本发明涉及吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法。
背景技术：
吡唑-4-甲酰胺衍生物可用作农药或其中间体等，例如专利文献1(国际公开第2013/186325号)中记载了氟茚唑菌胺(fluindapyr)、专利文献2(国际公开第2003/070705号)中记载了联苯吡菌胺(bixafen)、专利文献3(国际公开第2006/087343号)中记载了氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、专利文献4(国际公开第2007/115765号)中记载了吡唑萘菌胺(isopyrazam)、专利文献5(国际公开第2007/048556号)中记载了苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)、专利文献6(欧州公开第0737682号)中记载了吡噻菌胺(penthiopyrad)。这些物质作为农业用杀菌剂具有优异的效果，在全球广泛用于作物的病害防除。
作为甲酰胺衍生物的制备方法而已知的方法，在专利文献2(国际公开第2003/070705号)、专利文献7(国际公开第2007/009717号)、专利文献8(国际公开第2007/031323号)中记载了：通过使对应的羧酸的活性型例如酰氯与胺反应而得到的方法。
另外，专利文献3(国际公开第2006/087343号)、专利文献9(国际公开第2005/123690号)中记载了：通过使羧酸与胺在n,n'-二环己基碳二亚胺或双(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯等缩合剂的存在下反应而得到羧酸酰胺的方法。
在上述方法中，将对应的羧酸酯通过水解形成羧酸后，需要使用亚硫酰氯或草酰氯等氯化剂来调制酰氯，存在着直到甲酰胺为止的工序数长、在酰氯的调制中使用操作危险的试剂、反应后产生大量的废酸和废水等问题。
另外，在使用缩合剂的方法中，除了与上述同样需要羧酸酯的水解工序以外，还存在着以下等的问题：反应后会产生难以和目标物分离的废弃物；双(2-噁唑烷基)次膦酰氯具有致癌性，操作危险。
另一方面，在通过使羧酸酯与胺在碱的存在下直接反应即可得到目标甲酰胺的氨解反应中，除了制备工序的缩短、不经由酰氯化故不必使用危险试剂、操作上的安全性提高以外，还能够削减废酸、废水等废弃物，可成为工业上有利的制备方法。
作为在碱的存在下采用了氨解反应的吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法的现有技术，可以列举如下的专利文献。专利文献10(国际公开第2012/055864号)、专利文献11(国际公开第2012/175511号)。
上述的专利文献10(国际公开第2012/055864号)中记载了：可以使用叔丁醇钾等体积大的非亲核性的碱由吡唑-4-甲酸酯和胺类制备吡唑-4-甲酰胺衍生物，但由于限定于非亲核性的碱，而且在目标物的纯化中需要硅胶层析，所以很难说是工业上的制备方法。
另外，专利文献11(国际公开第2012/175511号)中记载了：可以使用作为碱的金属烷氧基化合物由吡唑-4-甲酸酯和胺类制备吡唑-4-甲酰胺衍生物，但为了完成反应需要将系统内减压、将副产的醇与溶剂的甲苯进行共沸蒸馏而除去的工序，由于操作繁杂和废液量增加，所以很难说作为工业上的制备方法是有利的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/186325号；
专利文献2：国际公开第2003/070705号；
专利文献3：国际公开第2006/087343；
专利文献4：国际公开第2007/115765号；
专利文献5：国际公开第2007/048556号；
专利文献6：欧州公开第0737682号；
专利文献7：国际公开第2007/009717号；
专利文献8：国际公开第2007/031323号；
专利文献9：国际公开第2005/123690号；
专利文献10：国际公开第2012/055864号；
专利文献11：国际公开第2012/175511号。
技术实现要素：
发明所要解决的课题
本发明想要解决如上所述的现有技术所伴随的问题，提供与现有方法相比可以简便地且以高收率、高纯度得到可用作农业用杀菌剂的吡唑-4-甲酰胺衍生物的工业上的制备方法。
用于解决课题的手段
本发明人对由下述反应式(a)表示的、使式(2)的吡唑甲酸酯与式(3)的胺在溶剂中、在碱的存在下通过氨解反应制备式(1)的吡唑-4-甲酰胺的方法进行了深入研究，结果发现：令人惊讶的是，无需从系统中除去在普通的氨解反应中需要从系统中除去的副产的醇或酚即可完成反应，从而完成了本发明。即，本发明提供：通过简便的操作以高收率、高纯度得到式(1)所表示的吡唑-4-甲酰胺衍生物、并且与现有方法相比能够削减废酸、废水量的工业上的制备方法。
[化学式1]
反应式(a)
需要说明的是，式(1)、(2)和(3)中的r、r1、r2、r3、qx分别如后所述。
发明效果
根据本发明所涉及的吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法，通过工序短且简便的操作，与现有方法相比能够简便地且以高收率、高纯度得到可用作农业用杀菌剂的吡唑-4-甲酰胺衍生物，可作为工业上的制备方法来使用。
具体实施方式
以下，根据反应式(a)，对本发明所涉及的吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法进行具体说明。
本发明涉及上述反应式(a)所表示的、使式(2)所表示的吡唑-4-甲酸酯与式(3)所表示的胺在溶剂中、在碱的存在下通过氨解反应制备式(1)所表示的吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法，在反应时无需从反应系统中除去副产的醇类或酚类即可完成反应。
通过上述反应得到的吡唑-4-甲酰胺衍生物为式(1)所表示的化合物。另外，式(1)所表示的吡唑-4-甲酰胺衍生物中，由于式(2)所表示的胺的结构，不仅包括单一的光学异构体或非对映异构体的形态，还包括这些化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物、部分分离混合物的形态。
这里，外消旋混合物和非对映异构体混合物是指各自的异构体(外消旋体、非对映体)的混合物，部分分离混合物是指由构成外消旋混合物和非对映异构体混合物的异构体中分离出一部分异构体而得的残留的混合物(例如，在外消旋体的情况下，是指由通常的r型与s型为1：1中分离出一部分r型或s型而产生的r型与s型的比率不是1：1的异构体的混合物)。
式(1)所表示的化合物如下。
[化学式2]
式(1)中的r1为氢原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基、芳烷基、芳基，优选c1-c4烷基，特别优选甲基。
r2为氢原子、卤原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基、芳烷基、芳基，优选c1-c4卤代烷基，特别优选二氟甲基、三氟甲基。
