通过层式熔融结晶提纯包含单萜化合物如单环单萜醇的粗制组合物的方法与流程

本发明涉及通过层式熔融结晶提纯包含单萜化合物的粗制组合物的方法，所述单萜化合物选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物，本发明涉及单萜化合物的富集组合物，所述单萜化合物选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物，本发明涉及l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋混合物，并涉及其用途。

单萜化合物，特别例如单环单萜醇、单环单萜酮和双环环氧单萜，是一类重要的天然存在的化合物，并包含例如异胡薄荷醇、1,8-桉叶油醇、香芹酮、薄荷醇、α-萜品醇、百里香酚、香芹酚、薄荷二烯醇和紫苏醇。例如，百里香酚的特征在于高杀真菌和杀菌作用，并因这些性质而用在牙膏、漱口水及类似产品中。香芹酚也是一种杀菌剂，而α-萜品醇是一种香精，其例如用在肥皂和香水中。作为另一实例，1,8-桉叶油醇（其是一种双环环氧单萜并作为桉树油的成分天然存在）在人类医学和兽医学中用作药物，以及在香水中用作香味剂。香芹酮（其是一种单环单萜酮）用于食品应用和农业。作为另一实例，薄荷醇，即2-异丙基-5-甲基环己醇，是一种在玉米薄荷、胡椒薄荷和其它薄荷油中天然存在的有机化合物。薄荷醇的八种立体异构体是已知的，并且其中一部分具有消毒性质，并用于个人卫生用品、牙科卫生用品和口腔卫生用品，而立体异构体(-)-薄荷醇具有独特的味道，并用作香烟、口香糖和糖果中的香精。异胡薄荷醇，即2-异丙烯基-5-甲基环己醇，非常类似于薄荷醇，与薄荷醇的不同之处在于其含有不饱和的异丙烯基而不是饱和的异丙基。由于这一原因，异胡薄荷醇通常用作起始化合物以便通过氢化异胡薄荷醇来制备薄荷醇。

如上所述，各种单萜化合物，特别是各种单环单萜醇，以几种立体异构体的形式存在，而单萜化合物如单环单萜醇的特性性质在单一立体异构体中可能显著不同。例如，薄荷醇具有三个手性中心，即与羟基基团键合的环己基环的碳原子、与异丙基基团键合的环己基环的碳原子和与甲基基团键合的环己基环的碳原子。由于这一原因，存在八种薄荷醇的立体异构体，即四种非对映异构体，其为薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇，和这些非对映异构体各自的两种对映异构体，即(+)-和(-)-对映异构体。这八种立体异构体中仅有一种（即(-)-薄荷醇）具有薄荷醇以此而闻名的特征味道和气味。因此，薄荷醇必须以立体异构纯形式合成，或必须在合成后提纯以便呈所需立体异构纯形式。

