.026g)于dcm中的溶液中添加(cocl)2(1.543ml)和dmf(14μl)，并且将混合物搅拌1小时并浓缩。将所得残余物溶解于dcm(2.0ml)中，并将溶解的残余物添加至6-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1g)和pyr(15ml)于dcm(10ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后然后向其中添加水。将沉淀的晶体过滤，并用水洗涤，得到6-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.25g)。

参考实例4

向6-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.25g)于meoh(10ml)中的溶液中添加5nnaoh水溶液(1.148ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用hcl酸化，并且将沉淀的固体过滤，并用水和et2o洗涤，得到6-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-5-氟吡啶-3-甲酸(678.3mg)。

参考实例5

将5-溴-1-茚满肟(108g)于dcm(600ml)中的悬浮液用冰冷却，并向其中添加tea(80ml)和p-tscl(109g)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除约一半溶剂，然后然后添加水至反应混合物中。将混合物搅拌，并且将沉淀物过滤，并用己烷/acoet＝1/1洗涤，得到白色固体。将水层用dcm再萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤混合物，然后浓缩滤液，并将沉淀物过滤，并用己烷:acoet＝1:1洗涤。合并所得固体，得到[(1e)-5-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-亚基]氨基4-甲基苯-1-磺酸酯(166.37g)。

参考实例6

将[(1e)-5-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-亚基]氨基4-甲基苯-1-磺酸酯(4.77g)于tfa(24ml)中的悬浮液在60℃下搅拌2小时。在减压下去除tfa，然后将所得物用饱和nahco3水溶液中和，并用dcm萃取。将dcm层用水和饱和盐水洗涤，并经无水mgso4干燥。过滤混合物，然后在减压下浓缩滤液。将所得黑色油通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化。浓缩馏分，并且将固体过滤并用己烷/acoet＝1:1的混合溶剂洗涤，得到6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(1.14g)。

参考实例7

向2-(二氟甲基)苯甲酸(2.238g)中添加甲苯(20ml)、(cocl)2(2.268ml)和一滴dmf，并且将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液，得到酰氯。将6-氨基烟酸甲酯(2.374g)悬浮于pyr(20ml)中，并且在冰冷却下向其中添加酰氯于mecn(10ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中添加水，并且过滤沉淀的晶体。将晶体用水洗涤并风干，得到6-[2-(二氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(3.60g)。

参考实例8

向6-[2-(二氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(3.60g)中添加thf(18ml)和2nlioh水溶液(17.63ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下去除thf。向其中添加水(30ml)和浓hcl(5ml)。将沉淀的晶体过滤并用水洗涤。将晶体在暖风中干燥，得到6-[2-(二氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸(3.19g)。

参考实例9

将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.703g)、2-氯苯甲酰胺(0.962g)、cs2co3(1.67g)、xantphos(0.225g)和pd2(dba)3(0.12g)于二烷(20ml)中的悬浮液在氩气氛下在80℃下搅拌9小时。将悬浮液冷却，然后添加acoet和水至悬浮液中，并搅拌混合物。通过硅藻土去除不可溶物质。分离滤液，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水mgso4干燥，并过滤。去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到5-(2-氯苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.05g)。

参考实例10

向5-(2-氯苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(469mg)中添加meoh(4.7ml)，然后在冰冷却下向其中添加5nnaoh水溶液(1.3ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰冷却下通过添加1nhcl(6.5ml)调节至ph＝7。将沉淀物过滤，并在60℃下干燥，得到5-(2-氯苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸(89mg)。进一步浓缩滤液，并通过添加1nhcl将水层调节至ph＝4。将沉淀的晶体过滤，并在60℃下干燥，得到5-(2-氯苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸(330mg)。

参考实例11

在冰冷却下向2-氯-6-甲基苯甲酸(1.08g)于dcm(25ml)中的溶液中添加dmf(50μl)和(cocl)2(1.7ml)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后去除溶剂，并将所得物溶解于dcm(10ml)中。将溶解的所得物添加至6-氨基烟酸甲酯(0.965g)和dipea(5.5ml)于dcm(10ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌37小时。去除溶剂，然后添加acoet和水至所得物中。分离混合物，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水mgso4干燥，并过滤。去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到乙酯。向所述酯中添加etoh(12ml)，然后在冰冷却下向其中添加5nnaoh水溶液(3.8ml)。将混合物在回流下搅拌7小时，然后在冰冷却下向其中添加5nhcl(3.8ml)。将所得沉淀物过滤并在60℃下干燥，得到6-(2-氯-6-甲基苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(0.686g)。

参考实例12

在氩气氛中在80℃下将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(879mg)、2-三氟甲基苯甲酰胺(1.05g)、cs2co3(2.31g)、xantphos(0.268g)和pd2(dba)3(0.141g)在二烷(25.5ml)中搅拌6小时。冷却混合物，然后向其中添加acoet和水，并搅拌混合物。然后，通过硅藻土过滤不可溶物质。分离滤液，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。去除溶剂，然后将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化。所得物通过¹h-nmr(cdcl3)确认为5-[(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]吡嗪-2-甲酸甲酯(1.69g)。向其中添加meoh(16.5ml)，然后在冰冷却下向其中添加5nnaoh水溶液(4.1ml)。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物通过添加5nhcl(4.1ml)调节至ph＝4，并将所得沉淀物过滤并在60℃下干燥，得到5-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]吡嗪-2-甲酸(1.56g)。

参考实例13

将2-甲基呋喃-3-甲酸(2.87g)溶解于dma(30ml)中，并将混合物在冰下冷却，然后向其中添加socl2(1.963ml)。将混合物搅拌30分钟，并向其中添加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.75g)。然后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中添加水。过滤沉淀的晶体。将所得固体溶解于thf(30ml)中，然后向其中添加2nlioh水溶液(31.0ml)。将混合物在60℃下搅拌1小时。向其中添加1nhcl(90ml)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后在暖风中干燥，得到3-甲氧基-4-(2-甲基呋喃-3-酰氨基)苯甲酸(4.81g)。

参考实例14

在氮气氛下向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g)于pyr(27ml)中的溶液中添加2-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.7ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加水，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。向所得固体中添加meoh(30ml)和5nnaoh水溶液(4.4ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液通过添加5n氢氯酸和水中和。将沉淀物过滤，用水洗涤，并干燥，得到3-甲氧基-4-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(3.2g)。

参考实例15

在室温下向3-氟-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯甲酸甲酯(5.03g)于meoh(50ml)中的溶液中添加1nnaoh水溶液(22.11ml)，并将混合物搅拌过夜。添加1nhcl直至混合物酸化，然后将混合物搅拌2小时。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，并在60℃下风干，得到3-氟-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯甲酸(4.70g)。

参考实例16

向4-氨基-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(10.6g)于pyr(100ml)中的溶液中添加2-氯苯甲酰氯(6.99ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在证实起始物质消失之后，将混合物倒入水中，并将所得粉末过滤，用水洗涤，并干燥，得到4-(2-氯苯甲酰氨基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(定量)。

参考实例17

向4-(2-氯苯甲酰氨基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(17.5g)于meoh(200ml)中的悬浮液中添加5nnaoh水溶液(20ml)，并将混合物在60℃下搅拌4.5小时。在浓缩混合物之后，添加5nhcl(20ml)至混合物中。将所得粉末过滤，用水洗涤，然后干燥，得到4-(2-氯苯甲酰氨基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸(15.2g)。

参考实例18

向4-氨基-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(10g)于pyr(50ml)中的溶液中添加2-(三氟甲基)苯甲酰氯(7.67ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在通过lcms确认产生酯之后，添加水至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。浓缩有机层。添加meoh至残余物中，得到残余物的溶液。添加5nnaoh水溶液(20ml)至溶液中，并将混合物在60℃下搅拌。在搅拌8小时之后，冷却混合物，然后浓缩。添加5nhcl(20ml)至浓缩物，得到粉末，并将粉末过滤，用水洗涤，并干燥，得到3-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯甲酸(16.5g)。

参考实例19

向2-氯-4-氟苯甲酰氯(1.0ml)于dma(10ml)中的溶液中添加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.253g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后向其中添加水，并搅拌混合物。将沉淀的粉末过滤，用水洗涤，然后干燥，得到4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(2.4g)。

参考实例21

将2-氯-5-氟苯甲酸(5.63g)溶解于dma(50ml)中，并向其中添加socl2(2.82ml)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后向其中添加4-氨基-3-氟苯甲酸(5g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中添加水。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，然后在60℃下干燥，得到4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-氟苯甲酸(9.59g)。