r3为氢原子、卤原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基、芳烷基、芳基，特别优选氢原子。
关于胺残基的qx，如后所述。
式(2)所表示的作为起始物质之一的吡唑-4-甲酸酯如下。
[化学式3]
式(2)中，r1为氢原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基、芳烷基、芳基，优选c1-c4烷基，特别优选甲基。
r2为氢原子、卤原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基、芳烷基、芳基，优选c1-c4卤代烷基，特别优选二氟甲基、三氟甲基。
r3为氢原子、卤原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基、芳烷基、芳基，特别优选氢原子。
r为c1-c4烷基、可被取代的苯基，优选c1-c4烷基，特别优选乙基。
另外，与式(2)所表示的吡唑-4-甲酸酯反应的式(3)所表示的胺如下。
[化学式4]
式(3)中，qx表示q1、q2、q3、q4、q5、q6的任一个取代基(胺残基)。
[化学式5]
q1中，r4、r5、r6彼此相同或不同，表示c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基，r5和r6可以彼此键合而形成c3-c6环烷基，优选c1-c4烷基，特别优选r4、r5、r6为甲基。
v表示ch(r7)、n(r8)、氧原子、硫原子，r7和r8分别为氢原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基，特别优选在ch(r7)中r7为氢原子。
y表示卤原子、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、sh基、c1-c4烷硫基、c1-c4卤代烷硫基，优选卤原子，特别优选氟原子。
m为0～3的整数，优选0或1，特别优选1。另外，氟原子的取代位置特别优选茚满胺的7位。
在q2中，y1表示氢原子、卤原子、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、sh基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基，优选氢原子、c1-c6烷基、卤原子。
n表示1～5的整数，在n为2、3、4、5的情况下，y可以相同或不同。
在q3中，y1和z分别表示氢原子、卤原子、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、sh基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基，优选氢原子、卤原子。
p表示1～4的整数，在p为2、3、4的情况下，y可以相同或不同。
n表示1～5的整数，在n为2、3、4、5的情况下，z可以相同或不同。
在q4中，r9、r10、r11、r12、r13、r14相同或不同，表示氢原子、卤原子、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、sh基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基，优选氢原子、c1-c6烷基。另外，r11和r12、以及r13和r14分别可以彼此键合而形成c3-c6环烷基。
w表示亚甲基、被c1-c6卤代烷基取代的次甲基、或者式(4)所表示的末端被取代的乙烯基。
[化学式6]
式中，t表示c1-c6卤代烷基、卤原子，优选氯原子。
在q5中，y1表示氢原子、卤原子、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、sh基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基，优选c1-c6烷基。
m表示1～3的整数，在m为2、3的情况下，y可以相同或不同。
g表示氧原子、硫原子、n(r15)，r15表示氢原子、c1-c6烷基，优选硫原子。
在q6中，y1表示氢原子、卤原子、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、sh基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基，优选c1-c6烷基。
m表示1～3的整数，在m为2、3的情况下，y可以相同或不同。
g表示氧原子、硫原子、n(r15)，r15表示氢原子、c1-c6烷基，优选硫原子。
作为式(1)所表示的吡唑-4-甲酰胺衍生物，例如可以列举：
3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺：通用名为氟茚唑菌胺(fluindapyr)；
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-吡唑-4-甲酰胺：通用名为联苯吡菌胺(bixafen)；
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4',5'-三氟联苯)-吡唑-4-甲酰胺：通用名为氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)；
顺式体(syn体)3-(二氟甲基)-1-甲基-n-((1rs,4sr,9rs)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基)吡唑-4-甲酰胺和反式体(anti体)3-(二氟甲基)-1-甲基-n-((1rs,4sr,9sr)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基)吡唑-4-甲酰胺的混合物：通用名为吡唑萘菌胺(isopyrazam)；
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基)吡唑-4-甲酰胺：通用名为苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)；
(rs)-n-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺：通用名为吡噻菌胺(penthiopyrad)等。
另外，作为制备中使用的式(2)所表示的吡唑-4-甲酸酯和式(3)所表示的胺，分别可以列举：式(1)所表示的吡唑-4-甲酰胺衍生物所对应的具有取代基的化合物。
本发明的吡唑-4-甲酰胺衍生物的制备方法的特征在于：该制备方法是使式(2)所表示的吡唑-4-甲酸酯与式(3)所表示的胺在溶剂中、在碱的存在下进行氨解反应来制备式(1)所表示的吡唑-4-甲酸酰胺的方法，无需从系统中除去副产的醇或酚即可完成反应。
在本发明中，氨解反应中式(2)所表示的吡唑甲酸酯与式(3)所表示的胺的投料比率如下：相对于1.0当量的胺，吡唑甲酸酯为1.0～2.0当量的范围，优选为1.0～1.5当量的范围。
