CD47抗原结合分子的制作方法

本申请要求2017年11月1日提交的gb1718101.7、2017年12月7日提交的gb1720425.6和2017年12月7日提交的gb1720426.4的优先权，其中各自的内容和要素出于所有目的通过参考引入本文。发明领域本发明涉及分子生物学领域，更具体地涉及抗体技术。本发明还涉及医学治疗和预防方法。发明背景cd47是“不要吃我”信号，并在正常细胞上普遍表达，在正常细胞上cd47与巨噬细胞上的sirpα结合会抑制吞噬作用。cd47通常在肿瘤中过表达，在肿瘤中与免疫逃避和不良预后相关。阻断cd47-sirpalpha相互作用可恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，抗cd47mab在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的小鼠模型中显示出抗肿瘤功效。wo2014/087248a2公开了对人cd47的亲和力高达～23.6nm的单特异性抗cd47抗体。其中公开的高亲和力cd47抗体诱导实质性血凝反应(参见例如wo2014/087248a2的实施例8)。发明概述在第一方面，本发明提供了能够结合cd47的任选分离的抗原结合分子。还提供了能够结合cd47的胞外区1的任选分离的抗原结合分子。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合cd47的v型ig样结构域。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合包含seqidno:9所示氨基酸序列或由seqidno:9所示氨基酸序列组成的多肽。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制cd47和sirpα之间的相互作用。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够增加表达cd47的细胞的吞噬作用。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合包含seqidno:21所示氨基酸序列或由seqidno:21所示氨基酸序列组成的肽或多肽。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:169所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:170所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:171所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:172所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:173所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含：(a)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(b)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(c)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:139所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(d)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:139所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(e)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:140所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(f)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:140所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(g)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；或者(h)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:142所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含：(a)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(b)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(c)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:139所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(d)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:139所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(e)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:140所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(f)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:140所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(g)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3；或者(h)(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:142所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含：vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:23、39、178、127、129、130、131或132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:31、44、179、128、133、134、135或136所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含：(i)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:23所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:31所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(ii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:39所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:44所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(iii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:178所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:179所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(iv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:127所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:128所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(v)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:129所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:128所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(vi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:130所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:128所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(vii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:131所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:128所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(viii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:128所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(ix)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:131所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:133所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(x)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:133所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(xi)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:131所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:134所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(xii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:134所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(xiii)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:135所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；或者(xiv)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:136所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子能够结合包含seqidno:22所示氨基酸序列或由该氨基酸序列构成的肽或多肽。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:50所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:51所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:52所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:58所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:59所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:60所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:50所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:51所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:52所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:58所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:59所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:60所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子包含：vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:49所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:57所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:66所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:67所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:68所示氨基酸序列的hc-cdr3，或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:74所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:75所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:76所示氨基酸序列的lc-cdr3；或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子包含：(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：具有seqidno:66所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:67所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:68所示氨基酸序列的hc-cdr3；和(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：具有seqidno:74所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:75所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:76所示氨基酸序列的lc-cdr3。在一些实施方式中，所述抗原-结合分子包含：vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:65所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性；和vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:73所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性。在另一方面，本发明提供任选分离的抗原结合分子，包含(i)本发明的抗原结合分子，和(ii)能够结合除cd47以外的抗原的抗原结合分子。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合在细胞表面表达cd47的细胞。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制cd47和sirpα之间的相互作用。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够增加表达cd47的细胞的吞噬作用。在另一方面，本发明提供包含本发明的抗原结合分子的嵌合抗原受体(car)。在另一方面，本发明提供编码本发明的抗原结合分子或car的任选分离的一种或多种核酸。在另一方面，本发明提供包含本发明的一种或多种核酸的一种或多种表达载体。在另一方面，本发明提供包含本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸或一种或多种表达载体的细胞。在另一方面，本发明提供这样的方法，该方法包括在适合从所述一种或多种核酸或一种或多种表达载体表达所述抗原结合分子或car的条件下，培养包含本发明的一种或多种核酸或一种或多种表达载体的细胞。在另一方面，本发明提供包含本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸或一种或多种表达载体、或细胞的组合物。