参考实例22

在室温下向4’-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酸(2.5g)于无水dcm(40ml)中的溶液中添加socl2(0.844ml)和dmf(45μl)，并将混合物在40℃下搅拌3小时。将反应溶液浓缩，并在0℃下将所得酰氯于无水dcm(20ml)中的溶液逐滴添加至6-氨基烟酸甲酯(1.759g)和pyr(1.870ml)于无水dcm(50ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后向其中添加1nhcl，并将混合物用acoet/己烷(10/1)萃取两次。将合并的有机层用nahco3水溶液洗涤，经无水mgso4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，然后用丙酮-et2o结晶。将滤液进一步浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化。将所得物用et2o-正己烷结晶并过滤。合并产物，得到6-{4’-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸甲酯(3.36g)。

参考实例23

在室温下向6-{4’-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸甲酯(3.85g)于meoh-thf(50ml-40ml)中的溶液中添加1nnaoh水溶液(16.48ml)，并将混合物搅拌过夜。将混合物用1nhcl酸化并用acoet萃取。用acoet进一步萃取水层，然后将合并的有机层用饱和盐水洗涤。将有机层经无水mgso4干燥，然后过滤，并在减压下浓缩滤液。将所得白色粉末过滤，用己烷洗涤，并风干，得到6-{4’-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(3.26g)。

参考实例25

向2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯(4.95g)中添加dmf(50ml)、meoh(10ml)和tea(10ml)。向其中添加pd(oac)2(0.494g)和dppp(0.907g)，并将混合物在一氧化碳气氛下于1atm在70℃下搅拌24小时。然后向其中添加水和acoet，并过滤不可溶物质。添加水至滤液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.08g)。

参考实例26

向2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.07g)中添加meoh(15ml)和5nnaoh水溶液(4.06ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向其中添加水和1nhcl，并将混合物用acoet萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸(1.83g)。

参考实例27

在冰冷却下在氮气氛下向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)于dma(8.0ml)中的溶液中逐滴添加邻甲苯酰氯(0.74ml)，并将混合物在室温下搅拌1天。向其中添加水，并将沉淀物过滤，并用水洗涤，得到3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(1.6g)。

参考实例30

在室温下在氮气氛下向2-氯-5-甲基苯甲酸(0.83g)于dma(6.0ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.36ml)，并将混合物搅拌2小时。向反应溶液中添加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)，并将混合物在室温下搅拌1天。向其中添加水，并将沉淀物过滤，并用水洗涤，得到3-甲氧基-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(1.4g)。

参考实例31

在氮气氛下向2-氯-5-甲基苯甲酸(0.83g)于dcm(3ml)中的溶液中添加(cocl)2(0.51ml)和dmf(19μl)，并将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，并在冰冷却下将所得残余物逐滴添加至6-氨基烟酸甲酯(0.74g)于pyr(4.0ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1天。向反应溶液中添加水，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。向所得固体中添加meoh(12ml)和5nnaoh水溶液(4.9ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过在冰冷却下添加5nhcl(4.9ml)和水将反应溶液中和，并将沉淀物过滤，并用水洗涤，得到6-(2-氯-5-甲基苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(1.03g)。

参考实例32

将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(4.44g)、2-氯-5-氟苯甲酰胺(6.70g)、cs2co3(10.9g)、pd2dba3(0.754g)和xantphos(1.4g)悬浮于二烷(150ml)中，并将混合物在氩气氛下在80℃下搅拌5小时。将混合物用acoet稀释，然后向其中添加水。过滤不可溶物质。将滤液用acoet萃取，用饱和盐水洗涤，然后经无水na2so4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷)纯化。将所得物浓缩，然后在真空中干燥，得到5-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(9.6g)。

参考实例33

将5-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(9.6g)溶解于meoh(100ml)中。向其中添加5nnaoh水溶液(18.60ml)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物通过添加5nhcl调节至ph<4并用水稀释。然后，将所得固体过滤，用水和acoet洗涤，并在60℃下干燥，得到5-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)吡嗪-2-甲酸(6.2g)。

参考实例35

将1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(1.0g)、1,4-二烷(10.0ml)、6-氯烟酸甲酯(1.39g)、pd2(dba)3(0.124g)、xantphos(0.197g)和cs2co3(2.88g)的混合物在氮气氛下加热至回流下搅拌1天。在冷却至室温之后，添加水至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.76g)。

参考实例37

向6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.76g)中添加meoh(10.0ml)和5nnaoh水溶液(6.23ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液通过在冰冷却下添加5nhcl酸化，并将沉淀物过滤，并用水洗涤，得到6-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)吡啶-3-甲酸(1.63g)。

参考实例39

将1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(0.509g)、4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.01g)、cui(66.0mg)、dmeda(74.0μl)、k3po4(1.47g)和甲苯(5.0ml)的混合物在90℃下在氮气氛下搅拌1天。通过硅藻土过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到3-甲氧基-4-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(1.08g)。

参考实例41

在氮气氛下向4-氟-2-甲基苯甲酸(2.77g)于dma(50ml)中的溶液中添加socl2(1.379ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后向其中添加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(3g)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中添加水。将沉淀的晶体过滤，并用水洗涤，得到4-(4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(5.20g)。

参考实例44

在氮气氛下向2-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0g)于dcm(3ml)中的溶液中添加(cocl)2(0.556ml)和dmf(1滴)，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌30分钟。在冰冷却下将残余物逐滴添加至6-氨基烟酸甲酯(1.06g)于pyr(8.0ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3天。添加水至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)和重结晶(己烷/acoet)纯化，得到6-[2-(二氟甲基)吡啶-3-酰氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(732mg)。

参考实例45

将6-[2-(二氟甲基)吡啶-3-酰氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(732mg)、thf(4.0ml)和2nlioh水溶液(3.57ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液通过在冰冷却下添加5nhcl中和，并将沉淀物过滤，并用水洗涤，得到6-[2-(二氟甲基)吡啶-3-酰氨基]吡啶-3-甲酸(603mg)。

参考实例48

将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g)、[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(1.257g)、cs2co3(2.454g)、pd2dba3(0.170g)和xantphos(0.315g)悬浮于二烷(30ml)中，并将混合物在氩气氛下在80℃下搅拌过夜。将混合物用acoet稀释，然后向其中添加水。过滤不可溶物质。将滤液用acoet萃取，用饱和盐水洗涤，然后经无水na2so4干燥。将滤液过滤并在减压下浓缩，然后将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化。将所得物浓缩，然后在真空中干燥，得到5-{[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡嗪-2-甲酸甲酯(1.49g)。

参考实例49

将5-{[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡嗪-2-甲酸甲酯(1.49g)溶解于meoh(30ml)中，并向其中添加5nnaoh水溶液(1.788ml)，并将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物通过添加5nhcl调节至ph＝5-6，并向其中添加水。将沉淀的晶体过滤，用水和acoet洗涤，并在60℃下干燥，得到5-{[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡嗪-2-甲酸(1.3g)。

参考实例53

将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(692mg)、4-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(948.7mg)、cs2co3(1697mg)、pd2dba3(183mg)和xantphos(348mg)悬浮于二烷(25ml)中，并将混合物在氩气氛下在80℃下搅拌2天。将混合物用acoet稀释，然后向其中添加水。将混合物用acoet萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化。将所得物浓缩，然后将所得固体分散并用acoet/己烷洗涤，过滤，并在60℃下干燥，得到5-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡嗪-2-甲酸甲酯(1.1g)。

参考实例54

将5-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡嗪-2-甲酸甲酯(1.1g)悬浮于meoh(18ml)中，并向其中添加5nnaoh水溶液(1.879ml)。将混合物在室温下搅拌4天。将混合物通过添加5nhcl调节至ph＝5-6。向其中添加水，并将混合物在冰冷却下搅拌。将沉淀的晶体过滤，并在60℃下干燥，得到5-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡嗪-2-甲酸(620.8mg)。

参考实例55

将4-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酸(1.0g)悬浮于甲苯(10ml)中，然后在冰冷却下向其中添加(cocl)2(0.442ml)和dmf(16μl)。然后，将混合物升温至室温并搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并且在冰冷却下将所得酰氯于mecn(10ml)中的溶液逐滴添加至6-氨基烟酸甲酯(0.640g)于pyr(20ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌1小时。添加水至混合物中，并过滤沉淀的固体。将固体悬浮于meoh(20ml)中，并向其中添加5nnaoh(2.102ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过添加5nhcl调节至ph＝5。添加水至混合物中，并将沉淀的固体过滤，并在60℃下干燥，得到6-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(1.00g)。