合成(-)-薄荷醇的一种已知方法是首先提纯异胡薄荷醇以获得对映异构纯或至少对映异构富集的l-(-)-异胡薄荷醇，并随后第二步将l-(-)-异胡薄荷醇氢化成(-)-薄荷醇。通常，l-(-)-异胡薄荷醇通过结晶来提纯。结晶是除蒸馏和萃取之外从混合物中分离和提纯物质的最重要工业方法之一，在该混合物中以高、中或甚至低浓度包含待提纯物质。更具体而言，富含待分离和提纯的物质的固体晶体在由溶液或熔体结晶的过程中形成，条件分别是待分离和提纯的物质在纯净形式下具有比该物质与溶液中所含其它物质的混合物更低的溶解度，或待分离和提纯的物质在纯净形式下具有比该物质与熔体中所含其它物质的混合物更高的冻结温度。通常，熔融结晶过程细分为层式熔融结晶和悬浮熔融结晶。在悬浮熔融结晶过程中，包含至少两种不同化合物的熔体在容器中冷却，从而形成晶体，获得结晶粒子的悬浮液，该结晶粒子富含待提纯的物质，并且其分散在待提纯的物质贫化的熔体中。在结晶完成后，将晶体与熔体分离，并且如果需要的话进一步提纯，如在第二结晶步骤中或通过另一种提纯方法来进一步提纯。与此不同，在层式熔融结晶过程中，晶体在冷却的壁表面上生长，其中生成的结晶热经由晶体层传递。因此，在层式结晶法中，晶体比熔体更冷，而在悬浮结晶法中，晶体具有与熔体至少基本相同的温度。由于这一原因，在层式熔融结晶法过程中，在晶体层与熔体之间产生温度梯度，其中该温度梯度是结晶的驱动力。层式熔融结晶工艺在工业上特别重要。目前，已知两种一般类别的层式熔融结晶，其中之一是静态结晶。在静态结晶过程中，液相不移动，由此晶体在静态液相中形成和生长。更具体而言，典型的静态结晶器包括多个壁，如板或管或翅片管，其可以通过使传热介质循环通过板内部来冷却和加热。在开始时，静态结晶器填充有液体进料混合物（所述液体进料混合物包含特定浓度的待分离和提纯的物质以及一种或多种其它（不需要的）物质），使得所述板接触液体进料混合物。随后，将静态结晶容器的板冷却至低于液体进料混合物的平衡冻结温度的温度，使得在所述板的冷却的外表面上形成和沉积富含待分离和提纯的物质的晶体。由于待分离和提纯的物质沉积在所述板的冷却的外表面上，由液体进料混合物形成熔体，其具有与液体进料混合物相比较低的待分离和提纯的物质的浓度。进行从熔体中分离所需量的待分离和提纯的物质所必需的时长的结晶。在结晶完成后，从结晶容器中完全移除熔体，终止板的冷却，并任选加热板，以使在所述板的外表面上形成的晶体层熔融，随后从结晶容器中取出熔体以获得分离和提纯的物质。为了提高目标产物的纯度，可以通过将晶体层温和加热至接近经提纯物质的熔融温度的温度以部分熔融晶体，由此使晶体层发汗，随后再将其熔融。

例如，us7,868,211b2公开了通过结晶来提纯异胡薄荷醇的粗制混合物的方法，其可以例如以动态层式结晶的方式或以悬浮结晶的方式来进行。结晶中采用的粗制熔体可以包含至少70重量%的包含不同的异胡薄荷醇立体异构体的异胡薄荷醇，其中在结晶过程中，立体异构富集的l-(-)-异胡薄荷醇结晶。即使该方法允许获得对映异构富集的l-(-)-异胡薄荷醇，但该方法的分离效率和分离能力不能令人满意。

有鉴于此，本发明的目的是提供一种提纯粗制组合物的方法，所述粗制组合物包含选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物，特别是包含单环单萜醇的单萜化合物，所述方法具有改善的立体异构分离效率以便以高立体异构纯度获得单萜化合物的特定立体异构体，并且所述方法具有分别提高的分离能力或结晶效率，使得所述方法导致获得目标物质的高产率以及高立体异构纯度，其中所述方法还具有成本效益、能量效益且需要相当小的设备。

根据本发明，通过提供用于提纯包含选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物的粗制组合物的方法来实现这一目的，其中所述方法包括用粗制组合物的熔体进行层式结晶的步骤，其中进行层式结晶的粗制组合物的熔体以20ppm至2重量%的浓度包含含氧溶剂，其中所述含氧溶剂选自水、c1-6-醇、c1-6-羧酸、c1-6-酮、c1-6-醛、c1-12-醚、c1-12-酯以及前述溶剂中的两种或更多种的混合物。

本发明基于以下令人惊讶的发现：通过进行包含选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物的粗制组合物的层式熔融结晶，特别是通过进行向其中以特定量加入特定含氧溶剂（即向其中以使得结晶的粗制混合物中含氧溶剂的溶度为20ppm至2重量%的量加入选自水、c1-6-醇、c1-6-羧酸、c1-6-酮、c1-6-醛、c1-12-醚、c1-12-酯以及前述溶剂中的两种或更多种的混合物的含氧溶剂）的包含单环单萜醇的粗制组合物的层式熔融结晶，不仅改善了立体异构分离效率，而且还分别显著提高了分离能力或结晶效率，由此以高收率和高立体异构纯度获得所述单萜化合物的目标立体异构体。此外，据信通过向粗制组合物中添加特定量的特定含氧溶剂，有利于形成单萜化合物的亚稳相。选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物（其可以是多晶型的，例如单环单萜醇，特别是异胡薄荷醇）在不同温度下以不同的晶体变型结晶，其中（一个或多个）亚稳相在明显低于（一个或多个）稳定相的温度下熔融。通过促进在结晶过程中单萜化合物的亚稳相的形成，可以显著改善第一发汗级分的分离效率以及排出性能。总而言之，根据本发明的方法导致获得目标物质的高收率以及高立体异构纯度，其中所述方法还具有成本效益、能量效益且需要相当小的设备。

