制备氨基酸二乙酸的固体组合物的方法与流程

本发明涉及一种制备甲基甘氨酸-n,n-二乙酸或谷氨酸-n,n-二乙酸的一种或多种衍生物的固体组合物的方法，以及由此获得的组合物。

制备氨基酸-n,n-二乙酸的固体组合物的方法是本领域所已知的。许多文献涉及喷雾氨基酸二乙酸化合物的溶液，从而以固体形式获得它们，例如wo2009/103822，wo2010/133617。

wo2012/168739公开了一种喷雾干燥na3-mgda的方法，由浆料开始，接着使获得的固体附聚并且随后将获得的附聚物粉碎。该文献声称，使用该方法比不希望的一水合物获得更多的结晶二水合物。该文献中的二水合物晶体被称为i型晶体，而所谓的一水合物被称为ii型晶体。

wo2012/168739表明，对于许多应用而言，i型晶体是优选的变体，因为它不如ii型晶体和无定形固体吸湿。在高湿度条件下储存时，含有高度i型的粉末或颗粒更好地保持其自由流动特性，而仅包含或主要包含ii型晶体的产物在这些条件下会失效。

还已知通过将氨基酸-n,n-二乙酸化合物的含水组合物的层施加到表面上，加热所施加的层，接着从表面上除去随后形成的饼来干燥氨基酸-n,n-二乙酸化合物的组合物。

wo2010/133618公开了一种制备甘氨酸-n,n-二乙酸或谷氨酰胺-n,n-二乙酸衍生物的固体组合物的方法，其中将任何这些化合物的水溶液在具有旋转内件的蒸发器中浓缩，从而得到浆料，然后使其在糊料仓中熟化，然后在薄膜干燥器中干燥。据说在仓和干燥器中的总停留时间为至少15分钟。

wo2015/173157公开了一种方法，其中将加有(所需类型的)晶种的甲基甘氨酸-n,n-二乙酸或谷氨酸-n,n-二乙酸的饱和或过饱和水溶液在高剪切下研磨，接着施加到聚丙烯基材上，在80℃加热下干燥，并从聚丙烯片破碎。

氨基酸-n,n-二乙酸的浓缩浆料的粘度强烈依赖于组成和工艺条件。尤其是在高浓度下，这些浆料表现出触变行为，从而在工艺条件波动的情况下产生阻塞工艺流的高风险。因此，仍然需要基于坚固的设备来制备氨基酸-n,n-二乙酸的固体组合物的方法，因此对进料组成的细小差异或加工条件如温度、压力、停留时间和剪切力具有降低的敏感性，并且仍然能够制备连续量的固体组合物，且在进料和工艺条件方面具有良好的灵活性。

现在，本发明提供了一种制备氨基酸二乙酸化合物的固体组合物的方法，其中所述氨基酸二乙酸化合物为甲基甘氨酸-n,n-二乙酸或其衍生物，或谷氨酸-n,n-乙酸或其衍生物，其包括将含有氨基酸二乙酸化合物的饱和或过饱和含水组合物供入鼓式干燥器的步骤，其中将含水组合物以0.1-10mm的层厚供至鼓表面，鼓的表面温度为80-180℃，鼓以0.1-100m/分钟的切线速度运行，并且在鼓一整转之前将物料从鼓取下。

本发明还涉及可通过上述方法获得的固体氨基酸-n,n-二乙酸产物。

在本方法中，可使用宽浓度范围的氨基酸二乙酸化合物的溶液。在实施方案中，饱和和过饱和的含水组合物具有可处于45-65重量％，优选55-61重量％的宽范围内的浓度的氨基酸-n,n-二乙酸，基于总组合物。

鼓式干燥器设备是简单，因此坚固耐用的设备，其对损坏，进料不均匀或其他设备如薄膜干燥器的连续运行会受到妨碍的其他事件不太敏感。

鼓式干燥方法通过所需的相对较低的旋转速度，使其自身不同于例如(搅拌的)薄膜蒸发或其他接触式干燥器，同时仍然具有有效的传热速率。这些温和的机械条件导致了坚固、可靠和低维护的工艺设施。

使用本发明的方法，可以分离出呈具有高结晶度的固体形式的氨基酸-n,n-二乙酸，同时使用本发明的基于鼓式干燥器的方法，也很容易通过调节工艺参数而有目的地调节所形成产物的结晶度。如果获得的固体组合物具有30-50％的结晶度，则比使用喷雾造粒技术通常获得的50-75％的结晶度更容易压实。此外，当在本发明的方法中制备较低结晶固体组合物时，溶解速度增加。

因此，本发明的方法能够容易地调节产物的性能，以用于其中mgda固体起作用的应用，例如自动洗碗机片剂、整块、饲料的预混物以及包含基于谷氨酸的螯合剂的其他固体组合物。