参考实例58

将2-苯基-3-吡啶甲酸(1.00g)悬浮于甲苯(10ml)中，并在冰冷却下向其中添加(cocl)2(0.479ml)和dmf(35μl)，并将混合物升温至室温并搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，并将所得酰氯悬浮于mecn(5ml)中。然后，在冰冷却下向其中添加6-氨基烟酸甲酯(0.694g)和pyr(20ml)，并将混合物搅拌1小时。然后，添加水至混合物中，并过滤所得固体。将固体悬浮于meoh(20ml)中，并向其中添加5nnaoh水溶液(1.825ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过添加5nhcl调节至ph＝5。向其中添加水，并将所得固体过滤并在60℃下干燥，得到6-(2-苯基吡啶-3-酰氨基)吡啶-3-甲酸(849.3mg)。

参考实例59

将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(459mg)、2-苯基吡啶-3-甲酰胺(580.3mg)、cs2co3(1127mg)、pd2dba3(122mg)和xantphos(231mg)悬浮于二烷(15ml)中，并将混合物在氩气氛下在80℃下搅拌60小时。将混合物用acoet稀释，然后向其中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，然后将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化。将所得物浓缩，并在真空中干燥，得到5-(2-苯基吡啶-3-酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(417.2mg)。

参考实例61

在0℃下向5-氟-2-甲基苯甲酸(3.99g)于dcm(50ml)中的悬浮液中添加(cocl)2(5.14ml)和dmf(91μl)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩，然后与dcm共沸两次。添加残余物于dcm中的溶液至6-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2g)于dcm(30ml)-pyr(9.51ml)中的溶液中，并将混合物搅拌过夜。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物用acoet萃取。将有机层用1nhcl和饱和盐水洗涤，然后经无水na2so4干燥，并过滤。浓缩滤液，并添加meoh(50ml)和5nnaoh水溶液(5.17ml)至所得残余物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过添加hcl中和，并将沉淀的固体过滤，并干燥，得到5-氟-6-(5-氟-2-甲基苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(2.54g)。

参考实例62

在氮气流下向6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(1.0g)、1-氯-4-氟-2-碘苯(1.134g)、dmeda(0.094ml)和k3po4(1.878g)于甲苯(10ml)中的悬浮液中添加cui(0.084g)，并将混合物在氮气氛下在90℃下搅拌过夜。然后在室温下向其中添加1-氯-4-氟-2-碘苯(0.3g)，并将混合物在氮气氛下在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却，然后浓缩。将所得粗固体通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到6-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(0.75g)。

参考实例69

向6-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(0.75g)于dma(7.5ml)中的溶液中添加丙烯酸叔丁酯(0.929ml)、licl(0.090g)和tea(1.474ml)，然后在氮气流下添加pdcl2(pph3)2(0.074g)至混合物中。将混合物在氮气氛下在150℃下搅拌5小时。然后，在室温下向其中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层浓缩，然后将所得粗固体通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到(2e)-3-[2-(2-氯-5-氟苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]丙-2-烯酸叔丁酯(0.85g)。

参考实例70

向(2e)-3-[2-(2-氯-5-氟苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]丙-2-烯酸叔丁酯(0.85g)于thf:h2o(3:2，10ml)中的溶液中添加naio4(2.262g)和oso4(固定化催化剂；0.230g)，并将混合物在50℃下搅拌2.5小时。冷却混合物，然后通过硅藻土过滤。添加水至滤液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水mgso4干燥，过滤，并浓缩，得到2-(2-氯-5-氟苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲醛(0.7g粗)。向2-(2-氯-5-氟苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲醛(0.7g)于dcm/t-buoh/h2o(1/1/1；6ml)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(1.221ml)、naclo2(1.042g)和nah2po4(1.383g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加水，并将混合物用acoet萃取，并用饱和盐水洗涤。将有机层经无水mgso4干燥，过滤，并浓缩，得到2-(2-氯-5-氟苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(0.67g)。

参考实例79

向5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(2.54g)于dma(20ml)中的溶液中添加socl2(0.933ml)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。lc-ms显示起始物质仍存在，并添加另外的socl2(0.170ml)至混合物中。然后，将混合物搅拌1小时。向其中添加4-氨基-间甲苯酸(1.757g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物通过添加5nnaoh水溶液(20ml)和水均质化，然后将水层用acoet洗涤。将水层通过添加5nhcl酸化，然后向其中添加ipr2o。将混合物搅拌一会，并将沉淀的固体过滤，并在60℃下干燥，得到4-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-3-甲基苯甲酸(2.874g)。

参考实例81

将4,4’-二氟-[1,1’-联苯]-2-甲酸(1.75g)溶解于dma(10ml)中，并向其中添加socl2(0.709ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加4-氨基苯甲酸(1.025g)至反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。lcms显示起始物质消失。向反应溶液中添加水，并将沉淀的固体过滤，用水洗涤，在60℃下风干，然后在60℃下在减压下干燥，得到4-{4,4’-二氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(2.58g)。

参考实例95

在氮气氛下向4,2’-二氟-1,1’-联苯-2-甲酸(2.00g)于dcm(50ml)中的溶液中添加(cocl)2(1.495ml)和dmf(50μl)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，然后将残余物溶解于dcm(50ml)中。然后，向其中逐滴添加6-氨基烟酸甲酯(1.364g)和pyr(2.072ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，然后将浓缩物溶解于thf(15ml)和meoh(15ml)中。在冰冷却下向其中添加5nnaoh水溶液(5.12ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液通过在冰冷却下添加5n氢氯酸和水中和，并将所得沉淀物过滤并用水洗涤，得到6-{2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(2.60g)。

参考实例97

将4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-甲酸(2.5g)溶解于dma(100ml)中，并向其中添加dmf(10μl)和socl2(0.963ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向其中添加4-氨基苯甲酸(1.420g)，并将混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中添加水，并将沉淀的固体过滤，并在60℃下风干，得到4-{4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(3.8g)。

参考实例98

将4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-甲酸(2.5g)溶解于dma(20ml)中，并向其中添加socl2(0.963ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加4-氨基-3-氟苯甲酸(1.606g)至反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。添加水至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩。将所得残余物由dcm结晶。将所得固体分散并用acoet/己烷＝1/3洗涤，过滤，并风干，得到3-氟-4-{4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(3.32g)。

参考实例99

将4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-甲酸(2.5g)溶解于dcm/dma＝2/1(120ml)中，并向其中添加(cocl)2(10.15ml)和pyr(1.642ml)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液浓缩，并向其中添加dcm(50ml)和dma(30ml)。然后，依序向其中添加6-氨基烟酸甲酯(1.576g)和pyr(1.642ml)，并将混合物在室温下搅拌15小时。lc-ms显示，起始物质消失，但产生约10％的二酰基。浓缩反应溶液。将残余物溶解于meoh/thf＝1/1(60ml)中，并向其中添加1nnaoh(30ml)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液浓缩，并用少量acoet洗涤，并分离水层。添加5nhcl(7ml)至所得水层中，并将混合物通过添加另外的1nhcl调节至ph3-4。将沉淀的固体过滤，并在60℃下风干，得到6-{4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(2.26g)。

参考实例109

在氮气氛下向4,3’-二氟-1,1’-联苯-2-甲酸(2.0g)于dcm(30ml)中的溶液中添加(cocl)2(1.495ml)和dmf(51μl)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将残余物在冰冷却下逐滴添加至6-氨基烟酸甲酯(1.364g)于pyr(15ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加水，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。添加meoh(20ml)、thf(20ml)和5nnaoh水溶液(5.12ml)至所得固体中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液通过在冰冷却下添加5n氢氯酸和水中和，并将沉淀物过滤，并用ipe洗涤，得到6-{3’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(2.38g)。

参考实例116

将7-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(3g)、4-碘苯甲酸甲酯(4.88g)、cui(0.354g)、dmeda(0.396ml)和k3po4(7.90g)于1,4-二烷(50ml)中混合，并将混合物在90℃下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，然后将滤液用水和饱和盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，并去除溶剂。将所得粗晶体用et2o洗涤并在60℃下风干，得到4-(7-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(4.42g)。

参考实例121

将4-(7-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(4.42g)于etoh(90ml)中的溶液在冰下冷却，然后向其中添加5nnaoh水溶液(14.97ml)和水。将混合物在室温下搅拌3小时。去除溶剂，然后将残余物通过添加5nhcl调节至ph＝1。将所得晶体过滤，并在60℃下风干，得到4-(7-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酸(2.45g)。