提纯包含选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物的粗制组合物根据本发明是指与粗制组合物中单萜化合物的浓度相比提高结晶产物中单萜化合物的浓度和/或与粗制组合物中单萜化合物的（一种或多种）立体异构体的浓度相比提高了结晶产物中单萜化合物的一种或多种相应立体异构体的浓度。因此，术语提纯包含单萜化合物的粗制组合物特别包括单萜化合物，特别是单环单萜醇的立体异构分离，如对映异构分离，并由此还包括以下情况：即使结晶产物中单萜化合物本身的浓度低于粗制组合物中单萜化合物的浓度，但与粗制组合物中的单萜化合物的（一种或多种）立体异构体的浓度相比提高了结晶产物中单萜化合物的一种或多种相应立体异构体的浓度。

关于选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物，本发明没有特殊限制。因此，根据本发明的方法可用于提纯包含单萜化合物的粗制组合物，所述单萜化合物例如为选自异胡薄荷醇、薄荷醇、α-萜品醇、百里香酚、香芹酚、薄荷二烯醇、紫苏醇、1,4-桉叶油醇、1,8-桉叶油醇、香芹酮的化合物和前述化合物中的两种或更多种的混合物。优选地，所述单萜化合物选自异胡薄荷醇、薄荷醇、α-萜品醇、百里香酚、香芹酚、1,8-桉叶油醇、香芹酮和前述化合物中的两种或更多种的混合物。甚至更优选地，所述单萜化合物优选是异胡薄荷醇、1,8-桉叶油醇和/或香芹酮，且最优选为异胡薄荷醇。

本发明特别适于提纯包含单环单萜醇（如选自异胡薄荷醇、薄荷醇、α-萜品醇、百里香酚、香芹酚、薄荷二烯醇、紫苏醇和前述单环单萜醇中的两种或更多种的混合物的单环单萜醇）的粗制组合物。特别地，本发明的方法适于提纯包含单环单萜醇的几种立体异构体的粗制组合物。对于提纯包含异胡薄荷醇、薄荷醇、α-萜品醇、百里香酚或香芹酚作为单环单萜醇的粗制组合物，特别获得了良好的结果。更优选地，根据本发明的方法用于提纯包含异胡薄荷醇和/或薄荷醇的粗制组合物。

甚至更优选地，本发明涉及提纯包含异胡薄荷醇的粗制组合物的方法。在该优选实施方案中，粗制组合物可以包含含有异胡薄荷醇的八种立体异构体中的任意两种或更多种的混合物，即l-(–)-异胡薄荷醇、d-(–)-异胡薄荷醇、l-(+)-异胡薄荷醇、d-(+)-异胡薄荷醇、l-(–)-异-异胡薄荷醇、d-(–)-异-异胡薄荷醇、l-(+)-异-异胡薄荷醇、d-(+)-异-异胡薄荷醇、l-(–)-新-异胡薄荷醇、d-(–)-新-异胡薄荷醇、l-(+)-新-异胡薄荷醇、d-(+)-新-异胡薄荷醇、l-(–)-新异-异胡薄荷醇、d-(–)-新异-异胡薄荷醇、l-(+)-新异-异胡薄荷醇和d-(+)-新异-异胡薄荷醇。更优选地，粗制组合物包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇以及任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体。

此外关于选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物（特别是单环单萜醇）的浓度，对粗制组合物没有特殊限制。例如，粗制组合物可以以基于粗制组合物的总重量计至少50重量%的浓度含有单萜化合物，优选单环单萜醇，如单环单萜醇的两种或更多种立体异构体的混合物。单萜化合物的浓度是指包含在所述粗制组合物中的单萜化合物的所有立体异构体的浓度之和。为了完整起见，要指出的是，前述浓度是指在结晶开始时存在的粗制混合物，由此是指在结晶开始时存在的粗制组合物的熔体。更优选地，粗制组合物以至少70重量%、甚至更优选至少85重量%和最优选至少90重量%、如90重量%至小于100重量%的浓度含有单萜化合物，优选单环单萜醇。单萜化合物的立体异构体的含量可以容易地通过常规方法，例如特别是通过色谱法，例如优选气相色谱法来确定。