在本发明中，氨解反应中使用的碱优选金属烷氧基化合物，进一步优选体积不大的金属烷氧基化合物。具体而言，可以列举：甲醇锂、乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾。特别优选甲醇钠、乙醇钠。
相对于1.0当量的式(3)所表示的胺，上述碱的使用量优选1.0～7.0当量的范围，更优选1.0～5.0当量的范围，进一步优选1.0～3.0当量的范围，特别优选1.0～2.5当量的范围，最优选1.4～2.5当量的范围。若为该范围，则无需从系统中除去副产的醇或酚，即可以高收率得到目标物，因此优选，在碱的使用量少于1.0当量的情况下，反应没有进行，存在着收率未得到提高的倾向。
在本发明中，氨解反应中使用的溶剂优选非质子性溶剂。作为具体的溶剂，可以列举：n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂；二甲基亚砜等含硫系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷等卤素系溶剂。另外，在这些非质子性溶剂中，优选n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，特别优选n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
需要说明的是，这里使用的溶剂是指在进行上述氨解反应时使用的反应溶剂、即特定的非质子性溶剂，但在使用该非质子性溶剂的情况下，作为反应系统中存在的溶剂，即使是含有该特定的非质子性溶剂以外的其他溶剂的混合溶剂，只要发挥本发明的效果则也无妨，这里，反应中使用的非质子性溶剂是指本发明中所说的反应时使用的溶剂。这种情况下，作为在这样的反应系统中存在其他溶剂的情形，例如可以列举：由使用的原料引起的溶剂少量混入到反应系统中的情形等。
作为少量混入的溶剂，例如，在用作原料的原料物质被稀释在与进行氨解反应时的溶剂不同的溶剂中的情况下，使用该原料时，有时溶解原料的溶剂例如甲苯或溶解用作催化剂的碱的溶剂(例如金属烷氧基化合物中的醇)等部分混入到反应溶剂中。
这些反应溶剂中的水分含量优选0.5质量%以下，特别优选0.1质量%以下。另外，这些非质子性溶剂可以单独使用，也可以混合两种以上作为混合溶剂来使用，混合比率可以是任意的比例。
相对于式(3)所表示的胺，溶剂的使用量为0.5～10.0当量的范围，优选为2.0～5.0当量，胺的浓度优选50质量%以下。通过在这样的条件下使用溶剂进行反应，能够以高纯度且高收率得到目标物。
在本发明中，氨解反应中温度范围通常为-20℃～140℃，优选为20℃～90℃的范围。
在本发明中，氨解反应中反应时间通常为1～10小时的范围，优选为2～5小时的范围。
在本发明中，相对于上述的胺，以1.0～7.0当量的当量以上的过剩量使用作为碱的金属烷氧基化合物，优选通过在上述的非质子性溶剂中进行反应，即使没有从反应系统中除去通过酯类与胺类的氨解反应产生的醇或酚类，也可完成反应。其理由尚不清楚，但推测是由于存在以下的可能性：随着反应的进行而生成的目标物的甲酰胺通过摄入反应系统中的金属离子(钠离子等)而成为金属盐，使反应的平衡向甲酰胺生成的方向移动，未发生逆反应，而发生反应完成的情况。另外，这种情况下，通过与反应中使用的溶剂的相互作用促进甲酰胺的金属离子摄入也认为是一个主要因素。
而且，其结果，通过在所得的反应混合物中添加水并进行冷却，使所得的吡唑-4-甲酰胺衍生物在有机层中沉淀(析出)，能够以高收率获得高纯度的吡唑-4-甲酰胺衍生物。
相对于使用的溶剂，沉淀所需的水量以质量比计为1.0～7.0左右，如果以胺标准，则以摩尔比计为10.0～180.0左右的量。
在本发明中，如上所述，通过在反应结束后添加水的简单操作即可获得吡唑-4-甲酰胺衍生物，但在此之前优选在反应完成的反应混合物中加入水，使吡唑-4-甲酰胺衍生物沉淀之前，在反应完成的反应混合物中加入水进行洗涤并分离出水层，从而从含有目标物的有机层中除去不需要的物质。洗涤时的水量以式(3)所表示的胺标准计为5～150当量的范围，优选为10～50当量的范围。洗涤例如可以通过在反应混合物中加入水进行搅拌、静置而分离成有机层和水层、再除去水层来进行。
在分离有机层和水层时，为了使分离状态变得良好，还可以添加氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，另外，还可以加入氯化钾、氯化钠等碱金属氯化物、氯化钙等碱土金属氯化物，从而利用盐析效果等使有机层与水层的分离变得容易。
总之，在本发明中，可以在反应结束后加入水使目标物沉淀而获得，但在可以通过水洗除去反应混合物中的无机物(主要是碱金属氢氧化物等)、可以提高吡唑-4-甲酰胺衍生物的纯度方面，优选水的添加分两个阶段进行，采用下述方法：最初通过添加水进行洗涤，分离成有机层和水层，在所分离的有机层中再次添加水使目标物沉淀。
然而，即使是如上所述不分液有机层和水层的情形，也可通过用水冲洗因加入水而沉淀的吡唑-4-甲酰胺衍生物的晶体，达到与分液的情形同等的纯度，这种情况下，冲洗的水量需要是分液的情形的2～10倍左右，虽然水的使用量稍有增加，但所得的吡唑-4-甲酰胺衍生物的纯度和收率均未改变。
如上所述，关于目标物的吡唑-4-甲酰胺衍生物的分离，通过在反应完成的反应混合物中直接加入水、或者在反应混合物中加入水进行洗涤分离而得到的有机层中加入水，使吡唑-4-甲酰胺衍生物以晶体的形式沉淀，之后进行固液分离而达成。另外，在反应完成的反应混合物中加入水时的温度还取决于反应温度、所得的吡唑-4-甲酰胺衍生物的溶解度或有机层的量，但只要是目标物不发生分解的温度即可，通常优选为20℃～100℃左右的范围，进一步优选为40℃～90℃左右的范围。
然后，通过冷却，可以得到晶体。此时，无论是否进行洗涤分离，在任一种方法中均优选冲洗已分离的晶体，洗涤晶体上附着的母液。
通过将所得的晶体干燥，可以得到高纯度的式(1)所表示的吡唑-4-甲酰胺衍生物。此时，蒸馏或重结晶、柱层析等纯化工序一概不需要。
实施例
以下，根据实施例来更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
式(1)所表示的按照本发明调制的吡唑-4-甲酰胺衍生物见表(1)。
[化学式7]
式中，r1、r2、r3和qx与之前说明的内容同样。
[表1]
以下，关于上述表(1)中列举的4-吡唑甲酰胺的制备，对本发明的实施例进行了记载，但本发明并不限于此。
目标物的结构通过500mhz的1hnmr图谱测定来确认，纯度采用了通过hplc测定的面积百分率。
实施例中使用的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和3-(三氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯按照国际公开第2006/090778号中记载的方法进行调制。
另外，胺是购入并使用市售的胺，未市售的胺则依照参考文献调制后使用。关于胺调制法的参考文献记载在实施例中。
目标物的结构通过500mhz的1hnmr图谱测定来确认，使用标准品通过hplc制作标准曲线，通过绝对标准曲线法求出纯度。
实施例1