在另一方面，本发明提供本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸或一种或多种表达载体、细胞或组合物，用于医学治疗或预防方法。在另一方面，本发明提供本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸或一种或多种表达载体、细胞或组合物，用于癌症的治疗或预防方法。在另一方面，本发明提供本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸或一种或多种表达载体、细胞或组合物的用途，用于制备癌症的治疗或预防方法中所用的药物。在另一方面，本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括将治疗有效量的本发明的抗原结合分子、car、一种或多种核酸或一种或多种表达载体、细胞或组合物给予某对象。在另一方面，本发明提供增加表达cd47的细胞的吞噬作用的方法，包括将表达cd47的细胞与本发明的抗原结合分子接触。在另一方面，本发明提供任选分离的体外复合物，包含与cd47结合的本发明的抗原结合分子。在另一方面，本发明提供一方法，所述方法包括将含有或怀疑含有cd47的样品与本发明的抗原结合分子接触，并检测所述抗原结合分子与cd47的复合物的形成。在另一方面，本发明提供用cd47-靶向剂治疗的对象，该方法包括在体外将该对象的样品与本发明的抗原结合分子接触，并检测所述抗原结合分子与cd47的复合物的形成。在另一方面，本发明提供本发明的抗原结合分子作为体外或体内诊断或预后试剂的用途。在与本发明的各方面相关的一些实施方式中，所述癌症选自：血液系统恶性肿瘤、髓系血液恶性肿瘤、淋巴细胞血液恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、急性髓细胞性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、多发性骨髓瘤(mm)、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、皮肤癌和黑色素瘤。详述与现有技术中提供的抗原结合分子相比，本发明提供具有理想的生物物理和/或功能特性组合的抗原结合分子。本发明的诸方面涉及能够结合cd47的抗原结合分子。在本文所述的诸方面，提供以高亲和力结合人cd47的抗原结合分子，所述结合分子与非人灵长类cd47交叉反应，并对cd47和sirpα之间的相互作用表现出强烈的抑制作用。具体地说，相比于现有技术的抗-cd47抗体，本文所述的抗原结合分子结合cd47的亲和力更高，作为cd47-靶向治疗剂更有效。而且，本文所述的抗原结合分子与cd47的特定表位结合，从而相比于现有技术的抗cd47抗体，对cd47和siprα之间的相互作用提供了更有效的抑制作用。因此，本文所述的抗原结合分子在增强表达cd47的细胞的吞噬作用方面比现有技术的抗cd47抗体更有效。cd47人cd47(也称为iap,mer6和oa3)是uniprotq08722鉴定的蛋白。人cd47基因编码的mrna的可变剪接产生了在c-末端胞质尾区序列中有差异的4种同种型：同种型oa3-323(uniprot:q08722-1,v1；seqidno:1)；同种型oa3-293(uniprot:q08722-2；seqidno:2)，其缺乏对应于seqidno:1的293-323位的氨基酸序列；同种型oa3-305(uniprot:q08722-3；seqidno:3)，相对于seqidno:1，其包含取代k304n和a305n，并且缺乏对应于seqidno:1的306-323位的氨基酸序列；和同种型oa3-312(uniprot:q08722-4；seqidno:4)，其缺乏对应于seqidno:1的312-323位的氨基酸序列。seqidno:1-4的n末端18个氨基酸构成信号肽，因此同种型oa3-323、oa3-293、oa3-305和oa3-312的成熟形式(即经过加工以去除信号肽后)分别具有seqidno:5至8所示的氨基酸序列。cd47的结构和功能在例如在sick等.,brjpharmacol.(2012)167(7):1415-1430和willingham等.,procnatlacadsciusa.(2012)109(17):6662–6667中综述，二者均通过引用全文并入本文。cd47是一种普遍表达的～50kda多程膜受体(multi-passmembranereceptor)，属于免疫球蛋白超家族，包含具有v型ig样结构域(seqidno:9)的n端胞外区(seqidno:10)，五个跨膜结构域(seqidno:11、13、15、17和19)和短的c末端胞内尾(seqidno:20)。cd47通过与跨膜信号调节蛋白(sirp)sirpα和sirpγ和整联蛋白(例如αvβ3整联蛋白)连接而参与细胞间通讯，并通过与血小板反应蛋白1(tsp-1)结合介导细胞-细胞外基质相互作用。cd47参与多种细胞过程，包括粘附、迁移、增殖和凋亡，并在免疫过程和血管生成中发挥关键作用。cd47是sirpα的配体，它在巨噬细胞和树突状细胞上表达。cd47与吞噬细胞表面的sirpα结合，触发sirpαitim信号传导，抑制表达cd47的细胞的吞噬作用。cd47是一种多程跨膜蛋白，而sirpα由4个胞外结构域和一胞内itim结构域组成。sirpα的末端v-set结构域与cd47的igv-样结构域相互作用。结合cd47后，sirpα启动信号传导级联反应，从而抑制表达cd47的细胞的吞噬作用。这种“不要吃我”的信号是通过sirpα胞质域中基于免疫受体酪氨酸的抑制剂基序(itim)的src激酶磷酸化而传递的。含有src同源物2(sh2)结构域的酪氨酸磷酸酶shp-1和shp-2的后续结合和激活可能通过阻止肌球蛋白-iia在吞噬突触中的积累来阻止吞噬作用。破坏沿cd47的反平行β折叠的相互作用会阻止下游itim介导的信号传导，使吞噬细胞“吞噬”并破坏癌细胞。cd47表达/活性异常与许多癌症的发生和发展有关，并且越来越多的证据表明cd47的细胞表面表达是癌细胞保护自身免受吞噬作用的常见机制。在本说明书中，“cd47”是指来自任何物种的cd47，并且包括来自任何物种的cd47同种型、片段、变体或同源物。本文所用的蛋白的“片段”、“变体”或“同源物”可以任选地表征为与参比蛋白(例如，参比同种型)的氨基酸序列具有至少60％，优选70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，可以通过参比蛋白执行某功能的能力来表征参比蛋白的片段、变体、同种型和同源物。“片段”通常是指参比蛋白的一部分。“变体”通常是指具有氨基酸序列的蛋白，相对于参比蛋白的氨基酸序列，该氨基酸序列包含一个或多个氨基酸取代、插入、缺失或其它修饰，但相对于参比蛋白的氨基酸序列，保留相当程度的序列相同性(例如，至少60％)。“同种型”通常是指由与参比蛋白的物种相同的物种表达的参比蛋白的变体(例如，oa3-323、oa3-293、oa3-305和oa3-312彼此均是同种型)。“同源物”通常是指与参比蛋白的物种相比，由不同物种产生的参比蛋白的变体。例如，人cd47同种型oa3-323(q08722-1，v1；seqidno:1)和猕猴cd47(uniprot：f7f5y9-1，v2；seqidno:117)彼此是同源物。同源物包括直向同源物。尽管可以任选为参比蛋白(即片段所源自的蛋白)的长度的至少25％，参比蛋白的“片段”可以具有任何长度(以氨基酸数计)，最大长度可以为参比蛋白长度的以下之一：50％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。cd47的片段的最小长度可以是以下之一：10、20、30、40、50、100、150、200、250或300个氨基酸，最大长度可以是以下之一：20、30、40、50、100、150、200、250或300个氨基酸。在一些实施方式中，cd47是来自哺乳动物的cd47(例如灵长类(猕猴、食蟹猴、非人灵长类或人)和/或啮齿动物(例如大鼠或鼠)cd47)。cd47的同种型、片段、变体或同源物可以任选表征为与给定物种，例如人的未成熟或成熟cd47同种型的氨基酸序列具有至少70％，优选80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。正如通过功能特性/活性的合适测定法作分析所确定的，同种型、片段、变体或同源物可以任选地是功能同种型、片段、变体或同源物，例如具有参比cd47(如人cd47同种型oa3-323)的功能特性/活性。例如，cd47的同种型、片段、变体或同源物可显示与以下一种或多种结合：sirpα、sirpγ、tsp-1和αvβ3整联蛋白。在一些实施方式中，cd47包含下述氨基酸序列或由下述氨基酸序列构成：所述氨基酸序列与seqidno:1-8之一具有至少70％，优选80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。在一些实施方式中，cd47的片段包含下述氨基酸序列或由下述氨基酸序列构成：所述氨基酸序列与seqidno:9或10之一具有至少70％，优选80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性。cd47是有吸引力的治疗靶标。cd47通常在正常健康细胞的表面表达，将造血干细胞迁移以防止吞噬作用，并且在几乎所有血液和实体瘤中均被上调，从而逃避免疫监视和逃避吞噬作用。破坏cd47和sirpα之间的相互作用可使吞噬细胞“吞吃”并破坏癌细胞。cd47阻断可将与肿瘤相关的巨噬细胞重新极化为促炎、抗肿瘤状态，吞噬细胞清除恶性细胞为新抗原呈递至适应性免疫系统提供了另一途径。抗原结合分子本发明提供能够结合cd47的抗原结合分子。“抗原结合分子”是指能够结合靶抗原的分子，包括单克隆抗体、多克隆抗体、单特异性和多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段(例如fv、scfv、fab、scfab、f(ab’)2、fab2、二抗体、三抗体、scfv-fc、微抗体、单结构域抗体(例如vhh)等)，只要它们显示与相关靶分子的结合即可。本发明的抗原结合分子包含能够结合靶抗原的一个或多个部分。在一些实施方式中，能够结合靶抗原的部分包含能够特异性结合该靶抗原的抗体的抗体重链可变区(vh)和抗体轻链可变区(vl)。在一些实施方式中，能够结合靶抗原的部分包含能结合靶抗原的适体，例如核酸适体，或由这样的适体组成(综述于，例如zhou和rossinatrevdrugdiscov.201716(3):181-202)。在一些实施方式中，能够与靶抗原结合的部分包含抗原结合肽/多肽，或由其组成，例如肽适体、硫氧还蛋白、单体、抗运载蛋白(anticalin)、kunitz结构域、艾薇体(avimer)、结蛋白(knottin)、菲诺体(fynomer)、阿里体(atrimer)、darpin、亲和体、纳米体(即单域抗体(sdab))、亲和素、犰狳重复蛋白(armrp)、obody或纤连蛋白-综述于，例如reverdatto等.,currtopmedchem.2015；15(12):1082-1110，在此通过引用全文纳入(还可参见boersma等.,jbiolchem(2011)286:41273-85和emanuel等.,mabs(2011)3:38-48)。本发明的抗原结合分子通常包含抗原结合域，该抗原结合域包含能够特异性结合靶抗原的抗体的vh和vl。由vh和vl形成的抗原结合域在本文中也可以称为fv区。抗原结合分子可以是或可以包含抗原结合多肽或抗原结合多肽复合物。抗原结合分子可包含多于一个的多肽，它们一起形成抗原结合域。多肽可以共价或非共价结合。在一些实施方式中，所述多肽形成包含所述多肽的较大多肽的一部分(例如，在包含vh和vl的scfv的情况下，或在包含vh-ch1和vl-cl的scfab的情况下)。抗原结合分子可以指多于一个的多肽(例如2、3、4、6或8个多肽)的非共价或共价复合物，例如包含两个重链多肽和两个轻链多肽的igg样抗原结合分子。可以使用能够结合cd47的单克隆抗体(mab)的序列设计和制备本发明的抗原结合分子。也可以使用/提供抗体的抗原结合区，例如单链可变片段(scfv)、fab和f(ab’)2片段。“抗原结合区”是能够结合给定抗体的特异性靶标的抗体的任何片段。抗体通常包含六个互补决定区cdr；重链可变区(vh)中有三个：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，轻链可变区(vl)中有三个：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3。六个cdr共同界定了抗体的互补位，它是抗体与靶抗原结合的部分。vh区和vl区在每个cdr的两侧包含框架区(fr)，这些框架区为cdr提供支架。从n末端到c末端，vh区包含以下结构：n末端-[hc-fr1]-[hc-cdr1]-[hc-fr2]-[hc-cdr2]-[hc-fr3]-[hc-cdr3]-[hc-fr4]-c末端；vl区包含以下结构：n末端-[lc-fr1]-[lc-cdr1]-[lc-fr2]-[lc-cdr2]-[lc-fr3]-[lc-cdr3]-[lc-fr4]-c末端。定义抗体cdr和fr有几种不同的约定，例如kabat等.,《免疫学有意义的蛋白的序列》“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,第5版.公共卫生服务,国立卫生研究院,贝塞斯达,马里兰州(1991),chothia等.,j.mol.biol.196:901-917(1987)所述的那些，和vbase2，retter等l.,nucl.acidsres.(2005)33(增刊1):d671-d674中所述。本文所述抗体克隆的vh区和vl区的cdr和fr根据国际imgt(immunogenetics)信息系统(lefranc等.,nucleicacidsres.(2015)43(数据库专辑):d413-22)定义，其使用如lefranc等.,dev.comp.immunol.(2003)27:55-77所述的imgtv-domain编号规则。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗原结合分子的cdr。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗原结合分子的fr。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗原结合分子的cdr和fr。即，在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗原结合分子的vh区和vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含vh区和vl区，所述vh区和vl区是或衍生自本文所述的结合cd47的抗体克隆(即抗-cd47抗体克隆1-1-a1_bm、1-1-a1、5-48-a6、5-48-d2、11a1h1、11a1h2、11a1h3、11a1h4、11a1h5、11a1h6、11a1h7、11a1h8、11a1h9、11a1h10或11a1h11)的vh/vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(1)-(4)之一所述的vh区：(1)包含以下cdr的vh区：具有seqidno:24所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:25所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3,或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(2)包含以下cdr的vh区：具有seqidno:50所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:51所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:52所示氨基酸序列的hc-cdr3,或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(3)包含以下cdr的vh区：具有seqidno:66所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:67所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:68所示氨基酸序列的hc-cdr3,或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(4)包含以下cdr的vh区：具有seqidno:169所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:170所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3,或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(5)包含以下cdr的vh区：具有seqidno:137所示氨基酸序列的hc-cdr1具有seqidno:138所示氨基酸序列的hc-cdr2具有seqidno:26所示氨基酸序列的hc-cdr3,或其变体，其中hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(6)-(15)之一所述的vh区：(6)包含以下fr的vh区：具有seqidno:27所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:28所