在本发明的优选实施方案中，其中所述单萜化合物是异胡薄荷醇，粗制组合物中异胡薄荷醇的浓度为至少50重量%、更优选至少70重量%、甚至更优选至少85重量%和最优选至少90重量%，如90重量%至小于100重量%。

在本发明的特别优选的实施方案中，其中所述粗制组合物含有至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇以及任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体的异胡薄荷醇混合物，所述异胡薄荷醇混合物中l-(-)-n-异胡薄荷醇的含量优选大于70重量%、更优选大于85重量%和最优选大于92重量%。因此，如果粗制混合物中异胡薄荷醇的总浓度为90重量%，则所述粗制组合物中l-(-)-n-异胡薄荷醇的含量为优选大于70%×90%=63重量%、更优选大于85%×90%=76.5重量%和最优选大于92%×90%=82.80重量%。对映异构过量（ee）定义为(l立体异构体的含量-d立体异构体的含量)/(l立体异构体的含量+d立体异构体的含量)*100%。因此，所述ee值优选大于63、更优选大于76.5和最优选大于82.80。

根据本发明，可以使用选自水、c1-6-醇、c1-6-羧酸、c1-6-酮、c1-6-醛、c1-12-醚、c1-12-酯以及前述溶剂中的两种或更多种的混合物的任何含氧溶剂。当含氧溶剂选自水、c1-4-醇、c1-4-羧酸、c1-4-酮、c1-4-醛、c1-6-醚、c1-6-酯以及前述溶剂中的两种或更多种的混合物时，特别获得了良好的结果。更优选地，所述含氧溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甲酸、乙酸、丙酮、甲醛以及前述溶剂中的两种或更多种的混合物。甚至更优选地，所述含氧溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇以及前述溶剂中的两种或更多种的混合物。再进一步优选地，所述含氧溶剂选自水、甲醇和水与甲醇的混合物。最优选地，所述含氧溶剂是水。可以在粗制组合物进行层式结晶之前，将含氧溶剂（特别是水）添加到所述粗制组合物中，或者，含氧溶剂（特别是水）可以包含在来自先前的蒸馏步骤的粗制组合物中。

根据本发明的优选实施方案，所述含氧溶剂不是丙酮，并且进行层式结晶的粗制组合物的熔体不含丙酮。

在本发明构思的进一步发展中，建议粗制组合物包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇以及任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体作为单萜化合物，并包含水、甲醇或水与甲醇的混合物作为含氧溶剂。最优选地，所述粗制组合物包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇以及任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体作为单萜化合物，并包含水作为含氧溶剂。

在层式结晶开始之前，将含氧溶剂（其最优选为水）添加到粗制组合物中。

根据本发明，所述粗制组合物含有20ppm至2重量%的含氧溶剂。当进行层式结晶的所述粗制组合物的熔体包含50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%的含氧溶剂时，获得了特别好的结果。特别优选的是提纯包含选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物的粗制组合物的方法，其中所述粗制组合物包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇以及任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体作为单萜化合物，并包含500ppm至1重量%的水和/或甲醇，最优选0.1至0.5重量%的水作为含氧溶剂。所述溶剂的含量可以容易地通过常规方法来确定，如对于醇（例如甲醇和乙醇）特别通过色谱法，例如优选气相色谱法。根据本发明通过体积或库仑karlfischer滴定仪来确定水的含量。

关于层式结晶的类别，本发明没有特殊限制。但是，当层式结晶是静态结晶时，获得了特别好的结果。更具体而言，层式结晶优选在静态结晶器中进行，所述静态结晶器包括多个壁，如板或管或翅片管，其可以通过使传热介质循环通过板内部来冷却和加热。

为了更加改善选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物（特别是单环单萜醇）的目标立体异构体的收率，在本发明的进一步发展中建议，所述方法另外包括初给步骤（primingstep），其包括用对应于待提纯化合物的单萜化合物，特别是用单环单萜醇润湿静态结晶器的板。优选地，用于初给步骤的单萜化合物具有至少70重量%、更优选至少85重量%、甚至更优选至少92重量%和最优选至少99重量%，例如特别是大约100重量%的纯度。因此，在本发明的特别优选的实施方案中，其中所述粗制组合物包含异胡薄荷醇且最优选包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇和任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体的混合物作为单萜化合物，所述初给步骤包括用含有至少70重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇、更优选至少85重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇、甚至更优选至少92重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇和最优选至少99重量%，例如大约100重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇的组合物润湿结晶器的板。此外，在该实施方案中，优选所述粗制组合物包含500ppm至1重量%的水和/或甲醇和最优选0.1至0.5重量%的水作为含氧溶剂。单萜化合物的含量可以容易地通过常规方法，例如特别通过色谱法，例如优选气相色谱法来确定。