3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺(化合物编号1：通用名为氟茚唑菌胺(fluindapyr))的合成
合成例1-1
在200ml的四颈烧瓶中的33.9mln-甲基吡咯烷酮中加入79.8g(82.6mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的21.1质量%的甲苯溶液和64.9g(70.4mmol)7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的21.0质量%的甲苯溶液。
需要说明的是，反应中使用的7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满参考欧州专利公报第0654464号等进行调制。
然后，进行减压浓缩，回收105.8g甲苯，得到了6.8质量%的残留甲苯的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的n-甲基吡咯烷酮溶液。然后，加入10.49g(154.2mmol)乙醇钠，在内温83.6℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至70℃，之后加入34.3g水，洗涤有机层。分离出水层后，在有机层中加入104.61g水并冷却至10℃，则目标的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺以晶体的形式沉淀。通过过滤分离已沉淀的晶体，用12.3g水洗涤。
将洗涤后的晶体干燥，则得到了24.4g(66.7mmol)为白色晶体的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺。收率为94.5%，纯度为96.0%，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：170.8℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.43(3h,d),1.38(3h,s),1.44(3h,s),1.66(1h,dd),2.21(1h,dd),3.38(1h,m),3.93(3h,s),6.81(1s,bs),6.95(1h,t),6.70(1h,m),7.81(1h,bs),8.03(1h,bs)。
合成例1-2
在100ml的四颈烧瓶中的8.65mln-甲基吡咯烷酮中加入31.84g(32.9mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的21.1质量%的甲苯溶液和51.74g(30.0mmol)7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的11.2质量%的甲苯溶液。
进行减压浓缩，回收59.4g甲苯，得到了残留13.3质量%的甲苯的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的n-甲基吡咯烷酮溶液。然后，加入2.97g(43.6mmol)乙醇钠，在内温75.2℃下搅拌6.0小时。将反应混合物冷却至73.0℃，之后在有机层中加入19.9g水并冷却至0℃，则目标的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺以晶体的形式沉淀。通过过滤分离已沉淀的晶体，用50.0g水洗涤。
将洗涤后的晶体干燥，则得到了9.64g(26.4mmol)为白色晶体的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺。收率为88.1%，纯度为96.3%，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：170.8℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.43(3h,d),1.38(3h,s),1.44(3h,s),1.66(1h,dd),2.21(1h,dd),3.38(1h,m),3.93(3h,s),6.81(1s,bs),6.95(1h,t),6.70(1h,m),7.81(1h,bs),8.03(1h,bs)。
合成例1-3
首先，通过使用蒸发仪从合成例1-1中用作起始原料的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的甲苯溶液中除去甲苯，得到了3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯。所得的浓缩物中几乎不含甲苯，甲苯含量大致为0%。进行同样的操作，从7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的甲苯溶液中除去甲苯，得到了7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。所得的浓缩物中几乎不含甲苯，甲苯含量大致为0%。
然后，使用如此操作而得到的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，如下操作，进行了3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺的合成。
在带有水冷回流管的200ml的四颈烧瓶中的43.0mln-甲基吡咯烷酮中加入20.2g(98.9mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和17.4g(90.0mmol)7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
进行搅拌形成溶液，然后加入13.5g(198.2mmol)乙醇钠，在内温48.9℃下搅拌5.5小时。将反应混合物冷却至45℃后，加入44.7g水以洗涤有机层。分离出水层后，在有机层中加入73.7g水，冷却至10℃，则目标的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺以晶体的形式沉淀。通过过滤分离已沉淀的晶体，用15.8g水洗涤。
将洗涤后的晶体干燥，则得到了30.6g(83.8mmol)为白色晶体的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺。收率为93.0%，纯度为96.2%，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：170.8℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.43(3h,d),1.38(3h,s),1.44(3h,s),1.66(1h,dd),2.21(1h,dd),3.38(1h,m),3.93(3h,s),6.81(1s,bs),6.95(1h,t),6.70(1h,m),7.81(1h,bs),8.03(1h,bs)。
合成例1-4