参考实例137

向2-氯苯甲酰氯(0.227ml)于dma(8ml)中的溶液中添加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(300mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。添加水至混合物中，并将混合物搅拌30分钟。然后，将沉淀物过滤，用水和et2o洗涤，并在60℃下风干，得到4-(2-氯苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(470mg)。

参考实例138

在0℃下向2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(9.76g)于dcm(200ml)中的悬浮液中添加(cocl)2(13.41ml)和dmf(0.119ml)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，随后在30-40℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，然后将浓缩物用dcm稀释。将所得溶液添加至6-氨基烟酸甲酯(7.77g)于pyr(20.65ml)和dcm(200ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下去除dcm。添加水至残余物中，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤并浓缩。将所得残余物溶解于meoh-thf(4:1；200ml)中，然后向其中添加5nnaoh水溶液(20.43ml)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，并去除meoh。然后，将残余物用水稀释，并通过添加hcl水溶液调节至ph(4-5)。将沉淀的固体过滤，并用水洗涤，得到6-[2-(三氟甲基)吡啶-3-酰氨基]吡啶-3-甲酸(11.21g)。

参考实例139

每隔40分钟共五次向1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(selectfluor；379g)于mecn(950ml)中的溶液中添加n-[(5z)-7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-亚基]丁-1-胺(197g)，并将混合物在室温下搅拌3天。向其中添加浓hcl(203ml)和冰水，并搅拌混合物。将沉淀物过滤，并用水洗涤，得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(187g)。

参考实例140

在冰冷却下添加7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(240g)至浓硫酸(265ml)中，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液添加至50％naoh水溶液(796g)和冰(3l)的溶液中，并将沉淀物过滤，并用温水洗涤，得到7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(138g)。

参考实例141

在室温下向7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(286mg)于meoh(10ml)中的溶液中添加mg(250mg)和i2(34.7mg)，并将混合物在氮气氛下搅拌。将混合物回流4小时，然后向其中添加饱和nahco3水溶液。将混合物通过硅藻土过滤，并用acoet洗涤。将有机层分离，经无水na2so4干燥，并过滤。浓缩滤液，然后将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(90mg)。

参考实例142

在氮气氛下在室温下向7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(250mg)于thf(2ml)中的溶液中添加im(122mg)，然后在0℃下向其中添加tbdmscl(135mg)。将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后用水稀释并用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(278mg)。

参考实例143

将5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(278mg)、meoh(5ml)和mg(63.5mg)在氮气氛下在室温下搅拌。将混合物回流5小时，然后向其中添加饱和nahco3水溶液。将混合物通过硅藻土过滤，并用acoet洗涤。将有机层分离，经无水na2so4干燥，并过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(102mg)。

参考实例144

将7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(113g)、thf(400ml)、boc2o(114ml)和dmap(1.79g)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应溶液在减压下浓缩，并使残余物由ipa/己烷的混合溶剂重结晶。将滤液在减压下进一步浓缩，由ipa/己烷的混合溶剂重结晶，并用己烷洗涤，得到7-氯-4,4-二氟-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(117g)。

参考实例145

在氮气氛下在室温下向7-氯-4,4-二氟-5-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(0.769g)于meoh(20ml)中的溶液中添加mg(0.465g)，并将混合物回流5小时。然后，向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物通过硅藻土过滤，并用acoet洗涤。将有机层分离，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。然后，将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(0.414g)。

参考实例146

向三甲基碘化亚砜(0.982g)于dmso(12ml)中的溶液中添加kotbu(0.375g)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌30分钟。然后，在室温下向其中添加7-氯-4,4-二氟-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(0.74g)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中添加水。将混合物用acoet萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。然后，在室温下向所得残余物中添加dmf/h2o＝4:1(12ml)和acona(1.464g)，并将混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用acoet萃取，用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。然后，将所得残余物由dcm-己烷重结晶，得到7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(0.491g)。

参考实例147

将7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(20.0g)、正丁胺(8.48ml)、环己烷(150ml)和tfa(0.661ml)的混合物在加热至回流下搅拌12小时，用迪安-斯达克分水器(dean-starktrap)去除水。将反应溶液在减压下浓缩，并将残余物用acoet/己烷的混合溶剂洗涤，得到n-[(5z)-7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-亚基]丁-1-胺(21.4g)。

参考实例150

将(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2r)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(0.20g)、etoh(1.0ml)和5nnaoh水溶液(0.18ml)的混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层经na2so4干燥，然后过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(99mg)。

参考实例151

将(2s)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-苯丙酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(1.10g)、三甲基硅烷醇钾(1.05g)和thf(9.0ml)的混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并分散，并用dcm/己烷的混合溶剂洗涤，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(350mg)。

参考实例152

将(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(500mg)溶解于etoh(10ml)中，并向其中添加12nhcl(0.115ml)，并将混合物回流。在1小时之后，反应未完成，并另外添加12nhcl(0.5eq)至混合物中，并将混合物回流1小时。将混合物浓缩，溶解于acoet中，并再浓缩，得到晶体。将晶体在真空中干燥，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇盐酸盐(412.51mg)。

参考实例153

在室温下添加7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(200mg)、tea(0.230ml)、thf(2ml)、4-溴苯甲酰氯(145mg)和dmap(6.72mg)，并将混合物搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(317mg)。

参考实例154

将(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(21.86g)溶解于thf(200ml)中，然后向其中添加tea(25.1ml)和4-溴苯甲酰氯(13.19g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向其中添加水，并将混合物用acoet稀释。将混合物用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。向所得残余物中添加acoet(20ml)和dcm(30ml)，得到晶体。将晶体分散，并用acoet:dcm:己烷＝2:3:2的混合溶剂洗涤，然后过滤并在60℃下干燥，得到(5r)-5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(24.7g；批次1)。将滤液在减压下浓缩，通过柱色谱法(acoet/己烷)纯化，并浓缩。然后，将浓缩物由dcm/acoet/己烷结晶，过滤，并在60℃下干燥，得到(5r)-5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(6.1g；批次2)。将滤液进一步浓缩，然后由dcm/己烷结晶。将所得物过滤，并在60℃下干燥，得到(5r)-5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(2.2g；批次3)。通过¹h-nmr确定批次1、批次2和批次3的结构。每一批次的光学纯度分别为100％ee、99.9％ee和100％ee。将这些合并，得到(5r)-5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(33.0g)(认为其与dcm以1:1共晶体或与dcm以溶剂化物形式存在)。

参考实例155

将(5r)-5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(33.0g)溶解于dcm(100ml)中，然后向其中添加tfa(46.5ml)，并在室温下搅拌混合物。将混合物搅拌3小时，并在冰冷却下用饱和碳酸氢钠水中和。将混合物用acoet萃取，用饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得固体过滤并在60℃下干燥，得到4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(23.35g)。

参考实例156

将7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(50mg)溶解于thf(2ml)中，然后向其中添加tea(0.057ml)和4-溴苯甲酰氯(30.2mg)，并在室温下搅拌混合物。将反应用水淬灭，并将混合物用acoet稀释。将混合物用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(acoet/己烷)纯化，并在真空中干燥。将所得5-[(4-溴苯甲酰氧基)甲基]-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯溶解于dcm(2ml)中，并向其中添加tfa(0.318ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在冰下冷却，用饱和碳酸氢钠水中和，并用acoet萃取。将萃取物经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，浓缩，然后在真空中干燥，得到4-溴苯甲酸(7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基)甲酯(38.3mg)。

参考实例157和158

在室温下添加7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(1g)、tea(1.149ml)、thf(10ml)、(s)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-苯丙酰氯(0.929g)和dmap(0.034g)，并将混合物搅拌20小时。将反应溶液在减压下浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，然后由dcm/正己烷重结晶，得到(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2s)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(430mg；参考实例157)和(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2s)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(740mg；参考实例158)。

参考实例159

在0℃下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(1.50g)于无水thf(20ml)中的溶液中添加氘化铝锂(0.163g)，并将混合物搅拌过夜。向反应溶液中添加水(0.16ml)、15％naoh水溶液(0.16ml)和水(0.48ml)，并将混合物搅拌，然后通过硅藻土过滤并用acoet洗涤。添加水至滤液中，并将滤液用acoet萃取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(1.04g)。

参考实例160

向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(1.04g)于无水meoh(20ml)中的溶液中添加镁(0.390g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用acoet(20ml)稀释，然后在0℃下向其中添加5nhcl(10.16ml)。然后向其中添加水，并搅拌混合物。将混合物在室温下搅拌，并用acoet萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(473mg)。