在本发明构思的进一步发展中，建议根据本发明的方法的层式结晶包括1至10个、更优选2至6个、还更优选3至5个和最优选4个结晶阶段。

发生层式结晶的温度为——特别是在其中单萜化合物是异胡薄荷醇且优选包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇和任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体的混合物的情况下——优选高于0至25℃、更优选5至20℃和最优选11至15℃。任何结晶阶段的结晶时间为优选10至100小时、更优选15至50小时和最优选20至40小时。

在根据本发明的方法的层式结晶包括超过一个结晶阶段的情况下，优选所述方法包括在第一结晶阶段之后将含氧溶剂添加到要在一个或多个进一步的结晶阶段中结晶的至少一个级分中的步骤。因此，原因是由于结晶阶段开始时的粗制熔体中所含含氧溶剂的大约40%在结晶阶段过程中并入（一个或多个）晶体层中，而结晶阶段开始时的粗制熔体中所含含氧溶剂的大约60%保留在母液中，因此在任何结晶阶段过程中母液的含氧溶剂贫化。调节所添加的含氧溶剂的量，使得在添加后含氧溶剂的溶度在粗制组合物中为20ppm至2重量%、还优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%。

根据本发明的还进一步优选的实施方案，将含氧溶剂添加到要在第二结晶阶段的任何阶段之前至最后的结晶阶段之前之间的一个或多个进一步的结晶阶段中结晶的至少一个级分中。调节所添加的含氧溶剂的量，以使在添加后含氧溶剂的溶度在粗制组合物中为20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%。

最优选地，在每个结晶阶段之后和在下一结晶阶段之前，将含氧溶剂添加到要在下一结晶阶段中结晶的级分中，其量使得在添加后含氧溶剂的溶度在粗制组合物中为20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%。

根据本发明的进一步特别优选的实施方案，建议粗制组合物含有异胡薄荷醇——优选包含至少l-(–)-异胡薄荷醇和d-(–)-异胡薄荷醇和任选一种或多种异胡薄荷醇的其它立体异构体的混合物——作为单环单萜醇，其中采用所述方法，产生第一产物物流和第二产物物流。第一产物物流——其获自（一个或多个）结晶阶段的（一个或多个）结晶级分——是l-(-)-n-异胡薄荷醇纯度为至少98重量%、更优选至少99重量%、甚至更优选至少99.5重量%和最优选至少99.9重量%（即ee值为优选至少96、更优选至少98、甚至更优选至少99和最优选99.8）的l-(-)-n-异胡薄荷醇富集的级分，第二产物物流——其为（一个或多个）结晶阶段后的分别而言的残留熔体或母液——是l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋混合物，其中所述混合物中l-(-)-n-异胡薄荷醇的含量优选大于50重量%但小于65重量%、更优选小于60重量%和最优选小于55重量%。更具体而言，外消旋混合物中立体异构体之一的对映异构过量优选小于10%、更优选小于5%、还更优选小于1%。至少98重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇的纯度在这种情况下意味着第一产物物流包含基于异胡薄荷醇的总含量计至少98重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇。优选地，第一产物物流中l-(-)-n-异胡薄荷醇的绝对含量为至少98重量%、更优选至少99重量%和最优选至少99.5重量%。

同样，如果所述单萜化合物不同于异胡薄荷醇，则根据本发明的方法导致所谓的团聚物形成基团进入第一和第二产物物流，其中第一产物物流——其获自（一个或多个）结晶级分——是单萜化合物富集的级分，所述单萜化合物的特定立体异构体的纯度为至少98重量%、更优选至少99重量%、甚至更优选至少99.5重量%和最优选至少99.9重量%，第二产物物流——其为（一个或多个）结晶阶段后的分别而言的残留熔体或母液——是所述单萜化合物的这种立体异构体和至少另一种立体异构体的外消旋混合物，其中这种立体异构体在所述混合物中的含量优选大于50重量%但小于65重量%、更优选小于60重量%和最优选小于55重量%。