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:29所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:30所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(7)包含以下fr的vh区：具有seqidno:40所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:41所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:42所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:43所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(8)包含以下fr的vh区：具有seqidno:53所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:54所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:55所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:56所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(9)包含以下fr的vh区：具有seqidno:69所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:70所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:71所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:72所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(10)包含以下fr的vh区：具有seqidno:143所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:174所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:175所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:176所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(11)包含以下fr的vh区：具有seqidno:143所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:144所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:147所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:152所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(12)包含以下fr的vh区：具有seqidno:143所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:144所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:148所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:152所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(13)包含以下fr的vh区：具有seqidno:143所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:145所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:149所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:153所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(14)包含以下fr的vh区：具有seqidno:143所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:146所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:150所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:153所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(15)包含以下fr的vh区：具有seqidno:143所示氨基酸序列的hc-fr1具有seqidno:146所示氨基酸序列的hc-fr2具有seqidno:151所示氨基酸序列的hc-fr3具有seqidno:152所示氨基酸序列的hc-fr4,或其变体，其中hc-fr1、hc-fr2、hc-fr3或hc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含含有以上(1)、(2)、(3)、(4)或(5)之一所述cdr和以上(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)或(15)之一所述fr的vh区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(16)-(25)之一所述的vh区：(16)包含(1)所述cdr和(6)所述fr的vh区。(17)包含(1)所述cdr和(7)所述fr的vh区。(18)包含(2)所述cdr和(8)所述fr的vh区。(19)包含(3)所述cdr和(9)所述fr的vh区。(20)包含(4)所述cdr和(10)所述fr的vh区。(21)包含(1)所述cdr和(11)所述fr的vh区。(22)包含(1)所述cdr和(12)所述fr的vh区。(23)包含(1)所述cdr和(13)所述fr的vh区。(24)包含(1)所述cdr和(14)所述fr的vh区。(25)包含(5)所述cdr和(15)所述fr的vh区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(26)-(34)之一所述的vh区：(26)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:23所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(27)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:39所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(28)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:49所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(29)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:65所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(31)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:178所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(31)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:127所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(32)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:129所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(33)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:130所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(34)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:131所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(35)vh区，其包含的氨基酸序列与seqidno:132所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(36)-(43)之一所述的vl区：(36)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(37)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:58所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:59所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:60所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(38)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:74所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:75所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:76所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(39)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:171所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:172所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:173所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(40)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:139所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(41)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:140所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(42)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:141所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:34所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(43)包含以下cdr的vl区：具有seqidno:32所示氨基酸序列的lc-cdr1具有seqidno:33所示氨基酸序列的lc-cdr2具有seqidno:142所示氨基酸序列的lc-cdr3,或其变体，其中lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(44)-(50)之一所述的vl区：(44)包含以下fr的vl区：具有seqidno:35所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:36所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:37所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:38所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(45)包含以下fr的vl区：具有seqidno:45所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:46所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:47所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:48所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(46)包含以下fr的vl区：具有seqidno:61所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:62所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:63所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:64所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(47)包含以下fr的vl区：具有seqidno:77所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:78所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:79所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:80所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(48)包含以下fr的vl区：具有seqidno:154所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:155所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:177所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:158所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(49)包含以下fr的vl区：具有seqidno:154所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:155所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:156所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:158所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。(50)包含以下fr的vl区：具有seqidno:154所示氨基酸序列的lc-fr1具有seqidno:155所示氨基酸序列的lc-fr2具有seqidno:157所示氨基酸序列的lc-fr3具有seqidno:158所示氨基酸序列的lc-fr4,或其变体，其中lc-fr1、lc-fr2、lc-fr3或lc-fr4的一个或多个中的1或2或3个氨基酸被另一氨基酸取代。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含含有以上(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)或(43)之一所述cdr和以上(44)、(45)、(46)、(47)、(48)、(49)或(50)之一所述fr的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(51)-(60)之一所述的vl区：(51)包含(36)所述cdr和(43)所述fr的vl区。(52)包含(36)所述cdr和(44)所述fr的vl区。(53)包含(37)所述cdr和(45)所述fr的vl区。(54)包含(38)所述cdr和(46)所述fr的vl区。(55)包含(39)所述cdr和(48)所述fr的vl区。(56)包含(36)所述cdr和(49)所述fr的vl区。(57)包含(40)所述cdr和(50)所述fr的vl区。(58)包含(41)所述cdr和(50)所述fr的vl区。(59)包含(42)所述cdr和(50)所述fr的vl区。(60)包含(43)所述cdr和(49)所述fr的vl区。