参考实例161

将7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(133g)、thf(1200ml)、tea(153ml)、dmap(4.47g)和(r)-2-(4-甲基苯基磺酰氨基)-3-苯丙酰氯(148g)在冰冷却下混合，并将混合物在室温下搅拌3小时。将沉淀物过滤，并在减压下浓缩滤液。使残余物重结晶(乙醚/己烷)。将滤液通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)和重结晶(乙醚/己烷)纯化，两种方式组合得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2r)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(92.4g)。

参考实例162

作为(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2r)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯的滤液，得到(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2r)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(128g)。

参考实例163

将5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲酸(688mg)溶解于dma(20ml)中，并向其中添加socl2(0.301ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(651mg)至反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。添加nahco3水溶液至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层用nahco3水溶液和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩。将沉淀的固体分散，并用acoet/己烷＝1/2洗涤，并将所得固体过滤并风干，得到3-氟-4-[5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]苯甲酸甲酯(970mg)。

参考实例164

将3-氟-4-[5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]苯甲酸甲酯(970mg)溶解于meoh/thf＝3/1中，并向其中添加5nnaoh水溶液(2.63ml)，并将混合物在60℃下搅拌6小时。将反应溶液浓缩，通过添加5nhcl(3.68ml)酸化，浓缩，并在减压下干燥。将残余物溶解于乙醇中，并过滤无机物质。浓缩滤液。添加thf至残余物中，并将混合物再次浓缩并在50℃下在减压下干燥，得到3-氟-4-[5-氟-2-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]苯甲酸盐酸盐(1.02g)。

参考实例165

在室温下向(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2r)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(2g)于dcm(4ml)中的溶液中添加tfa(2.317ml)，并将混合物搅拌1小时。将混合物用饱和nahco3水溶液中和，然后用acoet稀释。将沉淀的固体过滤，并用水和acoet洗涤，得到(2r)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯丙酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(1.35g)。

参考实例166

将三甲基碘化亚砜(228mg)、dmso(4ml)和kotbu(87mg)在室温下在氮气氛下搅拌30分钟。在室温下向其中添加7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(200mg)，并将混合物搅拌2小时。将混合物用水稀释并用acoet萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-环氧乙烷](200mg；包括约0.2eq.的acoet)。

参考实例167

在氮气氛下在0℃下向甲基三苯基磷正离子溴化物(956mg)和7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(860mg)于无水thf(10ml)中的溶液中添加kotbu(300mg)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-5-亚甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓(270mg)。

参考实例168

在氮气氛下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-5-亚甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓(270mg)于thf/h2o/丙酮(1/1/2；8ml)中的溶液中添加nmo(165mg)和4％oso4水溶液(447mg)。将混合物在室温下搅拌一周，然后向其中添加饱和na2so3水溶液，并将混合物用acoet萃取。将有机层用水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(210mg)。

参考实例169

在氮气氛下在0℃下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(1g)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加1.0m甲基溴化镁(3.37ml)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后向其中添加饱和nh4cl水溶液，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。使所得残余物由dcm/acoet/己烷重结晶，得到7-氯-4,4-二氟-5-甲基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(769mg)。

参考实例170

在氮气氛下向三甲基碘化亚砜(80g)于dmso(500ml)中的溶液中添加kotbu(30.4g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后，在室温下向其中添加7-氯-4,4-二氟-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(60g)，并将混合物搅拌2.5小时，然后将冰水(2l)倒入混合物中。将混合物过滤并用水洗涤。添加acoet和水至所得残余物，并将混合物用acoet萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。在室温下添加dmf/h2o＝2:1(600ml)和acona(119g)至所得残余物，并将混合物在80℃下搅拌24小时。将反应溶液倒入冰水(2l)中，并将混合物过滤并用水洗涤。添加acoet和水至所得残余物，并将混合物用acoet萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过添加dcm(2ml/g)和己烷(2ml/g)粉碎。过滤不可溶物质，得到7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(29.4g)。浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(4.82g)和7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-氧杂环丁烷]-1-甲酸叔丁酯(18.38g)。

参考实例171和172

将7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(2.0g)、thf(20ml)、tea(2.3ml)、dmap(0.067g)和n-(1-萘磺酰基)-l-苯基丙氨酰氯(2.47g)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2s)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(1.56g；参考实例171)作为高极性产物，和(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2s)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(1.51g；参考实例172)作为低极性产物。

参考实例174

在氮气氛下向(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-({[(2s)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-苯丙酰基]氧基}甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(1.3g)于dcm(8.0ml)中的溶液中添加tfa(2.143ml)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物用acoet萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(2s)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-苯丙酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(1.18g，含有acoet约0.9eq.)。

参考实例175

将(2s)-2-(萘-1-磺酰氨基)-3-苯丙酸[(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(827mg)、三甲基硅烷醇钾(784mg)和thf(7.0ml)的混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，然后分散并用dcm/己烷的混合溶剂洗涤，得到(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(257mg)。

参考实例176

将(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(0.97g)、etoh(10ml)和浓hcl(0.667ml)的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩。添加acoet至残余物中，并将混合物进一步在减压下浓缩，得到(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇盐酸盐(820mg)。

参考实例177

在室温下添加7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-氧杂环丁烷]-1-甲酸叔丁酯(200mg)和硫酸四丁铵(377mg)至甲苯/h2o＝1:1(1ml)中，然后将混合物在100℃下搅拌1.5天。将反应混合物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到7-氯-4,4-二氟-5-(2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(122mg)。

参考实例178

在0℃下向7-氯-4,4-二氟-5-(2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(1.728g)和im(1.271g)于dcm(30ml)中的溶液中添加tbdmscl(1.125g)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用水稀释并用acoet萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到5-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(2.016g)。

参考实例179

在氮气氛下在室温下向7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-环氧乙烷](8g)于dmf:h2o＝4:1(50ml)中的溶液中添加nan3(6.50g)。将混合物在70℃下搅拌4小时，然后向其中添加水。将沉淀的晶体过滤，并用水洗涤。将所得物用ipa洗涤，得到5-(叠氮甲基)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(定量产率)。

参考实例180

在室温下在氮气氛下向5-(叠氮甲基)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(9.8g)于etoh(80ml)中的溶液中添加zn粉(5.79g)，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将所得粗产物在真空中干燥。添加boc2o(6.10ml)至所得物于thf(80ml)中的溶液中，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(6.92g)。

参考实例181

在氮气氛下向n-{[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(6.92g)于meoh(80ml)中的溶液中添加碘(3.40mg)和镁(3.7g)，并将混合物回流3小时。添加1nhcl(294ml)至反应溶液中，并将反应溶液用acoet萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-[(7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(4.05g)。

参考实例182

在氮气氛下在室温下向4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(1.338g)于dma(15ml)中的溶液中添加socl2(0.316ml)，并将混合物搅拌2小时。在室温下向其中添加n-[(7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1g)，并将混合物搅拌1天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将沉淀的固体过滤，并用水洗涤。将所得粗晶体通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-({7-氯-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基]-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.73g；包括约0.7eq.的acoet)。

参考实例183

在氮气氛下在冰冷却下向(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(515mg)于无水thf(5.0ml)中的溶液中添加55％nah(154mg)。在相同温度下添加tscl(283mg)至反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加1nnaoh水溶液至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到(5s)-7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-环氧乙烷]-1-甲酸叔丁酯(371mg)。

参考实例185

将(5s)-7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-环氧乙烷]-1-甲酸叔丁酯(371mg)、etoh(5.5ml)和nabh4(81mg)的混合物在50℃下搅拌6小时。向反应溶液中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(334mg)。

参考实例187

将(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(334mg)、dcm(4.0ml)和tfa(0.740ml)的混合物搅拌1小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水中和，并用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(183mg)。

参考实例189

在0℃下向2-氯-n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(820mg)于dcm(5ml)中的溶液中添加tmpda(0.736ml)和tscl(337mg)。将混合物在0℃下搅拌6小时，然后向其中添加碳酸氢钠水，并将混合物用acoet萃取，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到n-[5-({7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-环氧乙烷]-1-基}羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(882mg)。

参考实例190

将氯化五甲基环戊二烯基铱(iii)二聚体(0.829g)和n-((1r,2r)-2-氨基-1,2-二苯乙基)-2,3,4,5,6-五氟苯磺酰胺(1.48g)于水(800ml)中的悬浮液在氮气氛下在50℃下搅拌4小时。将悬浮液冷却，然后向其中添加hco2na(198g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，并依序向其中添加dcm(500ml)和7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮(225g)，并将混合物在0℃下搅拌过夜。将dcm层分离并浓缩，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(228g)。