使用合成例1-3中调制的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，如下操作，进行了3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺的合成。
在带有水冷回流管的100ml的四颈烧瓶中的14.1mln,n-二甲基乙酰胺中加入6.86g(33.3mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和5.80g(30.0mmol)7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
进行搅拌形成溶液，然后加入4.6g(67.6mmol)乙醇钠，在内温85℃下搅拌1.0小时。
在所得的反应混合物中加入32.0g水，冷却至8℃，则目标的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺以晶体的形式沉淀。通过过滤分离已沉淀的晶体，用25.0g水洗涤。
将洗涤后的晶体干燥，得到了9.9g(27.4mmol)为白色晶体的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺。收率为91.4%，纯度为97.3%，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：170.8℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.43(3h,d),1.38(3h,s),1.44(3h,s),1.66(1h,dd),2.21(1h,dd),3.38(1h,m),3.93(3h,s),6.81(1s,bs),6.95(1h,t),6.70(1h,m),7.81(1h,bs),8.03(1h,bs)。
合成例1-5
使用合成例1-3中调制的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满，如下操作，进行了3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺的合成。
在带有水冷回流管的100ml的四颈烧瓶中的10.7ml二甲基亚砜中加入6.7g(32.8mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和5.8g(30.0mmol)7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
进行搅拌形成溶液，然后加入4.6g(67.6mmol)乙醇钠，在内温84℃下搅拌1.0小时。
在所得的反应混合物中加入32.8g水，冷却至10℃，则目标的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺以晶体的形式沉淀。通过过滤分离已沉淀的晶体，用50.0g水洗涤。
将洗涤后的晶体干燥，则得到了10.3g(28.2mmol)为白色晶体的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺。收率为94.1%，纯度为96.3%，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：170.8℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.43(3h,d),1.38(3h,s),1.44(3h,s),1.66(1h,dd),2.21(1h,dd),3.38(1h,m),3.93(3h,s),6.81(1s,bs),6.95(1h,t),6.70(1h,m),7.81(1h,bs),8.03(1h,bs)。
参考例1-1
作为现有方法的例子，给出按照专利文献10(国际公开第2012/055864号)所记载的方法进行合成的例子作为参考例1-1。
3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺的调制
在带有水冷回流管的100ml的四颈烧瓶中的48.8ml四氢呋喃中加入6.2g(30.3mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和5.8g(30.0mmol)7-氟-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满。
进行搅拌形成溶液，然后将其滴加在带有水冷回流管的200ml的四颈烧瓶中的加入有5.2g(45.0mmol)叔丁醇钾和73.0ml四氢呋喃的悬浮液中，在内温25℃下搅拌5.0小时。
在反应混合物中加入50.5g水和156.8g乙酸乙酯，提取有机层两次。用29.4g水和40.0g饱和食盐水洗涤所提取的有机层，之后将有机层浓缩。
通过硅胶层析(sio2；己烷/乙酸乙酯=1：1)纯化残留物，则得到了7.82g(21.0mmol)为白色晶体的目标的3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺。收率为70.0%，纯度为94.4%。
熔点：170.3℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.43(3h,d),1.38(3h,s),1.44(3h,s),1.66(1h,dd),2.21(1h,dd),3.38(1h,m),3.93(3h,s),6.81(1s,bs),6.95(1h,t),6.70(1h,m),7.81(1h,bs),8.03(1h,bs)。
由以上可知：在本发明所涉及的合成方法中，无需像参考例1-1那样在反应时从反应系统中除去副产的醇或酚、使平衡向反应生成系统倾斜以使反应进行，即使没有从反应系统中除去副产的醇或酚，也可完成反应；而且，在反应后的分离等处理时，也不需要提取等操作，只是在反应结束后通过加入水并进行冷却以使晶体沉淀、再将晶体进行固液分离的极其简单的方法，即可以高收率和高纯度得到吡唑-4-甲酰胺衍生物。
实施例2
3-(二氟甲基)-n-苯基-1-甲基-4-吡唑甲酰胺(化合物编号2)的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的48.1mln-甲基吡咯烷酮中加入22.46g(0.110mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和9.42g(0.100mol)苯胺。
然后，加入13.61g(0.20mol)乙醇钠，在内温81℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至68℃后，加入99.55g水并冷却至1.5℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用99.62g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了24.26g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-苯基-4-吡唑甲酰胺。收率为95.5%(苯胺标准)，纯度为99.9%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：108.7℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)3.92(3h,s),6.92(1h,s),7.14(1h,t),7.35(2h,t),7.59(2h,d),8.00(1h,s),8.17(1h,s)。