如上所述，当第二产物物流是从最后的结晶阶段的结晶器中排出的母液时，第一产物物流由各个结晶阶段的（一个或多个）结晶级分组成，其中所述（一个或多个）结晶级分通过将在结晶器的（一个或多个）冷却表面上结晶的（一个或多个）级分熔融来获得。

为了提高目标产物的纯度，在将结晶器的（一个或多个）冷却表面上结晶的（一个或多个）级分熔融之前，优选在任意结晶阶段中进行至少一个发汗步骤。发汗是指将沉积在（一个或多个）冷却表面上的（一个或多个）晶体层温和加热至接近经提纯物质的熔融温度的温度以部分熔融晶体。截留和粘附的含有杂质的熔体在晶体部分熔融的过程中排出，随后从结晶区中移除。为了进行这样的发汗，用传热介质将晶体沉积于其上的表面加热至所需温度。因此，在发汗步骤之前必需完全移除母液或至少基本上所有母液。在将沉积在（一个或多个）冷却表面上的（一个或多个）晶体层熔融之前，可以进行一次或几次发汗。

根据本发明的一个特别优选的实施方案，粗制组合物含有l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的混合物作为单萜化合物，并且所述方法包括以下步骤：

a）将所述粗制组合物熔融，

b）将水和/或甲醇作为含氧溶剂添加到所述粗制组合物中，使得含氧溶剂在熔体中的浓度为20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%，

c）在静态结晶器中使步骤b）中获得的熔体经历第一静态层式熔融结晶阶段，

d）在步骤c）的结晶之后，从步骤c）中使用的静态结晶器中移出作为第一残余物级分的残留熔体（或分别而言的母液），在所述静态结晶器中将在第一结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融以获得第一结晶级分，并在静态结晶器中使第一结晶级分经历第二静态层式熔融结晶阶段，

e）在步骤d）的结晶之后，从所述静态结晶器中移出作为第二残余物级分的残留熔体（或分别而言的母液），在步骤d）中使用的静态结晶器中将在第二结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融以获得作为第二结晶级分的l-(-)-n-异胡薄荷醇富集的第一产物物流，l-(-)-n-异胡薄荷醇的纯度为至少98重量%、更优选至少99重量%、甚至更优选至少99.5重量%和最优选至少99.9重量%，

f）在静态结晶器中使作为第一残余物级分从步骤c）中使用的静态结晶器中排出的残留熔体经历第三静态层式熔融结晶阶段，

g）在步骤f）的结晶之后，从所述静态结晶器中移出作为第三残余物级分的残留熔体，在步骤f）中使用的静态结晶器中将在第三结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融以获得第三结晶级分，并在静态结晶器中使作为第三残余物级分从步骤f）中使用的静态结晶器中排出的残留熔体经历第四静态层式熔融结晶阶段，

h）在步骤g）的结晶之后，从所述静态结晶器中移出作为第四残余物级分的残留熔体以获得l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋混合物的第二产物物流，其中所述混合物中l-(-)-n-异胡薄荷醇的含量优选大于50重量%但小于65重量%、更优选小于60重量%和最优选小于55重量%，并在步骤g）中使用的静态结晶器中将在第四结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融以获得第四结晶级分。

在前述实施方案的改进中，建议所述方法进一步包括以下步骤中的一个或多个：

i）将作为第二残余物级分从步骤d）中使用的静态结晶器中排出的残留熔体进料到第一静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中，

ii）将第三结晶级分进料到第一静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中，

iii）将第四结晶级分进料到第三静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中。

此外，优选的是根据本发明的前述实施方案的方法进一步包括以下步骤中的一个或多个：

iv）在步骤d）中将第一结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融之前，进行晶体层的发汗，并优选将由此获得的发汗级分的第一部分进料到第一残余物级分中，并将由此获得的发汗级分的第二部分进料到第一静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中，

v）在步骤e）中将第二结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融之前，进行晶体层的发汗，并优选将由此获得的发汗级分的第一部分进料到第二残余物级分中，并将由此获得的发汗级分的第二部分进料到第二静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中，

vi）在步骤g）中将第三结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融之前，进行晶体层的发汗，并优选将由此获得的发汗级分的第一部分进料到第三残余物级分中，并将由此获得的发汗级分的第二部分进料到第三静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中，

vii）在步骤h）中将第四结晶阶段过程中沉积的晶体层熔融之前，进行晶体层的发汗，并优选将由此获得的发汗级分的第一部分进料到作为第四残余物级分获得的第二产物物流中，并将由此获得的发汗级分的第二部分进料到第四静态层式熔融结晶阶段的静态结晶器中。