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下(61)-(70)之一所述的vl区：(61)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:31所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(62)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:44所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(63)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:57所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(64)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:73所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(65)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:179所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(66)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:128所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(67)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:133所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(68)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:134所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(69)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:135所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。(70)vl区，其包含的氨基酸序列与seqidno:136所示氨基酸序列具有至少70％序列相同性，优选至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以上(1)-(35)中任一所述的vh区和以上(36)-(70)中任一所述的vl区。在一个或多个氨基酸被另一氨基酸取代的本发明实施方式中，所述取代可以是保守性取代，例如根据下表所示。在一些实施方式中，中间列中相同区块中的氨基酸被取代。在一些实施方式中，最右边一列中同一行中的氨基酸被取代：在一些实施方式中，取代在功能上可以是保守的。即，在一些实施方式中，与等效的未取代分子相比，取代可能不影响(或可能基本上不影响)包含取代的抗原结合分子的一种或多种功能特性(例如靶标结合)。抗体的抗原结合区的vh和vl区共同构成fv区。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含结合cd47的fv区或由其组成。在一些实施方式中，fv的vh和vl区作为通过接头区连接的单个多肽，即单链fv(scfv)提供。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含免疫球蛋白重链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，免疫球蛋白重链恒定序列是或衍生自igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm的重链恒定序列。在一些实施方式中，所述免疫球蛋白重链恒定序列是人免疫球蛋白g1恒定(序列)(ighg1；uniprot:p01857-1,v1；seqidno:118)。seqidno:118的1-98位形成ch1区(seqidno:119)。seqidno:118的99-110位形成ch1和ch2区之间的绞链区(seqidno:120)。seqidno:118的111-223位形成ch2区(seqidno:121)。seqidno:118的224-330位形成ch3区(seqidno:122)。使用pfuse-chig-hg1制备示例性抗原结合分子，相对于seqidno:118，其在ch3区域中包含取代d356e、l358m(根据eu编号作编号的位置)。pfuse-chig-hg1编码的ch3区的氨基酸序列示于seqidno:123中。应当理解，按照对本文所述的抗原结合分子的fc区的修饰，可以为ch3区提供进一步的取代。在一些实施方式中，ch1区包含seqidno:119所示序列或以下序列或由seqidno:119所示序列或以下序列构成：与seqidno:119所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，ch1-ch2绞链区包含seqidno:120所示序列或以下序列或由seqidno:120所示序列或以下序列构成：与seqidno:120所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，ch2区包含seqidno:121所示序列或以下序列或由seqidno:121所示序列或以下序列构成：与seqidno:121所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，ch3区包含seqidno:122或123所示序列或以下序列或由seqidno:122或123所示序列或以下序列构成：与seqidno:122或123所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含免疫球蛋白轻链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，免疫球蛋白轻链恒定序列是人免疫球蛋白κ恒定(序列)(igkc；cκ；uniprot:p01834-1,v2；seqidno:124)。在一些实施方式中，所述免疫球蛋白轻链恒定序列是人免疫球蛋白λ恒定(序列)(iglc；cλ)，例如iglc1、iglc2、iglc3、iglc6或iglc7。在一些实施方式中，cl区包含seqidno:124所示序列或以下序列或由seqidno:124所示序列或以下序列构成：与seqidno:124所示氨基酸序列具有至少60％，优选至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的序列。抗体的抗原结合区的vl和轻链恒定(cl)区，以及vh区和重链恒定1(ch1)区共同构成fab区。在一些实施方式中，抗原结合分子包含含有vh、ch1、vl和cl(例如cκ或cλ)的fab区。在一些实施方式中，fab区包含含有vh和ch1的多肽(例如vh-ch1融合多肽)和包含vl和cl的多肽(例如vl-cl融合多肽)。在一些实施方式中，fab区包含含有vh和cl的多肽(例如vh-cl融合多肽)和包含vl和ch的多肽(例如vl-ch1融合多肽)；即，在一些实施方式中，fab区是crossfab区。在一些实施方式中，fab或crossfab的vh、ch1、vl和cl区以通过接头区连接的单个多肽的形式提供，即作为单链fab(scfab)或单链crossfab(sccrossfab)。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含结合cd47的fab区或由该fab区构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含结合cd47的完整抗体或由该抗体构成。本文所用的“完整抗体”是指结构基本上类似于免疫球蛋白(ig)的结构的抗体。不同类的免疫球蛋白和它们的结构描述于，例如schroeder和cavacinijallergyclinimmunol.(2010)125(202):s41-s52，该文献通过引用全文纳入本文。g型免疫球蛋白(即igg)是～150kda的糖蛋白，其包含两个重链和两个轻链。从n末端到c末端，重链包含vh，其后是包含三个恒定结构域(ch1、ch2和ch3)的重链恒定区，类似地，轻链包含vl，随后是cl。取决于重链，免疫球蛋白可以分类为igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm。轻链可以是kappa(κ)或lambda(λ)。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子包含结合cd47的igg(例如igg1、igg2、igg3、igg4)、iga(例如iga1、iga2)、igd、ige或igm或由它们构成。本发明的诸方面涉及多特异性抗原结合分子。“多特异性”是指抗原结合分子显示出与一个以上靶标特异性结合。在一些实施方式中，所述抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含至少两个不同的抗原结合结构域(即，至少两个抗原结合结构域，例如包含不同的vh和vl)。在一些实施方式中，抗原结合分子结合cd47和cd47以外的抗原，因此其至少是双特异性的。术语“双特异性”是指所述抗原结合分子能够特异性结合至少两个不同的抗原决定簇。应当理解，本发明的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)可以包含能够结合抗原结合分子的特异性靶标的抗原结合分子。例如，能够结合cd47和除cd47以外的抗原的抗原结合分子可以包括：(i)能够结合cd47的抗原结合分子，和(ii)能够结合cd47以外的抗原的抗原结合分子。举例说明，能够结合cd47和除cd47以外的抗原的抗原结合分子可以包括(i)能够结合cd47的抗原结合分子(例如，结合cd47的fab或scfv)，以及(ii)能够结合cd47以外的抗原的抗原结合分子(例如，cd47以外的抗原的特异性fab或scfv)。还应当理解，本发明的抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)可以包含能够结合抗原结合分子的特异性靶标的抗原结合多肽或抗原结合多肽复合物。在一些实施方式中，可以将较大抗原结合分子(例如，多特异性抗原结合分子)的组分抗原结合分子称为，例如较大抗原结合分子的“抗原结合结构域”或“抗原结合区域”。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗原结合分子和能够结合cd47以外的抗原的抗原结合分子。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是免疫细胞表面分子。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是癌细胞抗原。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是受体分子，例如细胞表面受体。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是细胞信号传导分子，例如细胞因子、趋化因子、干扰素、白介素或淋巴因子。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是生长因子或激素。癌细胞抗原是癌细胞表达或过表达的抗原。癌细胞抗原可以是任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂质或其片段。癌细胞抗原的表达可能与癌症有关。癌细胞抗原可以由癌细胞异常表达(例如，癌细胞表达的抗原的定位异常)，或者癌细胞表达的结构异常。癌细胞抗原能够引发免疫反应。在一些实施方式中，抗原在癌细胞的细胞表面表达(即，癌细胞抗原是癌细胞表面抗原)。在一些实施方式中，与本文所述的抗原结合分子结合的抗原部分展示在癌细胞的外表面上(即，是胞外的)。癌细胞抗原可以是癌症相关抗原。在一些实施方式中，癌细胞抗原是其表达与癌症症状的产生、进展或严重性相关的抗原。癌症相关抗原可以与癌症的原因或病理相关，或者可以因癌症而异常表达。在一些实施方式中，与例如相当的非癌细胞(例如，源自相同组织/细胞类型的非癌细胞)的表达水平相比，癌细胞抗原是其表达被癌细胞的上调的抗原(例如在rna和/或蛋白水平)。在一些实施方式中，癌症相关抗原可以由癌细胞优先表达，而不由相当的非癌细胞(例如，衍生自相同组织/细胞类型的非癌细胞)表达。在一些实施方式中，癌症相关抗原可以是突变的癌基因或突变的抑癌基因的产物。在一些实施方式中，癌症相关抗原可以是过量表达的细胞蛋白的产物、由致癌病毒产生的癌症抗原、癌胚抗原或细胞表面糖脂或糖蛋白。免疫细胞表面分子可以是在免疫细胞的细胞表面处或细胞表面上表达的任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂质或其片段。在一些实施方式中，与本发明的抗原结合分子结合的免疫细胞表面分子的部分在免疫细胞的外表面上(即，胞外)。免疫细胞表面分子可以在任何免疫细胞的细胞表面表达。在一些实施方式中，免疫细胞可以是造血来源的细胞，例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞或单核细胞。淋巴细胞可以是，例如t细胞、b细胞、天然杀伤(nk)细胞、nkt细胞或先天性淋巴样细胞(ilc)或其前体(例如胸腺细胞或b前细胞)。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是由血液恶性肿瘤、髓系血液恶性肿瘤、淋巴细胞性血液恶性肿瘤、骨髓增生异常综合症(mds)、急性髓细胞性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(all)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、膀胱癌或脑癌的细胞表达的抗原。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是aml的细胞表达的抗原，例如hoseini和cheungbloodcancerj.(2017)7(2):e522中所述，其通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原选自：cd33、cd123、威尔姆斯肿瘤蛋白(wt1)、cd13、cd15、cd30、cd45、c型凝集素样分子1(cll1)、fms-样酪氨酸激酶3(flt-3)、vegf和血管生成素-2(ang-2)。在一些实施方式中，除cd47以外的抗原是cd33。本文所述的多特异性抗原结合分子相对于cd47表现出至少单价结合，并且相对于cd47以外的抗原表现出至少单价结合。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗原结合区(例如fv、fab或抗体)和能够结合cd47以外的抗原的抗原结合区(例如fv、fab或抗体)。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含能够结合cd47的抗体的vh和vl，以及能够结合cd47以外的抗原的抗体的vh和vl。结合价是指抗原结合分子中对于给定抗原决定簇的结合位点数。例如，在本文所述的igg1形式中，抗cd47抗体相对于结合cd47是二价的。可以采用任何合适的形式提供本发明的多特异性抗原结合分子，例如brinkmann和kontermannmabs(2017)9(2):182-212中描述的那些形式，其通过引用全文纳入本文。合适的形式包括brinkmann和kontermannmabs(2017)9(2):182-212的图2中所示那些：抗体偶联物，例如igg2、f(ab’)2或covx抗体；igg或igg样分子，例如igg、嵌合igg、κλ体通用hc；ch1/cl融合蛋白，例如scfv2-ch1/cl、vhh2-ch1/cl；“仅可变域”双特异性抗原结合分子，例如串联scfv(tafv)、三抗体、双抗体(db)、dsdb、db(kih)、dart、scdb、dsfv-dsfv、tandab、三头抗体(tripleheads)，串联dab/vhh、四价dab.vhh；非ig融合蛋白，例如scfv2-白蛋白、scdb-白蛋白、tafv-白蛋白、tafv-毒素、微抗体、dnl-fab2、dnl-fab2-scfv、dnl-fab2-igg-细胞因子2、immtac(tcr-scfv)；修饰的fc和ch3融合蛋白，例如scfv-fc(kih)、scfv-fc(ch3电荷配对)、scfv-fc(ew-rvt)、scfv-fc(ha-tf)、scfv-fc(seed抗体)、tafv-fc(kih)、scfv-fc(kih)-fv、fab-fc(kih)-scfv、fab-scfv-fc(kih)、fab-scfv-fc(beat)、fab-scfv-fc(seed抗体)、dart-fc、scfv-ch3(kih)、trifabs；fc融合体，例如双抗体、scdb-fc、tafv-fc、scfv-fc-scfv、hcab-vhh、fab-scfv-fc、scfv4-ig、scfv2-fcab；ch3融合体，例如双抗体、scdb-ch3；ige/igmch2融合体，例如scfv-ehd2-scfv、scfvmhd2-scfv；fab融合蛋白，例如fab-scfv(双抗体)、fab-scfv2(三抗体)、fab-fv、fab-dsfv、fab-vhh、正交fab-fab’；非ig融合蛋白，例如dnl-fab3、dnl-fab2-scfv、dnl-fab2-igg-细胞因子2；不对称igg或igg样分子，例如igg(kih)、igg(kih)通用lc、zw1igg通用lc、biclonics通用lc、crossmab、crossmab(kih)、scfab-igg(kih)、fab-scfab-igg(kih)、正交fabigg(kih)、duetmab、ch3电荷配对+ch1/cl电荷配对、铰链/ch3电荷配对、seed抗体、双特异性抗体(duobody)、四合一crossmab(kih)、luz-y通用lc；luz-yscfab-igg、fcfc*；附加的和fc修饰的igg，例如igg(kih)-fv、iggha-tf-fv、igg(kih)scfab、scfab-fc(kih)-scfv2、scfab-fc(kih)-scfv、半dvd-ig、dvi-ig(四合一)、crossmab-fab；修饰的fc和ch3融合蛋白，例如fab-fc(kih)-scfv、fab-scfv-fc(kih)、fab-scfv-fc(beat)、fab-scfv-fc-seed抗体、trifab；附加的igg-hc融合体，例如igg-hc、scfv、igg-dab、igg-tafv、igg-crossfab、igg-正交fab、igg-(cαcβ)fab、scfv-hc-igg、串联fab-igg(正交fab)fab-igg(cαcβfab)、fab-igg(cr3)、fab-绞链-igg(cr3)；附加的igg-lc融合体，例如igg-scfv(lc)、scfv(lc)-igg、dab-igg；附加的igg-hc和lc融合体，例如dvd-ig、tvd-ig、codv-ig、scfv4-igg、zy体(zybody)；fc融合体，例如fab-scfv-fc、scfv4-ig；f(ab’)2融合体，例如f(ab’)2-scfv2；ch1/cl融合蛋白，例如scfv2-ch1-铰链/cl；修饰的igg，例如daf(二合一igg)、dutamab、mab2；和非ig融合体，例如dnl-fab4-igg。