实施例3
3-(二氟甲基)-n-(3'-甲基苯基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺(化合物编号3)的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的50.3mln-甲基吡咯烷酮中加入23.36g(0.114mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和11.13g(0.104mol)3-甲基苯胺。
然后，加入14.14g(0.208mol)乙醇钠，在内温80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至69℃后，加入103.58g水并冷却至2℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用77.97g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了25.57g为白色晶体的3-(二氟甲基)-n-(3'-甲基苯基)-1-甲基-4-吡唑甲酰苯胺。收率为92.8%(3-甲基苯胺标准)，纯度为99.7%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：110.8℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)2.36(3h,s),3.94(3h,s),6.90(1h,t),6.96(1h,d),7.24(1h,t),7.90(1h,d),7.44(1h,s),8.00(1h,s),8.08(1h,bs)。
实施例4
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3'-氟苯基)-4-吡唑甲酰胺(化合物编号4)的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的48.2mln-甲基吡咯烷酮中加入22.45g(0.110mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和11.35g(0.102mol)3-氟苯胺。
然后，加入13.70g(0.201mol)乙醇钠，在内温80℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至67℃后，加入水100.29g并冷却至2℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用53.56g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了26.16g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3'-氟苯基)-4-吡唑甲酰胺。收率为95.1%(3-氟苯胺标准)，纯度为99.9%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：120.7℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：dmsod6，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)3.96(3h,s),6.91(1h,dt),7.31(1h,t),7.34-7.43(2h,m),7.66(1h,td),8.48(1h,s),10.19(1h,bs)。
实施例5
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(2',6'-二甲基苯基)-4-吡唑甲酰胺(化合物编号5)的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的48.3mln-甲基吡咯烷酮中加入22.47g(0.110mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和13.77g(0.102mol)2,6-二甲基苯胺。
然后，加入13.66g(0.201mol)乙醇钠，在内温80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至67℃后，加入100.79g水并冷却至2℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用59.60g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了18.32g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(2',6'-二甲基苯基)-4-吡唑甲酰胺。收率为64.1%(2,6-二甲基苯胺标准)，纯度为99.7%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：158.6℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)2.27(6h,s),3.90(3h,s),6.90(1h,t),7.10-7.16(3h,m),7.74(1h,bs),7.97(1h,s)。
实施例6
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(2-联苯)-4-吡唑甲酰胺(化合物编号6)的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的38.6mln-甲基吡咯烷酮中加入17.97g(0.088mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和13.78g(0.081mol)2-联苯胺。
然后，加入10.97g(0.161mol)乙醇钠，在内温80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至69℃后，加入78.81g水并冷却至2℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用40.25g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了23.10g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(2-联苯)-4-吡唑甲酰胺。收率为86.7%(2-联苯胺标准)，纯度为96.7%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：127.4℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)3.88(3h,s),6.75(1h,t),7.20-7.29(2h,m),7.37-7.47(6h,m),7.70(1h,s),7.80(1h,bs),8.29(1h,d)。