根据另一方面，本发明涉及采用前述方法可获得的选自单环单萜醇、单环单萜酮、双环环氧单萜和前述化合物中的两种或更多种的混合物的单萜化合物的富集组合物，其包含至少98重量%、优选至少98.5重量%、更优选至少99重量%、甚至更优选至少99.5重量%和最优选至少99.9重量%的单萜化合物和20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%的含氧溶剂。特别地，本发明涉及采用前述方法可获得的单环单萜醇富集组合物，其包含至少98重量%、优选至少98.5重量%、更优选至少99重量%、甚至更优选至少99.5重量%和最优选至少99.9重量%的单环单萜醇和20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%的含氧溶剂，其中所述含氧溶剂优选不为丙酮，并且其中所述富集组合物优选不含丙酮。

所述富集组合物中杂质的总含量，即除单萜化合物和含氧溶剂之外的所有化合物的总含量为优选小于1重量%、更优选小于0.5重量%、还更优选不超过0.3重量%、甚至更优选不超过0.2重量%和最优选不超过0.1重量%。杂质的实例（特别是如果单萜化合物是异胡薄荷醇的话）是异胡薄荷酮、新薄荷酮、l-薄荷醇、长叶薄荷酮、苯基环己烷等等。

优选地，所述单环单萜醇是异胡薄荷醇，并且所述富集组合物包含至少98重量%、优选至少99重量%、甚至更优选至少99.5和最优选至少99.9重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇，和20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%的水和/或甲醇。这对应于结合本发明的特别优选的实施方案在上文中描述的第一产物物流。

此外，本发明涉及l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋混合物，优选具有大于50重量%但小于65重量%、更优选小于60重量%和最优选小于55重量%的在混合物中的l-(-)-n-异胡薄荷醇含量和具有20ppm至2重量%、优选50ppm至1.5重量%、还优选100ppm至1.5重量%、更优选500ppm至1重量%和最优选0.1至0.5重量%的水和/或甲醇的含量。这对应于结合本发明的特别优选的实施方案在上文中描述的第二产物物流。

此外，本发明涉及前述方法用于通过氢化用所述方法获得的l-(-)-n-异胡薄荷醇来生产光学活性的、基本上对映异构纯和非对映异构纯的l-薄荷醇和/或外消旋的薄荷醇的用途。

根据另一方面，本发明涉及前述富集组合物用于通过氢化l-(-)-n-异胡薄荷醇来制备光学活性的、基本上对映异构纯和非对映异构纯的l-薄荷醇的用途。

根据还另一方面，本发明涉及前述l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋熔体混合物用于通过氢化所述外消旋混合物来制备外消旋的薄荷醇的用途。

随后，参照附图更详细地解释本发明，所述附图仅仅是本发明的实施方案的图解，而绝非限制性的。

图1示意性显示了根据本发明的一个实施方案的方法的图示。

唯一的图1示意性显示了根据本发明的一个实施方案的方法的图示。更具体而言，图1中显示的方法包括四个结晶阶段10、12、14和16。

作为进料，将粗制组合物的熔体18作为进料引入到第一结晶阶段10中。该实施方案的粗制组合物的熔体18包含90重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的混合物、0.5重量%的水（其预先添加到混合物中）和补充至100重量%的异胡薄荷醇的其它立体异构体和来自异胡薄荷醇的合成的杂质。粗制组合物的熔体18中含有的异胡薄荷醇混合物包含大约90重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇和大约10重量%的d-(-)-n-异胡薄荷醇。进料在第一结晶阶段10的结晶器中在例如大约10℃的温度下结晶大约26小时（包括级分的发汗、熔融和排出）。熔融温度取决于组成，即取决于杂质的量，并且可以显著低于13℃（其是纯l-(-)-n-异胡薄荷醇的熔融温度）。本领域技术人员将理解，所述温度将随着各个阶段，即随着杂质浓度的增加而逐渐降低。在结晶过程中，l-(-)-n-异胡薄荷醇与一部分水一起在结晶器的冷却表面上结晶，而l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋物与残留的杂质和水一起作为母液以熔体形式保留。在第一结晶阶段10的结晶器中的结晶终止之后，将分别而言的母液或残留熔体作为第一残余物级分26从结晶器中排出。随后，使第一结晶阶段10过程中沉积的晶体层经历发汗步骤，其中将由此获得的发汗级分的第一部分（未显示）添加到第一残余物级分26中，并且如上所述将由此获得的第一发汗级分的第二部分22与粗制组合物18合并，然后将进料并入到第一结晶阶段10的结晶器中。随后，在结晶器中将第一结晶阶段10过程中沉积的晶体层熔融以获得经提纯的l-(-)-n-异胡薄荷醇的第一结晶级分28。