参考实例191

在室温下向(5r)-7-氯-4,4-二氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(284g)于meoh(1l)中的溶液中添加镁(17.80g)，并将混合物在70℃加热下搅拌。添加acoet(1l)至反应溶液中，并搅拌混合物。将反应溶液缓慢倒入5nhcl(1.465l)、水(500ml)和acoet(1l)的混合溶液中，并搅拌混合物。在固体溶解之后，用acoet萃取混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水洗涤，经无水mgso4干燥，并过滤。浓缩滤液。添加己烷(1l)和et2o(300ml)至浓缩物中，并将混合物加热至回流并分散，并洗涤。将所得物在热过滤下直接过滤，得到粉末，并将粉末干燥，得到(5r)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(119g)。

参考实例192

向6-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸(2.280g)于dma(40ml)中的溶液中添加socl2(1.0ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(1.145g)于dma(20ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加acoet和水，并将混合物用acoet萃取，用饱和碳酸氢钠水和饱和盐水洗涤，过滤，并浓缩。然后，将残余物通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化。将所得粗晶体由acoet/己烷重结晶，得到(5r)-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2g)。

参考实例195

在水浴中向6-{[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(440mg)于dma(20ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.104ml)。将混合物在相同温度下搅拌40分钟，然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(323mg)于dma(3ml)中的溶液。将混合物搅拌2小时，然后向其中添加nahco3水溶液，并将混合物用acoet/己烷(10/1)萃取。将合并的有机层用水洗涤，并经无水mgso4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，由丙酮-己烷结晶，并将晶体过滤并用et2o/己烷(1/20)洗涤，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(390mg)。

参考实例196

向4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)苯甲酸(264mg)于dma(3.0ml)中的溶液中添加socl2(75μl)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在0℃下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(200mg)，并将混合物搅拌4小时。然后，向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并由acoet/己烷结晶，得到2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-5-氟苯甲酰胺(374.4mg)。

参考实例199

在氮气氛下在冰冷却下向6-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(360mg)于dma(4.0ml)中的溶液中添加socl2(86.0μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(250mg)，并将混合物在室温下搅拌3天。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水，并将混合物用acoet萃取。将有机层用1nnaoh水溶液和饱和盐水洗涤，然后经na2so4干燥。将na2so4过滤，并将滤液在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-4-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(429mg)。

参考实例201

将4-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(746mg)溶解于dma(10ml)中，并向其中添加socl2(0.187ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(400mg)至反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。添加1nnaoh水溶液至反应溶液中，并将混合物用acoet萃取。将有机层用1nnaoh水溶液和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-4-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(940mg)。

(实例)

实例1

在氮气氛下在冰冷却下向6-(2-氯苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(113mg)于dma(1.0ml)中的溶液中添加socl2(30.0μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。在相同温度下向其中添加7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(90.0mg)，并将混合物在室温下搅拌3天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液中，并将沉淀物过滤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到2-氯-n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(50.0mg)。

实例2

向6-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸(164mg)于dma(2ml)中的溶液中添加socl2(38μl)，并将混合物在0℃下在氮气氛下搅拌2小时，然后在0℃下向其中添加5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)。将混合物在室温下搅拌3天，然后向其中添加饱和nahco3水溶液。将沉淀的固体过滤，并用水洗涤。将固体溶解于thf(2ml)中，并向其中添加tbaf于thf(0.529ml)中的1m溶液，并将混合物在氮气氛下搅拌2小时。向其中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并由etoh重结晶，得到n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(86mg)。

实例3

向6-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(654mg)于dma(7ml)中的溶液中添加socl2(0.161ml)，并将混合物在0℃下在氮气氛下搅拌2小时。在0℃下向其中添加7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(450mg)，并将混合物在室温下搅拌18小时。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将沉淀的固体用水洗涤并通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到2-氯-n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(740mg)。

实例8

在氮气氛下在冰冷却下向6-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸(651mg)于dma(7.0ml)中的溶液中添加socl2(152μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。在相同温度下向其中添加7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(400mg)，并将混合物在室温下搅拌2.5天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液中。将沉淀物过滤，并用水洗涤，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet)和重结晶(己烷/acoet)纯化，得到n-[5-(7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(836mg)。

实例13

在氮气氛下在冰冷却下向6-(2-三氟苯甲酰氨基)烟酸(549mg)于dma(6ml)中的溶液中添加socl2(0.128ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后，在室温下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(500mg)，并将混合物搅拌3天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液中，并过滤沉淀物。将所得固体与乙醇(10ml)和5nnaoh水溶液(0.885ml)混合，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液通过添加冰水和5nhcl中和，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。将所得固体通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(400mg)。

实例14

在氮气氛下在冰冷却下向6-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(160mg)于dma(2.0ml)中的溶液中添加socl2(39μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂卓-5-醇(110mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液中，并将沉淀物过滤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到2-氯-n-{5-[(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(156mg)。

实例15

在氮气氛下在0℃下向6-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(203mg)于dma(2.5ml)中的溶液中添加socl2(50μl)，并将混合物搅拌2小时。然后，在0℃下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(140mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向其中添加饱和nahco3水溶液。将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)和重结晶(己烷/acoet)纯化，得到2-氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(202mg)。

实例16

在氮气氛下在冰冷却下向6-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]吡啶-3-甲酸(581mg)于dma(5.0ml)中的溶液中添加socl2(136μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加7-氯-4,4-二氟-5-(羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(400mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并将沉淀物过滤，然后通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(53mg)。

实例17

在氮气氛下在冰冷却下向6-(2-氯苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(248mg)于dma(1.5ml)中的溶液中添加socl2(65.0μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(400mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并过滤沉淀物。添加乙醇(2.0ml)和5nnaoh水溶液(0.448ml)至所得固体，并将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应溶液通过添加冰水和5nhcl中和，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。将所得固体通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)和重结晶(己烷/acoet)纯化，得到2-氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(200mg)。

实例19

将6-(2,3-二氯苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(153mg)溶解于dma(1ml)中，然后在冰冷却下向其中添加socl2(42μl)。将混合物搅拌30分钟。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物用acoet萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，由己烷/acoet结晶，并过滤，得到2,3-二氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(135mg)。

实例21

将4-[2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯甲酸(152mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(42μl)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。过滤na2so4，并在减压下浓缩滤液。然后，将所得残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化，并浓缩，得到晶体。将晶体分散，并用acoet/己烷洗涤并过滤。将所得物在真空中在60℃下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(135.8mg)。

实例23

将4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)苯甲酸(145mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(42μl)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化，并浓缩，得到晶体。将晶体分散，并用acoet/己烷洗涤并过滤。将所得物在真空中在60℃下干燥，得到2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-5-氟苯甲酰胺(124.7mg)。

实例24

将4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-氟苯甲酸(154mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(42μl)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取，并用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化，并浓缩，得到晶体。将晶体分散，并用acoet/己烷洗涤并过滤。将所得物在真空中在60℃下干燥，得到2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}-5-氟苯甲酰胺(114.9mg)。

实例25

将4-(2,5-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸(153mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(42μl)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用acoet萃取，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到2,5-二氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}苯甲酰胺(95.8mg)。

实例26

将4-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-氟苯甲酸(162mg)溶解于dma(2ml)中，并向其中添加socl2(42μl)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到2,5-二氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}苯甲酰胺(154mg)。

实例33

将6-(2,3-二氯苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(124mg)溶解于dma(1ml)中，并将溶液在冰下冷却。然后向其中添加socl2(34μl)，并将混合物搅拌30分钟。然后向其中添加(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇盐酸盐(100mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物用acoet萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，由己烷/acoet结晶，并过滤，得到2,3-二氯-n-{5-[(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(120mg)。

实例34

在氮气氛下在冰冷却下向4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(459mg)于dma(6.0ml)中的溶液中添加socl2(120μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂卓-5-醇(500mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。在另一反应容器中，在氮气氛下在冰冷却下添加socl2(120μl)至4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(459mg)于dma(6.0ml)中的溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。将混合物在室温下添加至反应溶液，并将混合物搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并过滤沉淀物。添加1mtbaf/thf溶液(2.55ml)至所得固体于thf(4.0ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(己烷/acoet/meoh)和重结晶(己烷/acoet)纯化，得到2-氯-n-{4-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-氟苯甲酰胺(205mg)。

实例37

在氮气氛下在冰冷却下向4-(5-氟-2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸(162mg)于dma(2.5ml)中的溶液中添加socl2(43.0μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(120mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并将沉淀物过滤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(159mg)。