实施例7
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-4-吡唑甲酰胺(化合物编号7：通用名为联苯吡菌胺(bixafen))的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的38.8mln-甲基吡咯烷酮中加入18.8g(0.0921mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和21.72g(0.085mol)3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基胺。
3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基胺参考国际公开第2006/024388号来进行调制。
然后，加入11.56g(0.170mol)乙醇钠，在内温80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至69℃后，加入78.71g水并冷却至2℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用40.30g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了33.10g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-4-吡唑甲酰胺。收率为94.0%(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基胺标准)，纯度为98.8%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：146.1℃
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)3.91(3h,s),6.67(1h,t),6.972(1h,dd),7.10-7.14(1h,m),7.20(1h,dd),7.47-7.51(2h,m),7.73(1h,bs),7.90(1h,s),8.09(1h,dd)。
实施例8
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-4-吡唑甲酰胺(化合物编号8：通用名为氟唑菌酰胺(fluxapyroxad))的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的38.6mln-甲基吡咯烷酮中加入17.97g(0.088mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和13.78g(0.081mol)3',4',5'-三氟联苯-2-基胺。
3',4',5'-三氟联苯-2-基胺参考国际公开第2010/094736号来调制。
然后，加入10.97g(0.161mol)乙醇钠，在内温80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至69℃后，加入78.90g水并冷却至2℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用40.30g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了28.52g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-4-吡唑甲酰胺。收率为92.3%(3',4',5'-三氟联苯-2-基胺标准)，纯度为97.7%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：156.2℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)3.92(3h,s),6.64(1h,t),6.99-7.03(2h,m),7.20-7.25(2h,m),7.41-7.45(1h,m),7.81(1h,bs),7.96(1h,s),8.14(1h,d)。
实施例9
2-顺式异构体：3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[(1rs,4sr,9rs)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺；
2-反式异构体：3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[(1rs,4sr,9sr)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺(以顺式体、反式体的混合物的形式得到的化合物编号9：通用名为吡唑萘菌胺(isopyrazam))的合成
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的48.1mln-甲基吡咯烷酮中加入22.50g(0.110mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和20.13g(0.100mol)n-[(1rs,4sr,9rs)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺与n-[(1rs,4sr,9sr)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺的混合物。
n-[(1rs,4sr,9rs)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺与n-[(1rs,4sr,9sr)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺的混合物参考国际公开第2007/115765号(专利文献4)来进行调制。
