穿心莲内酯-19-酰胺衍生物、制备方法及其医药用途
【专利摘要】本发明公开了一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物、制备方法及其医药用途，属于药物化学领域。本发明的穿心莲内酯-19-酰胺衍生物的结构通式如(A)所示：R1和R2为氢、取代或未取代的C1～8脂肪族酰基、取代或未取代的芳香族酰基；R3和R4为氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的芳香族基团。本发明还公开了本发明的穿心莲内酯-19-酰胺衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】穿心莲内酯-19-酰胺衍生物、制备方法及其医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及穿心莲内酯衍生物的合成方法及医药用途，具体是指穿心莲内酯-19-酰胺衍生物的合成方法及在制备抗肿瘤药物中的用途，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]穿心莲内酯(andrographolide, Andro)是爵床科植物穿心莲(Andrographispaniculata)提取物的主要有效成分之一,为双職内酯类化合物，广泛应用于印度、中国及东南亚等国家的传统医疗系统。现代药理学研究表明穿心莲内酯具有抗菌、抗炎、保肝、抗肿瘤以及免疫调节等作用。[Gupta, S.；Choudhry, M.A.；Yadava, J.N.S.；Srivastava,V.;Tandon，J.S.1nt.J.Crude Drug Res.1990，28，273.;Babish，J.G.;Howell，T.；Pacioretty, L.U.S.Patent，20020068098，2002.；Saraswat, B.;Visen，P.K.;Patnaik，G.K.;Dhawan，B.N.Fitoterapial995,66,415.;Nanduri，S.;Rajagopal，S.;Akella，V.W02001-1B737,2001.；Puri, A.;Saxena，R.P.;Saxena，K.C.；Srivastava, V.;Tandon，J.S.J.Nat.Prod.1993，56,995.]
[0003]随着近年来恶性肿瘤的高发，已上市的抗肿瘤药物已不能满足临床需求，因此开发疗效确切、副作用小的新型抗肿瘤药物则显得尤为迫切，而穿心莲内酯在抗肿瘤方面的诱人潜力业已被研究者们发现。许多研究者对穿心莲内酯进行了结构改造，以期得到抗肿瘤活性更好的化合物。 印度研究人员Nanduri等首次考查了穿心莲内酯的抗肿瘤构效关系，发现完整的内酯环结构以及Λη(12)对其抗肿瘤活性有重要作用，同时，3，14，19-0Η酰化后活性有明显提高。在此基础上该研究小组合成了一系列3，14，19-0Η酯化的衍生物，药理实验证明这些化合物在体外对多种人癌细胞，如前列腺癌细胞DU145、乳腺癌细胞MCF-7、肾癌细胞 Α498 等有明显抑制作用。[S.Nanduri, et al.Bioorg Med Chem Lett.2004,14:4711-4717]Das等研究小组在保留Λη(12)和不保留Λη(12)基础上分别合成了一系列14-0Η酯化的衍生物，体外细胞毒试验显示保留Ani12)的化合物具有较好的细胞毒活性。[Das，B.；Chowdhury, C.；Kumar, D., et al.Bioorg Med Chem Lett.2010,20:6947-6950]此外，Mathad等对穿心莲内酯的3，19-0H进行了氧化研究，遗憾的是研究者们并没有对他们所合成的化合物进行药理活性测试。
[0004]在已有研究的基础上，本课题组在保留对抗肿瘤有重要作用的完整内酯环结构的同时，将19-0H氧化为羧基，合成了一系列穿心莲内酯-19-酯基抗肿瘤衍生物，体外细胞毒试验显示部分化合物具有比穿心莲内酯更好的细胞毒活性。[薛晓文等，CN102964320 ；Dongsheng Chen, Xiaowen Xue, et al.Synthesis and in vitro cytotoxicityofandrographolide-19-oic acid analogues as ant1-cancer agents.Bioorg Med ChemLett.2013,23:3166-3169]本发明在我们上述发明的基础上，首次将氮原子引入穿心莲内酯结构中，合成一系列穿心莲内酯-19-酰胺抗肿瘤衍生物。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种新的有药用价值的穿心莲内酯-19-酰胺衍生物。
[0006]本发明的目的还在于提供一种新的有药用价值的穿心莲内酯-19-酰胺衍生物的制备方法。
[0007]本发明的目的还在于提供一种新的有药用价值的穿心莲内酯-19-酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008]本发明的目的通过以下技术方案实现:
[0009]一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物，具有以下通式㈧所示的结构:
[0010]
【权利要求】
1.一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物，其特征在于具有如通式(A)所示的结构:
2.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物，其特征在于:所述的脂肪族酰基的取代基为I~8个碳的直链或支链式胺基、I~8个碳的直链或支链式烷氧基、取代或未取代的芳香基。
3.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物，其特征在于:所述的烷基的取代基为I~8个碳的直链或支链式胺基、I~8个碳的直链或支链式烷氧基、取代或未取代的芳香基。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物，其特征在于:所述的芳香族的取代基为卤素，羟基，I~8个碳的烷基，I~8个碳的烷氧基，氣基，I~8个碳烷基取代的氨基，I~8个碳的酰胺基，氰基，羧基。
5.根据权利要求1至4所述的一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物，其特征在于:所述的优选化合物为: N，N- 二甲基-3-0-乙酰基-14-羟基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-(甲氧羰甲基)-3-0-乙酰基-14-羟基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-苯基-3-0-乙酰基-14-羟基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-(4-甲基苯基)-3-0-乙酰基-14-羟基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-(4-氯苯基)-3-0-乙酰基-14-羟基-穿心莲内酯-19-酰胺； N，N- 二甲基-3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-(甲氧羰甲基)-3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-苯基-3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-(4-甲基苯基)-3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-穿心莲内酯-19-酰胺； N-(4-氯苯基)-3-0-乙酰基-14-0-乙酰基-穿心莲内酯-19-酰胺； N，N- 二甲基-3-0-乙酰基-14-0-(2-羧基苯甲酰基)_穿心莲内酯-19-酰胺； N-(甲氧羰甲基)-3-0-乙酰基-14-0- (2-羧基苯甲酰基)-穿心莲内酯-19-酰胺； N-苯基-3-0-乙酰基-14-0-(2-羧基苯甲酰基)_穿心莲内酯-19-酰胺； N-(4-甲基苯基)-3-0-乙酰基-14-0-(2-羧基苯甲酰基)_穿心莲内酯-19-酰胺； N-(4-氯苯基)-3-0-乙酰基-14-0-(2-羧基苯甲酰基)_穿心莲内酯-19-酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯-19-酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
【文档编号】C07D307/60GK103588738SQ201310617805
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】薛晓文, 李莉, 宋雅萍, 路云龙, 李嘉宾 申请人:中国药科大学