技术人员能够设计和制备双特异性抗原结合分子。产生双特异性抗原结合分子的方法包括化学交联抗原结合分子或抗体片段与，例如可还原的二硫键或不可还原的硫醚键，例如segal和bast,2001.“双特异性抗原结合分子的产生”(productionofbispecificantigen-bindingmolecules).《免疫学最新方法》(currentprotocolsinimmunology).14:iv:2.13:2.13.1-2.13.16中所述，该文献通过引用全文纳入本文。例如，可利用n-琥珀酰亚胺基-3-(-2-吡啶基二硫代)-丙酸酯(spdp)，经由铰链区sh-基团化学交联，例如fab片段，从而产生二硫键连接的双特异性f(ab)2异二聚体。产生双特异性抗原结合分子的其它方法包括将产生抗体的杂交瘤与，例如聚乙二醇融合，以制备能够分泌双特异性抗体的四瘤细胞(quadromacell)，例如d.m.和bast,b.j.2001.“双特异性抗原结合分子的产生”.《免疫学最新方法》14:iv:2.13:2.13.1-2.13.16中所述。本发明的双特异性抗原结合分子也可以通过表达，例如编码抗原结合分子的多肽的核酸构建物来重组产生，例如《抗体工程：方法和方案》(antibodyengineering:methodsandprotocols),第二版(休氏出版社-humanapress,2012),第40章:“双特异性抗原结合分子的产生：二抗体和串联scfv”(productionofbispecificantigen-bindingmolecules:diabodiesandtandemscfv)(hornig和),或french,“如何制备双特异性抗原结合分子”(howtomakebispecificantigen-bindingmolecules),methodsmol.med.2000；40:333-339中所述，其全部内容通过引用纳入本文。例如，可以通过分子克隆技术制备编码两个抗原结合片段的轻链和重链可变域(即能够结合cd47的抗原结合片段的轻链和重链可变域，和能够结合另一靶蛋白的抗原结合片段的轻链和重链可变域)并包括编码抗原结合片段之间的合适接头或二聚化结构域的序列的dna构建物。然后，可以通过在合适的宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)中表达(例如体外)该构建物来产生重组双特异性抗体，然后可以任选纯化表达的重组双特异性抗体。fc区在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区。fc区由一个多肽的ch2和ch3区域以及另一多肽的ch2和ch3区域组成。来自两个多肽的ch2和ch3区域一起形成fc区域。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区在一个或多个ch2和ch3区域中包含促进fc区结合的修饰。重组共表达抗原结合分子的组成多肽以及随后的结合导致了几种可能的组合。为提高重组生产中，抗原结合分子中所需多肽组合的产率，宜在fc区中引入促进重链多肽的所需组合结合的修饰。修饰可以促进，例如不同多肽链的ch2和/或ch3区域之间的疏水和/或静电相互作用。合适的修饰描述于，例如ha等.,front.immnol(2016)7:394中，其全部内容通过引用纳入本文。在一些实施方式中，本发明的抗原-抗原结合分子包含fc区，在fc区的ch3区中包含以下形式之一的成对取代，如ha等.,front.immnol(2016)7:394的表1中所示：kih、kihs-s、ha-tf、zw1、7.8.60、dd-kk、ew-rvt、ew-rvts-s、seed或a107。在一些实施方式中，fc区包含“旋钮入孔”或“kih”修饰，例如us7,695,936和carter,jimmunolmeth248,7-15(2001)中所述。在此类实施方式中，fc区的ch3区之一包含“旋钮”修饰，而另一个ch3区包含“孔”修饰。“旋钮”和“孔”修饰位于各自的ch3区内，使得“旋钮”可位于“孔”中，从而促进多肽的异二聚化(和抑制同二聚化)和/或稳定异二聚体。通过将具有小(侧)链的氨基酸替换为具有较大侧链的氨基酸(例如酪氨酸或色氨酸)来构建旋钮。通过将具有大侧链的氨基酸替换为具有较小侧链的氨基酸(例如丙氨酸或苏氨酸)来产生孔。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子的fc区的ch3区之一包含取代(本文中，fc、ch2和ch3区中的位置/取代的编号根据kabat等.,《免疫学有意义的蛋白的序列》“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest”,第5版.公共卫生服务,国立卫生研究院,贝塞斯达,马里兰州,1991所述的eu编号系统)t366w，fc区的另一ch3区包含取代y407v。在一些实施方式中，抗原结合分子的fc区的ch3区之一包含取代t366w，而fc区的另一ch3区包含取代t366s和l368a。在一些实施方式中，抗原结合分子的fc区的ch3区之一包含取代t366w，并且fc区的另一ch3区包含取代y407v、t366s和l368a。在一些实施方式中，fc区包含，例如wo2014/131694a1中所述的“dd-kk”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k392d和k409d，而fc区的另一ch3区包含取代e356k和d399k。所述修饰促进ch3区域之间的静电相互作用。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含如labrijn等.,procnatlacadsciusa.(2013)110(13):5145-50中所述修饰的fc区，称为“双特异性抗体(duobody)”形式。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k409r，而fc区的另一ch3区包含取代k405l。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含如strop等.,jmolbiol.(2012)420(3):204-19中所述的“eee-rrr”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代d221e、p228e和l368e，并且fc区的另一ch3区包含取代d221r、p228r和k409r。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含fc区，该fc区包含如choi等.,molcancerther(2013)12(12):2748–59中所述的“ew-rvt”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k360e和k409w，并且fc区的另一ch3区包含取代q347r、d399v和f405t。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代s354c，并且fc区的另一ch3区包含取代y349c。引入这些半胱氨酸残基导致在fc区的两个ch3区之间形成二硫桥，从而进一步稳定异二聚体(carter(2001),jimmunolmethods248,7-15)。在一些实施方式中，fc区包含“kihs-s”修饰。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代t366w和s354c，并且fc区的另一ch3区包含取代t366s、l368a、y407v和y349c。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含fc区，该fc区包含如davisetal.,proteinengdessel(2010)23(4):195-202中所述的“seed”修饰，其中人igg1ch3和igach3的β-区段互换。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代s364h和f405a，并且fc区的另一ch3区包含取代y349t和t394f(参见例如moore等.,mabs(2011)3(6):546-57)。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代t350v、l351y、f405a和y407v，并且fc区的另一ch3区包含取代t350v、t366l、k392l和t394w(参见例如vonkreudenstein等.,mabs(2013)5(5):646-54)。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k360d、d399m和y407a，并且fc区的另一ch3区包含取代e345r、q347r、t366v和k409v(参见例如leaver-fay等.,structure(2016)24(4):641-51)。在一些实施方式中，ch3区之一包含取代k370e和k409w，并且fc区的另一ch3区包含取代e357n、d399v和f405t(参见例如choi等.,plosone(2015)10(12):e0145349)。多肽本发明还提供了抗原结合分子的多肽成分。所述多肽可以采用分离的或基本上纯化的形式提供。本发明的抗原结合分子可以是或可以包含多肽的复合物。在本说明书中，如果多肽包含多于一个结构域或区域，应该理解的是所述多个结构域/区域宜存在于同一多肽链中。即，所述多肽包含多于一个结构域或区域，或是包含所述结构域/区域的融合多肽。在一些实施方式中，本发明的多肽包含本文所述的vh或由其构成。在一些实施方式中，本发明的多肽包含本文所述的vl或由其构成。在一些实施方式中，所述多肽还包含一个或多个抗体重链恒定区(ch)。在一些实施方式中，所述多肽还包含一个或多个抗体轻链恒定区(cl)。在一些实施方式中，所述多肽包含免疫球蛋白(ig)的ch1、ch2区和/或ch3区。在一些实施方式中，所述多肽包含免疫球蛋白重链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch1区。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch1-ch2铰链区。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch2区。在一些实施方式中，所述多肽包含如本文所述的ch3区。在一些实施方式中，所述多肽包含ch3区，该ch3区包含以下氨基酸取代/氨基酸取代组合中的任何一个(显示在，例如ha等.,front.immnol(2016)7:394的表1，通过引用纳入上文)：t366w；t366s、l368a和y407v；t366w和s354c；t366s、l368a、y407v和y349c；s364h和f405a；y349t和t394f；t350v、l351y、f405a和y407v；t350v、t366l、k392l和t394w；k360d、d399m和y407a；e345r、q347r、t366v和k409v；k409d和k392d；d399k和e356k；k360e和k409w；q347r、d399v和f405t；k360e、k409w和y349c；q347r、d399v、f405t和s354c；k370e和k409w；以及e357n、d399v和f405t。在一些实施方式中，所述多肽的ch2和/或ch3区包含一个或多个氨基酸取代，以促进所述多肽与包含ch2和/或ch3区的另一多肽结合。在一些实施方式中，所述多肽包含免疫球蛋白轻链恒定序列的一个或多个区域。在一些实施方式中，所述多肽包含本文所述的cl区。在一些实施方式中，本发明的多肽从n末端到c末端包含以下之一的结构：(i)vh(ii)vl(iii)vh-ch1(iv)vl-cl(v)vl-ch1(vi)vh-cl(vii)vh-ch1-ch2-ch3(viii)vl-cl-ch2-ch3(ix)vl-ch1-ch2-ch3(x)vh-cl-ch2-ch3。本发明还提供本发明多肽组成的抗原结合分子。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含以下的多肽组合之一：(a)vh+vl(b)vh-ch1+vl-cl(c)vl-ch1+vh-cl(d)vh-ch1-ch2-ch3+vl-cl(e)vh-cl-ch2-ch3+vl-ch1(f)vl-ch1-ch2-ch3+vh-cl(g)vl-cl-ch2-ch3+vh-ch1(h)vh-ch1-ch2-ch3+vl-cl-ch2-ch3(i)vh-cl-ch2-ch3+vl-ch1-ch2-ch3。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以上(a)至(i)中所示组合的多肽中的一种以上。例如，参考上文(d)，在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含两个含有结构vh-ch1-ch2-ch3的多肽和两个含有结构vl-cl的多肽。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子包含以下多肽组合之一：(j)vh(抗-cd47)+vl(抗-cd47)(k)vh(抗-cd47)-ch1+vl(抗-cd47)-cl(l)vl(抗-cd47)-ch1+vh(抗-cd47)-cl(m)vh(抗-cd47)-ch1-ch2-ch3+vl(抗-cd47)-cl(n)vh(抗-cd47)-cl-ch2-ch3+vl(抗-cd47)-ch1(o)vl(抗-cd47)-ch1-ch2-ch3+vh(抗-cd47)-cl(p)vl(抗-cd47)-cl-ch2-ch3+vh(抗-cd47)-ch1(q)vh(抗-cd47)-ch1-ch2-ch3+vl(抗-cd47)-cl-ch2-ch3(r)vh(抗-cd47)-cl-ch2-ch3+vl(抗-cd47)-ch1-ch2-ch3其中：“vh(抗-cd47)”是指如本文所述，能够结合cd47的抗原结合分子的vh，如(1)至(35)之一所定义；“vl(抗-cd47)”是指如本文所述，能够结合cd47的抗原结合分子的vl，如(36)至(70)之一所定义；在一些实施方式中，所述多肽包含与seqidno:23、31、39、44、49、57、65、73、178、179、127、128、129、130、131、132、133、134、135或136之一所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述多肽包含与seqidno:107、108、109、110、111、112、113、114、159、160、161、162、163、164、165、166、167或168之一所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。接头和额外的序列在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子和多肽包含铰链区。在一些实施方式中，在ch1区和ch2区之间提供铰链区。在一些实施方式中，在cl区和ch2区之间提供铰链区。在一些实施方式中，所述绞链区包含与seqidno:120所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子和多肽在氨基酸序列之间包含一个或多个接头序列。可以在抗原结合分子/多肽的vh、vl、ch1-ch2铰链区、ch2区和ch3区中的一个或多个的一端或两端提供接头序列。接头序列是技术人员已知的，并且描述于例如chen等.,advdrugdelivrev(2013)65(10):1357-1369，其通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，接头序列可以是柔性接头序列。柔性接头序列使得通过接头序列连接的氨基酸序列相对运动。柔性接头是技术人员已知的，在chen等.,advdrugdelivrev(2013)65(10):1357-1369中鉴定了几种。