根据本说明书的谷氨酸-n,n-二乙酸和甲基甘氨酸-n,n-二乙酸的衍生物涵盖呈其酸和其盐形式的这些化合物。这些盐可具有钠、钾、铵，或钠、钾、铵和质子的组合以作为抗衡离子。在优选实施方案中，氨基酸-n,n-二乙酸化合物为甲基甘氨酸-n,n-二乙酸的钠盐，更优选为mgda的二钠盐，最优选为mgda的三钠盐。

在该方法的另一优选实施方案中，所述氨基酸二乙酸含水组合物包含55-61重量％的氨基酸二乙酸化合物，基于总含水组合物。在另一优选实施方案中，所述含水组合物为浆料，这意味着其是包含固体颗粒的水溶液。如果在给定温度下氨基酸二乙酸含水组合物的浓度超过其溶解度，则形成浆料。在mgda三钠盐的情况下，这些饱和极限为从20℃下的～42％到115℃下的～50％。

更优选地，浆料包含固体结晶颗粒。甚至更优选地，浆料包含具有晶型(称为i型晶体)的甲基甘氨酸-n,n-二乙酸的颗粒，其特征在于在使用cukα辐射测得的x射线粉末衍射图中，具有如表1所示的对应于以°计的各衍射角2θ的以埃计的d值。

表1晶型i和ii的衍射图

在本发明的方法中，优选氨基酸二乙酸的至少50％呈l-对映体形式，更优选大于50％呈l-对映体形式，最优选所述氨基酸二乙酸的l-对映体:d-对映体之比为54:46至99:1。当氨基酸二乙酸为呈其钠盐形式的mgda时，尤其如此。

优选地，鼓式干燥器在1-25m/分钟的切向速度下运行。

在另一优选实施方案中，当鼓完成一整转的40-90％，甚至更优选40-75％时，将固体组合物从鼓取下。

优选地，取下使用刮刀进行，借此可调节和控制鼓上的压力。优选地，刮刀具有防止结垢的系统，例如所谓的气刀，在这种情况下，将压缩空气引导至刮刀的刀片上。

鼓式干燥器可为任何设计的鼓式干燥器，然而优选双鼓式干燥器。优选将鼓镀铬，以防止产物粘附。

优选主动冷却包围鼓之间的谷部的端板，例如水冷却系统。

鼓的表面温度优选为100-160℃，更优选为120-150℃。

在本发明的方法中，所述含水组合物在鼓式干燥器中的停留时间优选小于10分钟，其中在鼓式干燥器中的停留时间是供入该设备(例如引入进料单元)和借助刮擦单元从鼓取下之间的总时间。

可通过鼓式干燥中所用的任何方法将含水组合物施加到鼓表面，但优选通过间隙进料进行。对于本领域技术人员而言，间隙进料是明确定义的术语，可在handbookofindustrialdrying，第4版，arnusmujamdar(2015)和“drumdrying”，tangjuming等，encyclopediaofagricultural，food，andbiologicalengineering(2003)中读到。

可供入鼓之间的谷部中央的间隙。

然而，更优选的是使用计量系统，该计量系统将物料均匀地分布在鼓上。

通常将含水组合物以接近沸腾条件的温度施加至间隙。

在间隙中的停留时间可通过改变进料组成、间隙设置、进料温度、鼓温、间隙尺寸/高度和鼓速来控制。通常，间隙停留时间可在10-600秒之间，优选在200-500秒之间，更优选在100-400秒之间变化。

在本文中，使用具有ni过滤的cu-kα辐射的bruker-axsd8反射-衍射仪记录衍射图。发电机设置为40kv，40ma。发散和防散射狭缝v20(可变20mm)，检测器狭缝0.6mm。测量范围：2θ＝2.0-70.0°，步长0.02°，每步时间2.2秒。

由x射线粉末衍射图确定结晶度，方法是确定结晶相和无定形相的表面分数，并使用这些分数来计算结晶度cd，即结晶相ic的面积相对于总面积(由无定形相的面积ia和结晶相的面积组成)的比例，结晶度(％)：ic/(ic+ia)*100。

该程序使用具有以下参数的brukereva，版本4.0软件实施：禁用增强，曲率2.5，阈值1。

通过以下实施例阐述本发明。

实施例1-6：干燥na3mgda-浆料的外消旋混合物

通过将40重量％l-mgda-na3(98％对映纯)的含有约1重量％naoh的水溶液加热至230℃达15分钟以实现完全外消旋而制备甲基甘氨酸-n,n-二乙酸三钠盐的外消旋溶液。

浓缩如此获得的外消旋水溶液，直至获得包含56-60重量％甲基甘氨酸-n,n-二乙酸三钠盐外消旋混合物的浆料，向其中加入优选为i型晶体的晶种，其特征在于上表1中所述的xrd反射。该浆料用作鼓式干燥工艺的进料。