实例51

将6-(2,4-二氯苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(165mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(44μl)。在室温下搅拌混合物。在将混合物搅拌2小时之后，向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物搅拌过夜。将混合物用acoet稀释，然后向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取，用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到2,4-二氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}苯甲酰胺(80.5mg)。

实例52

将6-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰氨基)吡啶-3-甲酸(175mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(44μl)。在室温下搅拌混合物。在2小时之后，向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物搅拌过夜。将混合物用acoet稀释，然后向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到2,4-二氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(61.8mg)。

实例57

将3-甲氧基-4-(2-甲基呋喃-3-酰氨基)苯甲酸(161mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(48μl)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(110mg)，并将混合物搅拌3天。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化，浓缩，然后在真空中干燥。将所得固体过滤并在真空中在60℃下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(132.7mg)。

实例58

将4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(189mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(48μl)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(110mg)，并将混合物搅拌3天。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-4-氟苯甲酰胺(141.3mg)。

实例63

在室温下在氮气氛下向6-{[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(126mg)和dma(1.5ml)的溶液中添加socl2(30.0μl)，并将混合物搅拌2小时。然后，在室温下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(80mg)，并将混合物搅拌7小时。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并将沉淀物过滤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(104mg)。

实例65

将n-({7-氯-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酰基]-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)、etoh(10ml)和浓hcl(0.449ml)在室温下在氮气氛下混合，并将混合物回流3小时。将反应溶液在减压下浓缩，并将残余物通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)和酸性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到n-{4-[5-(氨基甲基)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺(715mg)。

实例66

在室温下在氮气氛下向6-[2-(三氟甲基)吡啶-3-酰氨基]吡啶-3-甲酸(123mg)和dma(1.5ml)的溶液中添加socl2(30μl)，并将混合物搅拌2小时。然后，在室温下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(80mg)，并将混合物搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液中。将沉淀物过滤，用水洗涤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(83mg)。

实例71

在室温下在氮气氛下向4-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基苯甲酸(194mg)于dma(2.5ml)中的溶液中添加socl2(43.0μl)，并将混合物搅拌2小时。然后，在室温下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇盐酸盐(120mg)，并将混合物搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并将沉淀物过滤，并通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲基苯基}-4-氟苯甲酰胺(174mg)。

实例91

在冰冷却下在氮气氛下向6-{4’-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(753mg)于dma(6.0ml)中的溶液中添加socl2(162μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(500mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并过滤沉淀物。将所得固体与etoh(10ml)和5nnaoh水溶液(1.11ml)混合，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应溶液通过添加冰水和5nhcl中和，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。将所得固体通过碱性硅胶柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-4’-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(620mg)。

实例96

将6-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(542mg)溶解于dma(5ml)中，然后向其中添加socl2(0.133ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(480mg)，并将混合物在室温下搅拌4天。向其中添加水，并过滤所得固体。将固体悬浮于etoh(20ml)中，并向其中添加5nnaoh水溶液(1.075ml)。将混合物搅拌1小时，然后通过添加1nhcl调节至ph＝8。将混合物用acoet萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(biotage制造的碱性硅胶柱(nh-si)：acoet/己烷，随后acoet/meoh)和(biotage制造的酸性硅胶柱(kp-si)：acoet/己烷)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-4-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(511.5mg)。

实例97

将6-(2-苯基吡啶-3-酰氨基)吡啶-3-甲酸(160mg)溶解于dma(2ml)中，然后向其中添加socl2(45μl)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(110mg)，并将混合物搅拌2天。将混合物用acoet稀释，并向其中添加水。将混合物用acoet/己烷萃取。将有机层用1nhcl、1nnaoh和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(acoet/己烷，随后acoet/meoh)纯化。在浓缩之后，将浓缩物在真空中干燥，并将所得无定形物质在真空中在60℃下干燥，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2-苯基吡啶-3-甲酰胺(115.9mg)。

实例99

在冰冷却下在氮气氛下向4-(2-氯苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(684mg)于dma(6.0ml)中的溶液中添加socl2(162μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(500mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并过滤沉淀物。添加etoh(10ml)和5nnaoh水溶液(1.11ml)至所得固体，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液通过添加冰水和5nhcl中和，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。将所得固体溶解于acoet中，并用1nnaoh水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}苯甲酰胺(620mg)。

实例100

在0℃下向4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(189mg)于dma(4ml)中的溶液中添加socl2(43μl)，并将混合物搅拌2小时。然后向其中添加7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(114mg)于dma(2ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中添加水，并将混合物用acoet萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并由己烷重结晶，得到2-氯-n-{4-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-5-氟苯甲酰胺(155mg)。

实例101

在0℃下向4-(2-氯-5-氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸(224mg)于dma(4ml)中的溶液中添加socl2(48μl)，并将混合物搅拌2小时。然后向其中添加7-氯-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(129mg)于dma(2ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中添加水，并将混合物用acoet萃取，用水和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并由mecn重结晶，得到n-{4-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢(5-²h)-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-甲氧基苯基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(183mg)。

实例102

在冰冷却下在氮气氛下向4-(5-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-3-氟苯甲酸(92mg)于dma(1.0ml)中的溶液中添加socl2(23μl)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后，在相同温度下向其中添加(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(60mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。添加饱和nahco3水溶液和水至反应溶液，并过滤沉淀物。将所得固体溶解于acoet中，并用1nnaoh水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(100mg)。

实例125

向n-[5-({7-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氢螺[1-苯并氮杂卓-5,2’-环氧乙烷]-1-基}羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg)于meoh(1ml)中的溶液中添加乙醇胺(0.112ml)，并将混合物在70℃下搅拌4小时。向其中添加饱和nahco3水溶液，并将混合物用acoet萃取，并经无水na2so4干燥。过滤na2so4，并将滤液在减压下浓缩并在真空中干燥，得到n-[5-(7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(107.2mg)。

实例127

向4-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯甲酸(769mg)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.172ml)。将混合物搅拌1小时，然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(700mg)。将混合物搅拌5天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh水溶液(1.567ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，向其中添加5nhcl。将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于thf中。将溶液经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，然后将粗产物通过中压柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(772mg)。

实例132

向3-氟-4-[5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基]苯甲酸(812mg，2.351mmol)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.172ml)。将混合物搅拌1小时，然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(700mg)，并将混合物搅拌2天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh水溶液(1.567ml)。将混合物搅拌30分钟。添加5nhcl至混合物中，并将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于thf中。将溶液经无水na2so4干燥，过滤，浓缩，然后将粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(840mg)。

实例153

向4-{4-氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(901mg)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.196ml)。将混合物搅拌1小时，然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(600mg)。将混合物搅拌2天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh水溶液(1.343ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加5nhcl，并将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于thf中。将溶液经无水na2so4干燥，过滤，浓缩，然后将粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-4-氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(722mg)。

实例157

向4-[2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酰氨基]-3-氟苯甲酸(659mg)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.147ml)。将混合物搅拌1小时，然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(600mg)。将混合物搅拌2天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh(1.343ml)。将混合物搅拌30分钟。向其中添加5nhcl，并将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于thf中。将溶液经无水na2so4干燥，过滤，浓缩，然后将粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}-2-(二氟甲基)-5-氟苯甲酰胺(603mg)。

实例160

在室温下在氮气氛下向4-{[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(167mg)于dma(2ml)中的溶液中添加socl2(0.049ml)，并将混合物搅拌2小时。然后向其中添加(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-醇(100mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加饱和nahco3水溶液(4ml)和水，并将混合物用acoet(4ml)萃取三次。将合并的有机层用1nnaoh水溶液和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，然后去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/acoet)纯化，得到n-{4-[(5s)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(163mg)。

实例165

向6-{2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}吡啶-3-甲酸(952mg)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.196ml)。将混合物搅拌2小时。然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(600mg)，并将混合物搅拌过夜。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh(1.343ml)。将混合物搅拌30分钟。向其中添加5nhcl，并将所得固体过滤并用水洗涤。然后，将固体溶解于acoet中。向其中添加1nnaoh，并将acoet层用水和饱和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(642mg)。

实例168

向4-{2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}-3-氟苯甲酸(748mg)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.147ml)。将混合物搅拌2小时。然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(600mg)，并将混合物搅拌2天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中。向其中逐滴添加5nnaoh(1.343ml)，并将混合物搅拌30分钟。向其中添加5nhcl，并将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于thf中。将thf溶液经无水na2so4干燥，过滤，浓缩，然后将粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}-2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(706mg)。