柔性接头序列通常包含高比例的甘氨酸和/或丝氨酸残基。在一些实施方式中，接头序列包含至少一个甘氨酸残基和/或至少一个丝氨酸残基。在一些实施方式中，接头序列由甘氨酸和丝氨酸残基组成。在一些实施方式中，接头序列长度为1-2、1-3、1-4、1-5或1-10个氨基酸。本发明的抗原结合分子和多肽可以额外包含其它氨基酸或氨基酸序列。例如，所述抗原结合分子和多肽可以包含一条或多条氨基酸序列，以促进抗原结合分子/多肽的表达、折叠、运输、加工、纯化或检测。例如，所述抗原结合分子/多肽可以在该抗原结合分子/多肽的n-或c-末端任选包含编码his(例如6xhis)、myc、gst、mbp、flag、ha、e或生物素标签的序列。在一些实施方式中，所述抗原结合分子/多肽包含可检测部分，例如荧光、发光、可免疫检测、放射、化学、核酸或酶标记物。本发明的抗原结合分子和多肽可以额外包含信号肽(也称为前导序列或信号序列)。信号肽通常由5-30个疏水性氨基酸的序列组成，形成单个α螺旋。分泌的蛋白和在细胞表面表达的蛋白通常包含信号肽。信号肽可以存在于抗原结合分子/多肽的n-末端，并且可以存在于新合成的抗原结合分子/多肽中。信号肽能有效运输和分泌抗原结合分子/多肽。信号肽通常通过切割去除，因此不包含在从表达抗原结合分子/多肽的细胞分泌的成熟抗原结合分子/多肽中。许多蛋白的信号肽是已知的，并且记录在诸如genbank、uniprot、swiss-prot、trembl、蛋白信息资源(proteininformationresource)、蛋白数据库(proteindatabank)、ensembl和interpro等数据库中，和/或可以被识别/预测，例如采用诸如signalp(petersen等.,2011naturemethods8:785-786)或signal-blast(frank和sippl,2008bioinformatics24:2172-2176)等氨基酸序列分析工具。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子/多肽的信号肽包含与seqidno:81至86之一所示氨基酸序列具有至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。标记物和偶联物在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子额外包含可检测标记物。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含可检测部分，例如荧光标记物、磷光标记物、发光标记物、免疫可检测标记物(例如表位标签)、放射性标记物、化学、核酸或酶标记物。可以用可检测部分共价或非共价标记所述抗原结合分子。荧光标记物包括，例如荧光素、罗丹明、别藻蓝蛋白、曙红和ndb、稀土的绿色荧光蛋白(gfp)、例如铕(eu)、铽(tb)和钐(sm)螯合物、四甲基罗丹明、德克萨斯红、4-甲基伞形酮、7-氨基-4-甲基香豆素、cy3和cy5。放射性标记物包括放射性同位素、例如碘123、碘125、碘126、碘131、碘133、溴77、锝99m、铟111、铟113m、镓67、镓68、钌95、钌97、钌103、钌105、汞207、汞203、铼99m、铼101、铼105、钪47、碲121m、碲122m、碲125m、铥thulium165、铥thuliuml167、铥thulium168、铜copper67、氟fluorine18、钇yttrium90、钯palladium100、铋bismuth217和锑211。发光标记物包括放射性发光、化学发光(例如吖啶酯、鲁米诺、异鲁米诺)和生物发光标记物。免疫可检测标记物包括半抗原、肽/多肽、抗体、受体和配体，例如生物素、亲和素、链霉亲和素或洋地黄毒苷。核酸标记物包括适体。酶标记物包括例如过氧化物酶、碱性磷酸酶、葡萄糖氧化酶、beta-半乳糖苷酶和萤光素酶。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子与化学部分偶联。化学部分可以是用于提供治疗作用的部分。抗体-药物偶联物在parslow等.,biomedicines.2016年9月；4(3):14中综述。在一些实施方式中，化学部分可以是药物部分(例如细胞毒性剂)。在一些实施方式中，药物部分可以是化疗剂。在一些实施方式中，药物部分选自卡奇霉素、dm1、dm4、单甲基奥他汀e(mmae)、单甲基奥他汀f(mmaf)、sn-38、阿霉素、杜卡霉素(duocarmycin)、d6.5和pbd。抗原结合分子的具体示范性实施方式在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:107所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:108所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:109所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:110所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:111所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:112所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:113所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:114所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:159所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:160所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:161所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:160所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:162所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:160所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:163所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:160所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:164所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:160所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:163所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:165所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:164所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:165所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:163所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:166所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:164所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:166所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:164所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:167所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。在一些实施方式中，所述抗原结合分子包含以下多肽或由以下多肽构成：(i)两条多肽，包含与seqidno:164所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成；和(ii)两条多肽，包含与seqidno:168所示氨基酸序列具有至少70％，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的氨基酸序列相同性的氨基酸序列或由这样的氨基酸序列构成。抗原结合分子的功能特性参考某些功能特性表征本文所述的抗原结合分子。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子可具有一种或多种以下特性：结合cd47；结合表达cd47的细胞；抑制cd47和sirpα之间的相互作用；抑制sirpα-介导的信号转导；增加吞噬细胞(例如巨噬细胞)对表达cd-47的细胞的吞噬作用；增加癌症抗原特异性免疫细胞的数量/比例；不导致实质性的凝血作用；相比于参比抗-cd47抗体，导致较低的凝血作用；增加癌细胞的杀伤；抑制癌症的产生/进展。本文所述的抗原结合分子和抗原结合结构域宜显示特异性结合相关靶抗原(例如cd47)。本文所用的“特异性结合”是指对抗原具有选择性的结合，并且可以与对非靶标抗原的非特异性结合相区分。相比于结合其它非靶标分子，特异性结合靶分子的抗原结合分子/结构域优选结合靶标的亲和力更大和/或持续时间更长。给定多肽特异性结合给定分子的能力可以根据本领域已知的方法，通过分析来确定，例如通过elisa、表面等离振子共振(spr；参见例如hearty等.,methodsmolbiol(2012)907:411-442)、生物层干涉法(参见例如lad等.,(2015)jbiomolscreen20(4):498-507)、流式细胞仪或通过放射性标记的抗原结合测定(ria)、酶联免疫吸附测定。通过此类分析，可以检测和定量测定与给定分子的结合。在一些实施方式中，结合可以是在给定测定中检测到的应答。在一些实施方式中，抗原结合分子与非靶标分子的结合程度小于抗体与靶标分子的结合程度的约10％，例如通过elisa、spr、生物层干涉或ria所测定的。或者，结合特异性可以反映为结合亲和力，其中抗原结合分子结合的解离常数(kd)比抗原结合分子对非靶标分子的kd大至少0.1个数量级(即0.1×10n，其中n是表示数量级的整数)。这可以任选地是至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0之一。在一些实施方式中，本文所述的抗原结合分子结合cd47的kd为10μm或更低，优选≤5μm、≤2μm、≤1μm、≤500nm、≤100nm、≤75nm、≤50nm、≤40nm、≤30nm、≤20nm、≤15nm、≤12.5nm、≤10nm、≤9nm、≤8nm、≤7nm、≤6nm、≤5nm、≤4nm≤3nm、≤2nm、≤1nm或≤500pm之一。在一些实施方式中，所述抗原结合分子结合cd47的亲和力kd＝≤10nm、≤9nm、≤8nm、≤7nm或≤6nm，例如～5nm。在一些实施方式中，所述抗原结合分子结合cd47的亲和力(例如通过elisa测定)ec50＝100μg/ml或更低，优选≤90μg/ml、≤80μg/ml、≤70μg/ml、≤60μg/ml、≤50μg/ml、≤40μg/ml、≤30μg/ml、≤20μg/ml、≤10μg/ml、≤9μg/ml、≤8μg/ml、≤7μg/ml、≤6μg/ml、≤5μg/ml、≤4μg/ml、≤3μg/ml、≤2μg/ml、≤1.5μg/ml、≤1μg/ml、≤0.5μg/ml、≤0.25μg/ml或≤0.1μg/ml之一。本发明的抗原结合分子可结合一种或多种靶抗原的具体感兴趣区域。本发明的抗原结合分子的抗原结合区域可结合靶抗原(例如cd47)的线性表位，所述线性表位由连续氨基酸序列组成。在一些实施方式中，所述抗原结合区分子可结合靶抗原(即cd47)的构象表位，所述构象表位由氨基酸序列的氨基酸的不连续序列组成。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够结合cd47。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合cd47的胞外区中的cd47。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合cd47的胞外区1(例如，seqidno:10所示区域)中的cd47。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合cd47的v型ig样结构域(例如，seqidno:9所示区域)。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合包含seqidno:10所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合包含seqidno:9所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合包含seqidno:9所示氨基酸序列或由其组成的多肽。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合包含seqidno:21所示氨基酸序列或由其组成的肽或多肽。在一些实施方式中，抗原结合分子能够结合包含seqidno:22所示氨基酸序列或由其组成的肽或多肽。本文所用的“肽”是指通过肽键连接的两个或更多个氨基酸单体的链。肽的长度通常在约2至50个氨基酸的范围内。“多肽”是两个或更多个肽的聚合物链。多肽的长度通常大于约50个氨基酸。抗原结合分子结合给定肽/多肽的能力可以通过本领域技术人员熟知的方法来分析，包括通过elisa、免疫印迹(例如，蛋白质印迹)、免疫沉淀、表面等离振子共振和生物层干涉术进行分析。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合与包含以下克隆之一的vh和vl序列的抗体结合的cd47区域相同的cd47区域，或重叠的cd47区域：1-1-a1_bm、1-1-a1、5-48-a6、5-48-d2、11a1h1、11a1h2、11a1h3、11a1h4、11a1h5、11a1h6、11a1h7、11a1h8、11a1h9、11a1h10或11a1h11。抗体结合的肽/多肽的区域可以由技术人员采用本领域熟知的各种方法测定，包括抗体-抗原复合物的x射线共晶体分析、肽扫描、诱变作图、通过质谱的氢-氘互换分析、噬菌体展示、竞争elisa和基于蛋白水解的“保护”方法。此类方法在，例如gershoni等.,biodrugs,2007,21(3):145-156中有描述，其通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子显示与非人灵长类动物的cd47的交叉反应性。即，在一些实施方式中，所述抗原结合分子结合人cd47和非人灵长类的cd47。在一些实施方式中，非人灵长类动物是恒河猴(猕猴(macacamulatta))。在一些实施方式中，当cd47在细胞表面(即在或处于细胞表面)表达时(即在或处于细胞膜)，本发明的抗原结合分子结合cd47中抗原结合分子(即胞外抗原结合分子)可接近的区域。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合在表达cd47的细胞的细胞表面表达的cd47。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够结合表达cd47的细胞(例如，髓样细胞、髓样白血病细胞、hl-60细胞、hmc-1细胞、hel细胞或raji细胞)。抗原结合分子结合给定细胞类型的能力可以通过使细胞与所述抗原结合分子接触并检测结合细胞的抗原结合分子来分析，例如在洗涤步骤以去除未结合的抗原结合分子之后。抗原结合分子结合表达免疫细胞表面分子的细胞和/或表达癌细胞抗原的细胞的能力可以通过诸如流式细胞术和免疫荧光显微镜等方法来分析。本发明的抗原结合分子可以是cd47的拮抗剂。在一些实施方式中，所述抗原结合分子能够抑制cd47介导的功能或过程(例如相互作用、信号传导或其它活性)。在本文中，“抑制”是指相对于对照条件的减少、降低或减弱。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制cd47和cd47配体之间的相互作用。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够抑制cd47和sirpα之间的相互作用。抗原结合分子抑制两个因子之间相互作用的能力可以通过，例如在有一个或两个相互作用伴侣存在下或在一个或两个相互作用伴侣与抗体/片段孵育后分析相互作用来测定。测定给定的抗原结合分子是否能够抑制两个相互作用伴侣之间相互作用的合适测定的例子是竞争elisa测定。与不存在抗原结合分子(或存在适当的对照抗原结合分子)的相互作用水平相比，通过观察在有一个或两个相互作用伴侣存在下或在一个或两个相互作用伴侣与抗原结合分子孵育后，相互作用伙伴之间相互作用水平的减少/降低来鉴定能够抑制给定相互作用(例如cd47和sirpα之间)的抗原结合分子。合适的分析可以在体外进行，例如利用重组相互作用伴侣或利用表达相互作用伴侣的细胞。表达相互作用伴侣的细胞可能是内源性的，也可能是来自引入细胞的核酸的。