鼓式干燥器设备由双鼓式干燥器组成(鼓直径50cm，长度50cm)，如图1所示意。该设备装备有镀铬鼓，以防止产物粘附。所述两个鼓是蒸汽加热的中空圆筒，其中温度可通过蒸汽压力来控制。液体进料入口管位于中心上方，且位于所谓的间隙中的两个鼓之间。间隙的两端均用水冷板封闭，以防止结皮。每个鼓都装备有一个刮刀和吹气系统的组合，以促进产物从刮刀上释放出来。这些刮擦单元位于鼓的一整转的2/3处。将来自该工艺的水蒸气引导到通风系统。

将na3-mgda含水浆料供入到间隙中。当浆料在那里与蒸汽加热的鼓接触时，水开始进一步蒸发。通过调节从结晶器到鼓式干燥器的进料流量而手动控制间隙中的浆料水平，以便始终填充间隙。两个鼓之间的间隙尺寸(称为间隙设置)是通过弹簧设置的，这决定了鼓上的产物层厚度。该工艺的间隙设置为～0.2mm。一旦浆料通过间隙后，将其干燥至鼓表面上的最终产物检定量(a)。蒸汽压力(p)在3.6巴(表压)(～149℃)和6.1巴(表压)(～166℃)之间变化，并且下表2中给出了每个实验的压力。鼓上的停留时间由转速(r)确定。鼓式干燥器的最小和最大切向速度为3.1-9.4m/分钟，下表2中对每个实验给出了该速度。使用刮刀将干燥的产物从鼓取下，并收集在两个钢槽中。通过在不同的时间段收集和称重干燥的产物来测量比生产率。通过滴定来分析mgda产物的最终检定量(a)，并使用xrd分析来验证晶体结构以及结晶度。下表2示出了所用工艺参数的范围以及所得产物的特性。

所有样品仅显示出i型结晶变体，其特征在于表1中列出的xrd反射。

表2所用的关键工艺参数和所得产物的特性概述

通过比较实施例4和5，表明在本发明范围内较低的鼓速导致产物有些干燥，残留水较少。

通过比较实施例2和5，表明鼓表面温度为149℃而不是166℃可提高产物的结晶度。

将由实验1、4和6获得的样品在气候箱中在40℃和70％相对湿度下储存24小时。在检查所得材料后，发现样品仍是自由流动的。

实施例7-8：干燥富含l的na3mgda-浆料

实施与先前实施例中所述相同的鼓式干燥工艺，但是现在使用富含l的na3mgda浆料作为进料。该浆料通过如下制备：将40重量％98％对映纯的含有约1重量％naoh的l-mgda-na3加热至210℃达15分钟，从而获得略微富含l的样品，通过手性hplc测量其光学纯度。

浓缩如此获得的外消旋水溶液，直至获得包含56-60重量％甲基甘氨酸-n,n-二乙酸三钠盐外消旋混合物的浆料。

该进料的对映体之比为d:l＝46/54。

表3列出了所用的关键工艺参数和所得产物的特性。

所制备的所有样品仅显示出其特征在于表1所示的xrd反射的所需i型结晶变体。

在处理外消旋混合物(比例d:l50:50)时，会沉积局部厚度变化的相对不均匀的薄膜。然而，当干燥富含l的mgda浆料(比例d:l46:54)时，在鼓上流延出明显更均匀的薄膜，有效地提高了生产率，这通过将使用外消旋混合物的实施例4和6与实施例7和8比较所例示。

两组实验均在类似的鼓温下进行，尽管进料具有较低的浓度和较低的温度，然而仍可建立较高的生产率，同时获得相同的产物规格。

观察到的另一个明显的区别是获得的产物更均匀，包含更少的团块。

表3所用的关键工艺参数和所得产物特性的概述

对比例9-12在薄膜干燥器中制备固体na3-mgda

将包含54-60重量％外消旋甲基甘氨酸-n,n-二乙酸三钠盐的浆料供入卧式薄膜干燥器中，其仅包含特征在于表1所示的xrd反射的优选晶体变型i的晶种。

有关所用薄膜干燥器设备的示意性综述，参见kirk-othmerencyclopediaofchemicaltechnology，“drying”一章，arunmujumdar，第40页图23。

薄膜干燥器的热交换表面为约0.5m²。搅拌以8m/s的尖端速度和约2mm的搅拌器-壁间距进行。该设备的设置与专利wo2010/133618中提到的buss卧式薄膜干燥器非常类似。该单元在真空下运行，排出的蒸汽温度为50℃。供入干燥器夹套壁的蒸汽温度为165℃。下表列出了所用工艺参数的范围以及所得产物的特性。通过滴定来分析mgda产物的最终检定量(a)，并用xrd分析来验证晶体结构以及结晶度。下表4列出了所用工艺参数的范围和所得产物的特性。所制备的所有样品均显示出其特征在于表4中列出的xrd反射的两种结晶变体的存在。

表4由关键工艺参数和最终产物特性定义的结晶-薄膜干燥器测试概述

湿度测试

由薄膜干燥器实施例9-12获得样品，其总结晶度为65-70％，但包含8-12％的ii型晶体变体，将其在气候箱中在40℃和70％相对湿度下储存24小时。在检查所得材料时，发现由薄膜干燥器获得的样品强烈结块。