然后，加入13.61g(0.200mol)乙醇钠，在内温81℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至68℃后，加入99.80g水并冷却至1.5℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用100.00g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了33.07g为白色晶体的2-顺式异构体3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[(1rs,4sr,9rs)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺和2-反式异构体3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[(1rs,4sr,9sr)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺的混合物。收率为92.0%(n-[(1rs,4sr,9rs)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺与n-[(1rs,4sr,9sr)-1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺的混合物标准)，纯度为99.5%(顺式体、反式体的hplc面积百分率的总和)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：130.0℃(顺式体)、144.4℃(反式体)；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)顺式体：0.8(6h,s),1.0(1h,m),1.2-2.0(5h,m),3.2-3.4(2h,m),4.0(3h,s),6.6-8.2(6h,m)、反式体：0.9(6h,s),1.0-2.0(6h,m),3.2-3.4(2h,m),4.0(3h,s),6.7-8.1(6h,m)。
实施例10
3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[(1rs,4sr)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-吡唑-4-甲酰胺(化合物编号10：通用名为苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)的合成)
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的13.0mln-甲基吡咯烷酮中加入6.09g(0.030mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和6.62g(0.027mol)n-[(1rs,4sr)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺。
n-[(1rs,4sr)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺参考国际公开第2010/049228号来进行调制。
然后，在内温7.0℃下加入3.70g(0.054mol)乙醇钠，用2小时升温至内温65℃，在同一温度下搅拌8小时。将反应混合物冷却至63℃后，加入26.87g水并冷却至4.4℃，则晶体沉淀。通过过滤分离晶体，用152.60g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了10.31g为白色晶体的3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[(1rs,4sr)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-吡唑-4-甲酰胺。收率为95.8%(n-[(1rs,4sr)-9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]胺标准)，纯度为98.4%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：147.4℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)1.38(1h,m),1.49(1h,m),2.10(2h,m),3.95(3h,s,在1h,m重叠),4.06(1h,m),6.89(1h,t,j=54hz),7.03(1h,d),7.17(1h,t),7.82(1h,d),8.06(1h,s),8.11(1h,bs)。
实施例11
(rs)-n-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(化合物编号11：通用名为吡噻菌胺(penthiopyrad)的合成)
在氮环境下，在300ml的四颈烧瓶中的17.9mln-甲基吡咯烷酮中加入24.56g(0.111mol)3-(三氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和18.43g(0.101mol)(rs)-n-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]胺。
(rs)-n-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]胺参考欧州公开第0737682号(专利文献6)进行调制。
然后，加入13.65g(0.201mol)乙醇钠，在内温70℃下搅拌7小时。在同一温度下在反应混合物中加入48.30g水，搅拌30分钟，之后在65℃下静置，分离出水层。边搅拌有机层边用12小时使其自然放置冷却至12.0℃。然后，在有机层中加入49.58g水，在30℃下搅拌30分钟时，晶体逐渐沉淀。在同一温度下搅拌4小时后，通过过滤分离晶体，用77.60g水洗涤。将洗涤后的晶体干燥，则得到了33.44g为白色晶体的(rs)-n-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。收率为93.2%((rs)-n-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]胺标准)，纯度为99.8%(hplc面积百分率)，不需要重结晶等纯化操作。
熔点：108.5℃；
1h-nmr(1h共振频率：500mhz，测定溶剂：cdcl3，内部标准物质：四甲基硅烷)；
δ值(ppm)0.86(6h,d),1.25(3h,d),1.4-1.7(3h,m),3.09(1h,m),3.94(3h,s),7.11(1h,d),7.39(1h,s),7.61(1h,bs),8.02(1h,s)。
由以上可知：通常的现有技术不同于本发明，其是常规的氨解反应，即通过分馏等从反应系统中除去副产的醇或酚，使平衡向反应生成系统倾斜，从而完成反应，反应后的处理也是常规处理。相对于此，本发明无需从系统中除去副产的醇或酚即可完成反应，反应后的处理也是在反应完成时通过加入水使晶体沉淀的简单方法，即能够以高收率和高纯度得到吡唑-4-甲酰胺衍生物，本发明是极其简便、安全的方法。
产业实用性
本发明的制备方法可用作工业上的制备方法，该制备方法能够以短的工序、简便的操作且以高收率、高纯度得到可用作农业用杀菌剂的吡唑-4-甲酰胺衍生物。