实例169

向4-{2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-酰氨基}苯甲酸(712mg)于dma(7ml)中的溶液中逐滴添加socl2(0.147ml)。将混合物搅拌2小时。然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(600mg)，并将混合物搅拌2天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(15ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh(1.343ml)。将混合物搅拌30分钟。向其中添加5nhcl，并将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于thf中。将thf溶液经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，然后将粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet/meoh)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-2’,4-二氟-[1,1’-联苯]-2-甲酰胺(664mg)。

实例187

向4-(7-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)苯甲酸(192mg)于dma(3ml)中的溶液中逐滴添加socl2(49μl)。将混合物搅拌2小时。然后向其中添加4-溴苯甲酸[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-基]甲酯(150mg)，并将混合物搅拌3天。向其中添加饱和nahco3水溶液，并过滤所得固体。将所得物悬浮于etoh(10ml)中，并向其中逐滴添加5nnaoh水溶液(0.336ml)。将混合物搅拌30分钟。向其中添加5nhcl，并将所得固体过滤，用水洗涤，然后溶解于acoet中。向其中添加1nnaoh，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。将所得物过滤，并浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并在60℃下在减压下干燥，得到2-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]苯基}-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(126mg)。

实例219

向2-氯-n-{4-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]-2-氟苯基}-4,5-二氟苯甲酰胺(0.60g)于dmso(5ml)中的溶液中添加ibx(0.616g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加水，并将混合物用acoet萃取，用饱和盐水洗涤，过滤，并浓缩。将浓缩物通过中压柱色谱法(己烷/acoet)纯化，并使粗产物由et2o重结晶，得到2-氯-n-[4-(7-氯-4,4-二氟-5,5-二羟基-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-氟苯基]-4,5-二氟苯甲酰胺(460mg)。

实例220

向2-氯-n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(100mg)于acoet(1ml)中的溶液中添加msoh于acoet(0.046ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2天。向其中添加ipe(1.0ml)，并将沉淀的固体过滤，并在减压下在80℃下干燥2天，得到2-氯-n-{5-[7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺甲磺酸盐(112.1mg)。

实例223

向2,4-二氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺(100mg)于acoet(1ml)中的溶液中添加hcl于acoet(0.043ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加ipe(1.0ml)，并将沉淀的固体过滤，并在减压下在80℃下干燥2天，得到2,4-二氯-n-{5-[(5r)-7-氯-4,4-二氟-5-羟基-5-(羟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-1-羰基]吡啶-2-基}-5-氟苯甲酰胺盐酸盐(48.3mg)。

下表展示了参考实例化合物和实例化合物的结构、制备方法和物理数据。

[表1]

在上表中，rex154被认为以与dcm的1:1共晶体形式或与dcm的溶剂化物形式存在。

[表2]

[表3]

[表4]

[测试实例]

[测试实例1：血管加压素v1a和v2受体的结合亲和力]

研究了各种化合物对血管加压素受体的结合亲和力，指标为³h-精氨酸血管加压素(avp)(net800，可从perkinelmerinc.，lifesciences获得)的大鼠血管加压素v1a受体和血管加压素v2受体的结合抑制。

(1)大鼠v1a受体(rv1ar)的结合抑制测试

将50μg源自大鼠肝膜的v1a受体级分用反应溶液(100mmtris-hcl(ph8.0)、0.1％bsa、5mmmgcl2、1mmedta)稀释，并添加至96孔板的每个孔中。将各种浓度(0.3nm至100nm)的化合物添加至每个孔中，并向其中添加1nm至3nm范围内的³h-avp。在板上于4℃下进行反应2小时。反应后，将v1a受体级分用96孔玻璃滤器(unifiltergf/b)收集，并用洗涤溶液(10mmtris-hcl(ph8.0)、5mmmgcl2、1mmedta)洗涤三次，然后用闪烁计数器测量³h-avp的放射性。

(2)大鼠v2受体(rv2r)的结合抑制测试

将表达大鼠v2受体的cho细胞(rv2r-cho)在24孔板中的含10％fbs的dmem/f12中温育，并将每个细胞用d-pbs洗涤两次。添加包含各种浓度(0.3nm至100nm)的化合物的反应溶液(含有0.1％bsa和0.05％叠氮化钠的d-pbs)至每个孔，并向其中添加一定量的³h-avp(稀释100倍)。在板上于4℃下进行反应2小时。然后，将每个孔用d-pbs洗涤两次，并向每个孔中添加0.1nnaoh。收集细胞，并用闪烁计数器测量³h-avp的放射性。

(3)ic50的计算

通过以下等式计算化合物存在下的³h-avp结合率。

结合率(％)＝(b-nsb)/(tb-nsb)x100

(b：每种化合物存在下的³h-avp结合量，nsb：1μm未标记的avp存在下的³h-avp结合量，tb：1μm未标记的avp不存在下的³h-avp结合量)

使用³h-avp结合率和化合物浓度，计算出每种化合物抑制³h-avp结合量的50％的浓度(ic50)。

结果如下所示。

[表5]

[测试实例2：代谢稳定性测试]

反应系统和温育

根据obach和jones等人的方法(r.s.obach,drugmetab.dispos.1999(27):1350-1359以及h.jones和j.b.houston,drugmetab.dispos.2004(32):973-982中所述的方法)，制备如下所示的反应系统，并使用以下所示的反应系统评价测试化合物(本发明化合物和托伐普坦)的代谢稳定性。使用购自corninginc.的人肝微粒体。将测试化合物以10mmol/l的浓度溶解于dmso中，然后用乙腈稀释以制备100μmol/l的溶液用于测试。实验中使用了100μmol/l的溶液。

<反应系统>

测试化合物1μmol/l

人肝微粒体1mg/ml

辅因子(nadph和nadh)1mmol/l每种

氯化镁5mmol/l

100mmol/l磷酸钾缓冲液(ph7.4)

样品数：n＝4

<反应条件>

将不含辅因子的反应混合物在37℃下预温育5分钟，然后通过添加辅因子引发反应。添加辅因子后，将混合物温育0、5、10、20、30和60分钟。将等分试样的反应混合物移出并在每个预定时间添加至含有内标(is)的甲醇溶液中并混合以终止反应。

分析方法

反应终止后，将混合物离心分离，并将上清液注入液相色谱-串联质谱仪(lc-ms/ms)中，以测量反应系统中残留的未改变的物质。质谱仪以电喷雾电离(esi)法的正离子模式运行。使用选定的前体和产物离子组通过多反应监测(mrm)转换检测未改变的物质和is。

数据分析

通过以下等式计算测试化合物的残留率。

残留率＝(温育后t分钟时测试化合物与is的峰面积比)÷(0分钟时测试化合物与is的峰面积比)

x轴(温育时间)和y轴(残留率的对数)的斜率通过非线性最小二乘法计算。肝固有清除率(clint)通过以下方程式计算。

clint(μl/min/mg)＝-(斜率(min^-1))÷1(mg/ml)x1000

结果如下所示。

[表6]

[测试实例3：小鼠中的药代动力学研究]

测试方法

使用雄性icr小鼠进行了药代动力学(pk)研究，以比较本发明化合物与托伐普坦的口服吸收特性。将测试化合物悬浮于1％羟丙基甲基纤维素(hpmc)溶液中，以将其浓度调节至4.5mg/ml。本发明化合物以在以上实例中获得的形式(包括无定形形式)用于测试化合物，或者如果需要，在喷雾干燥后使用。

使雄性icr小鼠(7周大)自由进食食物和水，并用电子秤称重。然后，以30mg/kg(15ml/kg)的剂量口服给药测试化合物。口服给药后，在异氟烷麻醉下，使用带有26g注射针的1ml肝素化注射器从腹腔静脉收集血液。通过在4℃，3000rpm下离心10分钟来分离血液，以产生上清液中的血浆。通过lc-ms/ms测量测试化合物的血浆浓度。

测试结果

使用在每个时间点从两只动物获得的未改变物质的平均血浆浓度计算以下pk参数。

cmax：最大血浆浓度(μg/ml)

tmax：达到最大血浆浓度的时间(h)

aucinf：从给药到无限时间的血浆浓度-时间曲线下的面积(μgh/ml)

结果显示，本发明化合物的cmax和aucinf值高于托伐普坦。结果如下所示。

[表7]

[测试实例4]

根据wo2015/056805中公开的测试，使用pkd模型动物、pcy小鼠和pck大鼠，评估了本发明化合物中几种化合物对多囊性肾病的药理作用，并得到支持测试实例1至3的测试结果的本发明化合物的阳性结果。

工业适用性

具有血管加压素拮抗作用的本发明化合物可用于诊断、预防和/或治疗与血管加压素受体有关的多种疾病。