出于这种测定的目的，可以将一个或两个相互作用伴侣和/或抗原结合分子作标记或与可检测实体联用，以便检测和/或测量相互作用的水平。抗原结合分子抑制两个结合伴侣之间相互作用的能力也可以通过分析此类相互作用的下游功能后果来确定。例如，cd47和sirpα之间相互作用的下游功能后果可能包括sirpα介导的信号传导。例如，抗原结合分子抑制cd47和sirpα相互作用的能力可以通过分析sirpαitim磷酸化或通过分析表达sirpα的细胞对表达cd47的细胞的吞噬作用来确定。在一些实施方式中，与没有抗原结合分子存在下(或者在有适当的对照抗原结合分子存在下)，cd47和sirpα之间的相互作用相比，本发明的抗原结合分子能够抑制cd47和sirpα之间的相互作用至小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。在一些实施方式中，所述抗原结合分子抑制cd47和sirpα之间的相互作用的ic50(例如elisa测定的)为100μg/ml或更低，优选≤90μg/ml、≤80μg/ml、≤70μg/ml、≤60μg/ml、≤50μg/ml、≤40μg/ml、≤30μg/ml、≤20μg/ml、≤10μg/ml、≤9μg/ml、≤8μg/ml、≤7μg/ml、≤6μg/ml、≤5μg/ml、≤4μg/ml、≤3μg/ml、≤2μg/ml、≤1.5μg/ml、≤1μg/ml、≤0.5μg/ml、≤0.25μg/ml或≤0.1μg/ml之一。在一些实施方式中，所述抗原结合分子抑制sirpα-介导的信号传导。可以利用表达sirpα的细胞分析sirpα介导的信号传导，例如采用检测和/或定量测定sirpαitim磷酸化的试验，或采用表达sirpα的细胞(例如巨噬细胞)吞噬表达cd47的细胞(例如raji细胞)的体外试验。例如，可以按照feng等.,procnatlacadsciusa.(2015)112(7):2145-2150(通过引用全文纳入本文)所述，或如本文实验实施例所述进行表达sirpα的细胞吞噬表达cd47的细胞的体外试验。在一些实施方式中，与没有抗原结合分子存在下(或者在有适当的对照抗原结合分子存在下)，sirpα-介导的信号传导水平相比，本发明的抗原结合分子能够抑制sirpα-介导的信号传导至小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够增加表达cd47的细胞的吞噬作用。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子能够增加表达sirpα的细胞(例如巨噬细胞)吞噬表达cd47的细胞(例如raji细胞)。与没有抗原结合分子存在下(或存在适当的对照抗原结合分子)检测到的吞噬作用水平相比，通过观察在有抗原结合分子存在下或在表达cd47的细胞与抗原结合分子孵育后，表达sirpα的细胞对表达cd47的细胞的吞噬作用水平增加来鉴定能够增加表达sirpα的细胞吞噬表达cd47的细胞的抗原结合分子。在一些实施方式中，与没有抗原结合分子存在下(或者在有适当的对照抗原结合分子存在下)，表达sirpα的细胞对表达cd47的细胞的吞噬作用水平相比，本发明的抗原结合分子能够增加表达sirpα的细胞(例如巨噬细胞)对表达cd47的细胞(例如raji细胞)的吞噬作用至多于1倍，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。在一些实施方式中，相对于阴性对照条件，本发明的抗原结合分子在，例如适当的体外试验或体内试验中能够增加癌症抗原特异性免疫细胞(例如cd8+t细胞或cd8+ctl)的数量/比例。tseng等.,procnatlacadsciusa.(2013)110(27):11103-11108(通过引用全文纳入本文)证明在有抗cd47抗体存在下，巨噬细胞对表达cd47的癌细胞的吞噬作用增加与癌症抗原特异性cd8+t细胞的致敏作用增加相关。可以采用t细胞致敏试验鉴定能够导致癌症抗原特异性免疫细胞的数量/比例增加的抗原结合分子，例如tseng等.,procnatlacadsciusa.(2013)110(27):11103-11108中所述。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子不导致实质性的凝血作用(例如在浓度最高400μg/ml)。凝血作用是指血红细胞(红细胞)的凝结。引起凝血作用的试剂可以称为血凝素。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子不是血凝素。可以分析抗体导致凝血作用的能力，例如采用体外凝血试验。为了此类分析目的的合适凝血试验描述于，例如wo2013/119714a1的实施例5(通过引用全文纳入本文)，或本文实验实施例中描述的凝血试验。“实质性”凝血作用可以是，与没有抗原结合分子存在下(或者在有不导致凝血作用的适当对照抗原结合分子存在下)，检测到的凝血作用水平相比，凝血作用水平高于2倍，例如高于3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一些实施方式中，与参比抗-cd47抗体(例如现有技术抗-cd47抗体)相比，本发明的抗原结合分子导致较低的凝血作用。在一些实施方式中，与参比抗-cd47抗体(例如现有技术抗-cd47抗体)相比，本发明的抗原结合分子导致的凝血作用水平低于小于1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子增加癌细胞的杀伤。在一些实施方式中，本发明的抗原结合分子引起体内癌细胞数量减少，例如与适当的对照条件相比。癌症可以是表达cd47的癌症，或者可以包含表达cd47的细胞(例如，cd47+aml细胞系，hl-60)。可以在合适的体内模型，例如aml细胞系衍生的异种移植模型中分析本发明的抗原结合分子的抗癌活性。在一些实施方式中，与参比抗cd47抗体(例如现有技术的抗cd47抗体)相比，本发明的抗原结合分子在aml细胞系衍生的异种移植模型中引起体内癌细胞数量减少更多。在一些实施方式中，给予本发明的抗原结合分子可引起以下一种或多种：抑制癌症的发生/进程，延迟/预防癌症的发作，减少/延迟/预防肿瘤生长，减少/延迟/预防转移，减轻癌症症状的严重程度，减少癌细胞数量，减少肿瘤大小/积和/或增加生存(例如无进展生存)，例如在aml细胞系衍生的异种移植模型中测定的。嵌合抗原受体(car)本发明还提供包含本发明的抗原结合多肽或多肽的嵌合抗原受体(car)。car是同时提供抗原结合并t细胞激活功能的重组受体。car结构和工程改造综述于，例如dotti等.,immunolrev(2014)257(1)，其通过引用纳入本文。car包含与细胞膜锚定区和信号传导区相连的抗原结合区。任选的绞链区可以在抗原结合区和细胞膜锚定区之间提供分隔作用，并且可用作柔性接头。本发明的car包含抗原结合区，其包含本发明的抗原结合分子或由本发明的抗原结合分子组成，或包含本发明的多肽或由本发明的多肽组成。细胞膜锚定区位于car的抗原结合区和信号传导区之间，用于将car锚定到表达car的细胞的细胞膜，其中抗原结合区位于胞外空间，而信号传导区在胞内。在一些实施方式中，car包含细胞膜锚定区，该细胞膜锚定区包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列包含cd3-ζ、cd4、cd8或cd28之一的跨膜区氨基酸序列组成或由其衍生。本文所用的“衍生自”参比氨基酸序列的区域包含与该相比序列具有至少60％，例如至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％之一的序列相同性的氨基酸序列。car的信号传导区域能够激活t细胞。car信号传导区域可以包含cd3-ζ的细胞内结构域的氨基酸序列，其提供基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)，以供磷酸化和激活表达car的t细胞。包含其它含itam的蛋白，例如fcγri的序列的信号区域也已用于car(haynes等.,2001jimmunol166(1):182-187)。car的信号传导区域还可包含衍生自共刺激分子的信号传导区域的共刺激序列，以促进表达car的t细胞在与靶蛋白结合后的活化。合适的共刺激分子包括cd28、ox40、4-1bb、icos和cd27。在某些情况下，将car工程改造以便共同刺激不同的胞内信号通路。例如，与cd28共刺激相关的信号传导优先激活磷脂酰肌醇3-激酶(p13k)途径，而4-1bb介导的信号传导则是通过tnf受体相关因子(traf)衔接蛋白。因此，car的信号传导区域有时包含源自一个以上共刺激分子的信号传导区域的共刺激序列。在一些实施方式中，本发明的car包含一个或多个共刺激序列，所述共刺激序列包含氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列包含以下一种或多种的胞内结构域的氨基酸序列，由这种氨基酸序列组成或衍生自这种氨基酸序列：cd28、ox40、4-1bb、icos和cd27。任选的铰链区可以分隔抗原结合域和跨膜域，并且可以充当柔性接头。铰链区可以源自igg1。在一些实施方式中，本发明的car包含的铰链区含有氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列包含igg1的铰链区的氨基酸序列，或由这样的氨基酸序列组成，或衍生自这样的氨基酸序列。还提供了包含本发明的car的细胞。本发明的car可以用于产生表达car的免疫细胞，例如car-t或car-nk细胞。可以在体外培养过程中将car工程改造成免疫细胞。可以提供任何合适形式的本发明的car的抗原结合区域，例如scfv、scfab等。核酸和载体本发明提供了一种或多种编码本发明的抗原结合分子、多肽或car的核酸。在一些实施方式中，核酸是，例如从其它核酸或天然生物材料中纯化或分离的。在一些实施方式中，一种或多种核酸包含dna和/或rna或由其组成。本发明还提供了一种或多种载体，其包含本发明的一种或多种核酸。核苷酸序列可以包含在载体，例如表达载体中。本文所用的“载体”是用作将外源核酸转移入细胞的运载体的核酸分子。载体可以是用于在细胞中表达核酸的载体。此类载体可以包括与编码待表达的序列的核苷酸序列可操作地连接的启动子序列。载体还可以包括终止密码子和表达增强子。本领域已知的任何合适的载体、启动子、增强子和终止密码子可用于从本发明的载体表达肽或多肽。术语“可操作地连接”可以包括这样的情况，其中选择的核酸序列和调节性核酸序列(例如启动子和/或增强子)的共价连接方式将核酸序列的表达置于调节序列的影响或控制下(从而形成表达盒)。因此，如果调控序列能够影响核酸序列的转录，则该调控序列可操作地连接至所选择的核酸序列。然后得到的转录本可以翻译成所需的肽/多肽。合适的载体包括质粒、二元载体、dna载体、mrna载体、病毒载体(例如γ逆转录病毒载体(如鼠白血病病毒(mlv)-来源的载体)、慢病毒载体、腺病毒载体、腺伴随病毒载体、痘苗病毒载体和疱疹病毒载体)，基于转座子的载体和人工染色体(例如酵母人工染色体)。在一些实施方式中，载体可以是真核载体，例如所述载体包含在真核细胞中从载体表达蛋白所必需的元件。在一些实施方式中，载体可以是哺乳动物载体，例如包含巨细胞病毒(cmv)或sv40启动子以驱动蛋白表达。本发明的抗原结合分子的组成多肽可以由多种不同核酸编码，或由多种不同载体编码。包含/表达抗原结合分子和多肽的细胞本发明还提供了包含或表达本发明的抗原结合分子、多肽或car的细胞。还提供了包含或表达本发明的核酸、多种核酸、载体或多种载体的细胞。该细胞可以是真核细胞，例如哺乳动物细胞。哺乳动物可以是灵长类动物(恒河猴、食蟹猴、非人灵长类动物或人)或非人哺乳动物(例如家兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其它啮齿动物(包括啮齿目中的任何动物)、猫、狗、猪、绵羊、山羊、牛(包括牛，例如奶牛，或牛目的任何动物)、马(包括马目的任何动物)、驴和非人灵长类动物。本发明还提供了一种产生细胞的方法，所述细胞包含本发明的一种或多种核酸或载体，包括将本发明的核酸、多种核酸，载体或多种载体导入细胞。在一些实施方式中，将本发明的一种或多种分离的核酸或载体引入细胞包括转化、转染、电穿孔或转导(例如逆转录病毒转导)。本发明还提供了一种生产表达/包含本发明的抗原结合分子、多肽或car的细胞的方法，包括将本发明的核酸、多种核酸、载体或多种载体引入细胞。在一些实施方式中，所述方法还包括在适于细胞表达一种或多种核酸或一种或多种载体的条件下培养细胞。在一些实施方式中，该方法在体外进行。本发明还包括通过本发明的方法获得或可获得的细胞。产生抗原结合分子和多肽可以根据技术人员已知的多肽生产方法来制备本发明的抗原结合分子和多肽。可以通过化学合成，例如液相或固相合成来制备多肽。例如，可以采用例如在chandrudu等.,molecules(2013),18:4373-4388中描述的方法来合成肽/多肽，该文献通过引用全文纳入本文。或者，可以通过重组表达产生抗原结合分子和多肽。适用于重组生产多肽的分子生物学技术是本领域熟知的，例如green和sambrook,《分子克隆：实验室手册》(molecularcloning:alaboratorymanual)(第4版),冷泉港出版社,2012,和natmethods.(2008)；5(2):135-146中提出的那些，两篇文献通过引用全文纳入本文。重组生产抗原结合分子的方法也描述于frenzel等.,frontimmunol.(2013)；4:217以及kunert和reinhart,applmicrobiolbiotechnol.(2016)100:3451-3461，两篇文献通过引用全文纳入本文。在某些情况下，本发明的抗原结合分子由多于一条的多肽链组成。在这种情况下，抗原结合分子的产生可以包括不止一条多肽的转录和翻译，以及随后的多肽链结合以形成抗原结合分子。对于本发明的重组生产，可以使用适合于表达多肽的任何细胞。该细胞可以是原核生物或真核生物。在一些实施方式中，细胞是原核细胞，例如古细菌或细菌的细胞。在一些实施方式中，细菌可以是革兰氏阴性细菌，例如肠杆菌科的细菌，如大肠杆菌。在一些实施方式中，细胞是真核细胞，例如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞，例如cho、hek(如hek293)、hela或cos细胞。在某些情况下，该细胞不是原核细胞，因为某些原核细胞不允许与真核细胞相同的折叠或翻译后修饰。此外，真核生物中非常高的表达水平是可能的，并且使用适当的标签可以更容易地从真核生物中纯化蛋白。也可以使用增强蛋白向培养基中分泌的特定质粒。在一些实施方式中，多肽可以通过无细胞蛋白合成(cfps)，例如采用zemella等.chembiochem(2015)16(17):2420-2431所述的系统制备，该文献通过引用全文纳入。生产可能涉及培养或发酵经修饰以表达目的多肽的真核细胞。培养或发酵可以在配备有适当养分、空气/氧气和/或生长因子的生物反应器中进行。分泌的蛋白可通过分离培养基/发酵液与细胞，提取蛋白内含物并分离各蛋白以分离分泌的多肽来收集。培养、发酵和分离技术是本领域技术人员熟知，并且描述于例如green和sambrook,《分子克隆：实验室手册》(第4版；通过引用纳入本文)。生物反应器包括一个或多个可以在其中培养细胞的容器。生物反应器中的培养可以连续进行，其中反应物连续流入反应器，培养细胞连续流出反应器。或者，培养可以分批进行。生物反应器监测和控制环境条件，例如ph、氧气、进出容器的流速以及容器内的搅拌，从而为培养的细胞提供最佳条件。培养表达抗原结合分子/多肽的细胞后，可以分离感兴趣的多肽。可以采用本领域已知的从细胞分离蛋白的任何合适方法。为了分离多肽，可能有必要将细胞与营养培养基分离。如果细胞分泌一种或多种多肽，则可通过离心将细胞与含有分泌的一种或多种感兴趣多肽的培养基分离。如果一种或多种感兴趣的多肽聚集在细胞内，则蛋白分离可包括离心以分离细胞与细胞培养基，用裂解缓冲液处理细胞沉淀，以及进行细胞破碎，例如通过超声处理、快速冻融或渗透裂解。然后可能需要从上清液或培养基中分离一种或多种感兴趣的多肽，所述上清液或培养基可以包含其它蛋白和非蛋白成分。从上清液或培养基中分离蛋白成分的常用方法是沉淀。不同浓度的沉淀剂，例如硫酸铵沉淀不同溶解度的蛋白。例如，低浓度的沉淀剂提取水溶性蛋白。因此，通过添加不同的浓度增加的沉淀剂，可以区分具有不同溶解度的蛋白。随后可采用透析从分离的蛋白中去除硫酸铵。区分不同蛋白的其它方法是本领域已知的，例如离子交换层析和尺寸层析。这些可以用作沉淀的替代方法，或者可以在沉淀之后进行。一旦从培养物中分离出一种或多种感兴趣多肽，就可能需要或必须浓缩所述一种或多种多肽。浓缩蛋白的许多方法是本领域已知的，例如超滤或冻干。组合物本发明还提供包含本文所述抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体和细胞的组合物。可以将本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体和细胞配制成临床使用的药物组合物或药物，并且可以包含药学上可接受的运载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。可以将组合物配制成用于局部、肠胃外、全身、腔内、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、眼内、结膜内、肿瘤内、皮下、皮内、鞘内、口服或透皮给药途径，包括注射或输注。合适的制剂可以在无菌或等渗介质中包含抗原结合分子。可以将药物和药物组合物配制成包括凝胶在内的流体形式。可以将流体制剂配制成通过注射或输注(例如通过导管)给予人体或动物体的选定区域。在一些实施方式中，将所述组合物配制成用于注射或输注，例如进入血管或肿瘤。