在收集到用于中间储存的罐中后，将第一结晶级分28与第二发汗级分的第二部分30一起进料到第二结晶阶段12中。进料在第二结晶阶段12的结晶器中在大约12℃的温度下结晶大约34小时（包括级分的发汗、熔融和排出）。在结晶过程中，l-(-)-n-异胡薄荷醇与一部分水一起在结晶器的冷却表面上结晶，而l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋物与残留的杂质和水一起作为母液以熔体形式保留。在第二结晶阶段12的结晶器中的结晶终止后，将分别而言的母液或残留熔体作为第二残余物级分24从结晶器中排出。随后，使第二结晶阶段12过程中沉积的晶体层经历发汗步骤，而将由此获得的第二发汗级分的第一部分（未显示）添加到第二残余物级分24中，并且如上所述将由此获得的第二发汗级分的第二部分30与第一结晶级分28合并。随后，在结晶器中将第二结晶阶段12过程中沉积的晶体层熔融以获得作为第二结晶级分32的纯l-(-)-n-异胡薄荷醇的第一产物物流32，其含有大约99.7重量%的l-(-)-n-异胡薄荷醇和大约0.3重量%的水和可能的杂质。

将第一残余物级分26与第三发汗级分的第二部分34和第四结晶级分36一起进料到第三结晶阶段14中。进料在第三结晶阶段14的结晶器中在大约4℃的温度下结晶大约39小时（包括级分的发汗、熔融和排出）。在结晶过程中，l-(-)-n-异胡薄荷醇与一部分水一起在结晶器的冷却表面上结晶，而l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋物与残留的杂质和水一起作为母液以熔体形式保留。在第三结晶阶段14的结晶器中的结晶终止后，将分别而言的母液或残留熔体作为第三残余物级分38从结晶器中排出。随后，使第三结晶阶段14过程中沉积的晶体层经历发汗步骤，其中将由此获得的第三发汗级分的第一部分（未显示）添加到第三残余物级分38中，并且如上所述将由此获得的第三发汗级分的第二部分34与第四结晶级分36合并。随后，在结晶器中将第三结晶阶段14过程中沉积的晶体层熔融以获得经提纯的l-(-)-n-异胡薄荷醇的第三结晶级分20。

将第三残余物级分38与第四发汗级分的第二部分40一起进料到第四结晶阶段16中。进料在第四结晶阶段16的结晶器中在大约-7℃的温度下结晶大约70小时（包括级分的发汗、熔融和排出）。在结晶过程中，l-(-)-n-异胡薄荷醇与一部分水一起在结晶器的冷却表面上结晶，而l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋物与残留的杂质和水一起作为母液以熔体形式保留。在第四结晶阶段16的结晶器中的结晶终止后，将分别而言的母液或残留熔体作为第四残余物级分42以对映异构过量小于5%的l-(-)-n-异胡薄荷醇和d-(-)-n-异胡薄荷醇的外消旋物的第二产物物流42的形式从结晶器中排出。随后，使第四结晶阶段16过程中沉积的晶体层经历发汗步骤，其中将由此获得的第四发汗级分的第一部分（未显示）添加到分别而言的第四残余物级分或第二产物物流42中，并且如上所述将由此获得的第四发汗级分的第二部分40与第三残余物级分38合并。随后，在结晶器中将第四结晶阶段16过程中沉积的晶体层熔融以获得经提纯的l-(-)-n-异胡薄荷醇的第四结晶级分36。

附图标记列表

10第一结晶阶段

12第二结晶阶段

14第三结晶阶段

16第四结晶阶段

18粗制组合物的熔体

20第三结晶级分

22第一发汗级分的第二部分

24第二残余物级分

26第一残余物级分

28第一结晶级分

30第二发汗级分的第二部分

32第二结晶级分/第一产物物流

34第三发汗级分的第二部分

36第四结晶级分

38第三残余物级分

40第四发汗级分的第二部分

42第四残余物级分/第二产物物流