根据本文所述的发明，还提供了用于生产药学上有用的组合物的方法，此类生产方法可以包括选自以下的一个或多个步骤：生产本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞；分离本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞；和/或将本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞与药学上可接受的运载体、佐剂、赋形剂或稀释剂混合。例如，本文描述的本发明的另一方面涉及配制或生产用于治疗疾病/病症(例如癌症)的药物或药物组合物的方法，该方法包括通过混合本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)或细胞与药学上可接受的运载体、佐剂、赋形剂或稀释剂来配制药物组合物。治疗和预防应用本文描述的抗原结合分子、多肽、car、核酸、表达载体、细胞和组合物可用于治疗和预防方法。本发明提供了本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)、细胞或组合物，用于医学治疗或预防方法。还提供了本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)、细胞或组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。还提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，包括给予对象治疗或预防有效量的本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多个核酸)、表达载体(或多个表达载体)、细胞或组合物。该方法可以有效减少疾病/病症的产生或进展，减轻疾病/病症的症状或减轻疾病/病症的病理学特性。所述方法可以有效地预防疾病/病症的进展，例如防止疾病/病症的恶化或减慢其发展速度。在一些实施方式中，所述方法可以导致疾病/病症的改善，例如减轻疾病/病症的症状或减轻疾病/病症的严重性/活性的某些其它相关特性。在一些实施方式中，该方法可以在较晚阶段(例如慢性阶段或转移)中预防疾病/病症的发展。应当理解，本发明的制品可以用于治疗/预防将从表达cd47的细胞的数量和/或活性减少中获得治疗或预防益处的任何疾病/病症。例如，该疾病/病症可以是表达cd47的细胞在病理学上牵涉其中的疾病/病症，例如其中表达cd47的细胞数量/比例的增加与该疾病/病症的发作、发生或进展和/或该疾病/病症的一种或多种症状的严重程度呈正相关的疾病/病症，或者表达cd47的细胞的数目/比例的增加是该疾病/病症的发作、发生或进展的危险因素的疾病/病症。在一些实施方式中，本发明待治疗/预防的疾病/病症是特征在于表达cd47的细胞的数量/比例/活性增加的疾病/病症，例如与在没有疾病/病症的情况下，表达cd47的细胞的数量/比例/活性相比。在一些实施方式中，待治疗/预防的疾病/病症是癌症。已有人提出cd47是所有人类癌症表达的细胞表面标记(willingham等.,procnatlacadsciusa.(2012)109(17):6662-6667)。癌症可以是任何不良的细胞增殖(或自身表现出不良细胞增殖的任何疾病)、赘生物或肿瘤。癌症可能是良性或恶性的，可能是原发性或继发性(转移性)。赘生物或肿瘤可以是细胞的任何异常生长或增殖，并且可以位于任何组织中。癌症可以是源自以下的组织/细胞，例如肾上腺、肾上腺髓质、肛门、阑尾、膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑、乳腺、盲肠、中枢神经系统(包括或不包括脑)/小脑、子宫颈、结肠、十二指肠、子宫内膜、上皮细胞(例如肾上皮)、胆囊、食道、神经胶质细胞、心脏、回肠、空肠、肾脏、泪腺、喉、肝、肺、淋巴、淋巴结、淋巴母细胞、上颌骨、纵隔、肠系膜、子宫肌层、鼻咽、网膜、口腔、卵巢、胰腺、腮腺、周围神经系统、腹膜、胸膜、前列腺、唾液腺、乙状结肠、皮肤、小肠、软组织、脾脏、胃、睾丸、胸腺、甲状腺、舌头、扁桃体、气管、子宫、外阴、白细胞。待治疗的肿瘤可以是神经或非神经系统肿瘤。神经系统肿瘤可以源自中枢或周围神经系统，例如胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、室管膜瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。非神经系统癌症/肿瘤可能起源于任何其他非神经组织、例如黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合症(mds)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、肝癌、表皮样癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胸腺癌、nsclc、血液癌和肉瘤。治疗/预防可以针对以下一种或多种：延迟/预防癌症症状的发作/进展、降低癌症症状的严重程度、降低癌细胞的存活/生长/侵袭/转移、减少癌细胞的数量和/或增加对象的存活率。在一些实施方式中，待治疗/预防的癌症包括表达cd47的细胞。在一些实施方式中，待治疗/预防的癌症是cd47阳性的癌症。在一些实施方式中，癌症过表达cd47。可以通过检测cd47的表达水平来确定cd47的过表达，该表达水平高于等效的非癌细胞/非肿瘤组织的表达水平。可以通过任何合适的方式来测定cd47表达。表达可以是基因表达或蛋白表达。可以通过，例如定量实时pcr(qrt-pcr)检测编码cd47的mrna来测定基因表达。可以通过，例如基于抗体的方法，如蛋白质印迹、免疫组织化学、免疫细胞化学、流式细胞仪或elisa检测cd47来测定蛋白表达。在一些实施方式中，可以基于在，例如从对象获得的样品中检测表达cd47或过表达cd47的癌症，为本文所述的治疗选择患者。cd47在各种癌症的发生和进展中的作用综述于，例如sick等.brjpharmacol.(2012)167(7):1415-1430和chao等.,curropinimmunol.2012年4月；24(2):225-232(通过引用全文纳入本文)。cd47表达升高是几种癌症的阴性预后指标，并且可能通过减少癌细胞的杀伤以及增加癌细胞的增殖、迁移和/或侵袭力来促进癌症的发生/进展。cd47已显示可抑制先天性巨噬细胞和nk细胞介导的抗癌反应(soto-pantoja等.,expertopinthertargets.(2013)17(1):89-103，通过引用全文纳入本文)。cd47由急性髓细胞性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、多发性骨髓瘤(mm)、膀胱癌、脑癌和卵巢癌细胞表达。willingham等.procnatlacadsciusa.(2012)109(17):6662-6667报道了cd47在卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌和前列腺肿瘤的细胞中表达，最近已证明cd47可以促进非小细胞肺癌(nsclc；zhao等.,scirep.(2016)6:29719)和黑色素瘤(ngo等.,cellreports(2016)16,1701-1716)的肿瘤侵袭和转移。因此，在一些实施方式中，本发明的待治疗/预防的癌症选自：血液系统恶性肿瘤、髓系血液恶性肿瘤、淋巴母细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合症(mds)、急性髓细胞性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、多发性骨髓瘤(mm)、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、皮肤癌和黑色素瘤。cd47是特别吸引人的aml治疗靶标，因为它在所有表征的aml细胞系中都高度表达，并发挥功能作用，因此降低了抗原丢失的风险。肝脏中大量的组织驻留巨噬细胞(库普弗细胞)代表着血液恶性肿瘤的诱人治疗机制，巨噬细胞驱动的恶性细胞清除为新抗原呈递至适应性免疫系统提供了另一条途径。cd47也参与自身免疫性疾病、炎性疾病、缺血再灌注损伤(iri)和心血管疾病的发病机理(参见，例如soto-pantoja等.,expertopinthertargets.(2013)17(1):89-103)。cd47-sirpα轴已经参与i型糖尿病(dugas等.,jautoimmun.(2010)35(1):23-32)。血小板反应蛋白-1已显示可通过cd47起到抑制整个血管系统中的一氧化氮信号传导的作用，阻断tsp1-cd47的相互作用，减轻组织缺血(isenberg等.,arteriosclerthrombvascbiol.(2008)28(4):615-621)并减少缺血-再灌注损伤(iri)(xiao等.,livertranspl.(2015)21(4):468-477)。因此，在一些实施方式中，待治疗/预防的疾病/病症是癌症、自身免疫疾病(例如i型糖尿病)、炎性疾病、局部缺血-再灌注损伤(iri)或心血管疾病。给予本发明的制品优选是“治疗有效”或“预防有效”的量，从而足以为对象显示出治疗或预防益处。实际给予的量以及给予的速率和时程将取决于疾病/病症的性质和严重程度以及所给予的具体物品。治疗处方，例如剂量等的决定是由全科医生和其他医生负责的，并且通常考虑待治疗的疾病/病症、个体对象的状况、递送部位、给药方法和从业者已知的其它因素。上述技术和方案的例子可见于《雷明顿药物科学》(remington’spharmaceuticalsciences),第20版,2000,利平科特、威廉姆斯和威尔金斯出版社出版。取决于待治疗的疾病，给药可以是单独的，也可以是与其它治疗方法联用，可以是同时或顺序地。本文所述的抗原结合分子或组合物和治疗剂可以同时或顺序给予。在一些实施方式中，所述方法包括额外的治疗或预防性干预，例如用于治疗/预防癌症。在一些实施方式中，治疗或预防性干预选自化疗、免疫疗法、放疗、手术、疫苗接种和/或激素疗法。在一些实施方式中，治疗或预防性干预包括白细胞分离术。在一些实施方式中，治疗或预防性干预包括干细胞移植。本发明的抗原结合分子特别适合与放疗联用。先前已经显示拮抗cd47可有助于维持放疗后正常组织的活力，同时增加肿瘤的放射敏感性(maxhimer等.,sciencetranslationalmedicine(2009)1(3):3ra7)。同时给药是指将抗原结合分子、多肽、car、核酸(或多种核酸)、表达载体(或多种表达载体)、细胞或组合物与治疗剂一起给予，例如作为包含两种药物的药物组合物(联合制剂)，或紧接彼此并任选通过相同的给药途径，例如同一动脉/静脉或其它血管。顺序给药是指给予抗原结合分子/组合物或治疗剂中的一种，然后在给定的时间间隔之后分别施用另一种药剂。尽管在某些实施方式中是这种情况，但是不需要通过相同的途径来施用两种药剂。时间间隔可以是任何时间间隔。化疗和放疗分别是指用药物或电离辐射(例如，使用x射线或γ射线的放疗)治疗癌症。药物可以是化学实体，例如小分子药物、抗生素、dna嵌入剂、蛋白抑制剂(例如激酶抑制剂)或生物制剂，例如抗体、抗体片段、适体、核酸(例如dna、rna)、肽、多肽或蛋白。药物可以配制成药物组合物或药物。制剂可以包含一种或多种药物(例如一种或多种活性剂)连同一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或运载体。治疗可能涉及给予一种以上的药物。取决于待治疗的病症，可以单独或与其它治疗组合给予药物，可以同时或顺序给予。例如，化疗可以是涉及给予两种药物的联合疗法，其中的一种或多种可能旨在治疗癌症。可以通过一种或多种给药途径，例如肠胃外、静脉内注射、口服、皮下、皮内或肿瘤内来给予化疗。化疗可以根据治疗方案进行。治疗方案可以是预定的化学疗法施用的时间表、计划、方案或行程表，可以由医师或医学从业者准备，并且可以具体定制以适合需要治疗的患者。治疗方案可以指示以下一种或多种：给予患者的化疗类型；每种药物或放射线的剂量；给药之间的时间间隔；每次治疗的时间；任何治疗假期的数量和性质(如果有的话)。对于联合治疗，可以提供单一治疗方案，该方案表明如何给予每种药物。化疗药物可以选自：阿比昔步、醋酸阿比特龙，阿比特赛(甲氨蝶呤)、阿伯克森(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、abvd、abve、abve-pc、ac、阿卡替尼、ac-t、阿克里斯(维布妥昔单抗注射液)、ade、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、阿霉素(盐酸阿霉素)、双马来酸阿法替尼、飞尼妥(依维莫司)、阿凯泽(奈妥吡坦和帕洛诺司琼盐酸盐)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、艾乐沙(艾乐替尼)、艾乐替尼、阿仑单抗、力比泰(培美曲塞二钠)、阿利巴(盐酸帕潘立布)、注射用爱克兰(盐酸美法仑)、爱克兰片剂(美法仑)、阿洛西(盐酸帕洛诺司琼)、阿仑里格(布加替尼)、安布洛星(氯胺丁)、氨苄青霉素(氯胺丁)、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿雷地亚(帕米膦酸二钠)、阿利米得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、阿拉农(奈拉滨)、三氧化二砷、阿泽拉(奥法木单抗)、天冬酰胺酶菊基腐病菌、阿佐里珠单抗、阿瓦斯汀(贝伐单抗)、阿维鲁单抗、耶卡他、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴文昔奥(阿维鲁单抗)、beacopp、贝森努(亚硝脲氮芥)、贝利达(贝利司他)、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、bep、贝彭撒(奥英妥珠单抗)、贝伐单抗、贝沙罗汀、贝克撒(托西莫单抗和碘i131托西莫单抗)、比卡鲁胺、bicnu(亚硝脲氮芥)、博来霉素、博纳吐单抗、倍林妥(博纳吐单抗)、硼替佐米、博苏利夫(博舒替尼)、博舒替尼,维布妥昔单抗、布里格替尼、bumel,白消安,白消安注射液(白消安)、卡巴他赛、卡波美(苹果酸卡博替尼)、苹果酸卡博替尼、caf、卡昆斯(阿卡替尼)、坎帕斯(阿仑单抗)、坎普托萨尔(盐酸伊立替康)、卡培他滨、capox、卡拉克(氟尿嘧啶-局部用)、卡铂、卡铂-他克索、卡非佐米、卡莫布雷斯(卡莫斯汀)、卡莫斯汀、卡莫斯汀植入物、康士得(比卡鲁胺)、cem、色瑞替尼、头孢呋啶(盐酸柔红霉素)、塞瓦里克斯(重组hpv二价疫苗)、西妥昔单抗、cev、苯丁酸氮芥、氯丁苯比昔尼松、chop、顺铂、克拉屈滨、克拉芬(环磷酰胺)、氯法拉滨、氯法雷克斯(氯法拉滨)、克洛拉(氯法拉滨)、cmf、柯美替尼、可美屈(苹果酸卡博替尼)、盐酸帕潘西伯、copdac、copp、copp-abv、更生霉素(放线菌素)、考特里(考比替尼)、克唑替尼、cvp、环磷酰胺、cyfos(异环磷酰胺)、赛拉萨(雷米单抗)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、cytosar-u(阿糖胞苷)、癌得星(环磷酰胺)、达拉非尼、达卡巴嗪、达根(地西他滨)、放线菌素、达雷木单抗、兆珂(达雷木单抗)、达沙替尼、盐酸柔红霉素、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、地西他滨、去纤苷钠、得非乐(去纤苷钠)、德加列里克斯、地尼白介素、地诺单抗、得颇赛(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、盐酸地雷佐生、地那妥昔单抗、多西他赛、doxil(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、dox-sl(盐酸阿霉素脂质体)、dtic-多姆(达卡巴嗪)、杜鲁伐单抗、efudex(氟尿嘧啶-局部用药)、埃立特(拉布立酶)、表阿霉素(盐酸表柔比星)、依洛珠单抗、依洛沙汀(奥沙利铂)、艾曲泊帕、意美(阿瑞匹坦)、埃利昔地(依洛珠单抗)、甲磺酸恩西地平、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、epoch、乙必妥(西妥昔单抗)、甲磺酸依立普林、瑞利奇(维莫德吉)、盐酸埃洛替尼、欧文泽(天冬酰胺酶菊基腐病菌)、ethyol(阿米磷汀)、依托磷酸(依托泊苷磷酸酯)、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、依法西酯(盐酸阿霉素脂质体)、依维莫司、依维他命(盐酸雷洛昔芬)、依伏美拉(盐酸麦法仑)、依西美坦、5-fu(氟尿嘧啶注射液)、5-fu(氟尿嘧啶-局部用药)、法乐通(托瑞米芬)、法达克(帕诺比司他)、芙仕得(氟维司汀)、fec、弗隆(来曲唑)、菲格拉斯汀、氟达拉(氟达拉滨磷酸盐)、氟达拉滨磷酸盐、氟络合物(氟尿嘧啶-局部用)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部用药、氟他胺、folex(甲氨蝶呤)、folexpfs(甲氨蝶呤)、福尔菲里、福尔菲里-贝伐单抗、福尔菲里-西妥昔单抗、福尔菲林、福尔福斯、福洛廷(对乙酰氨基甲酸酯)、fu-lv、氟维司琼、加德西(重组hpv四价疫苗)、加德西9(重组hpv九价疫苗)、加济瓦(奥比努珠单抗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-西沙丁胺、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥单抗、吉姆萨尔(盐酸吉西他滨)、吉洛特里夫(阿法替尼二马来酸酯)、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、格利亚德尔(卡莫斯汀植入物)、格利亚德尔晶片(卡莫斯汀植入物)、羧肽酶、醋酸戈瑟琳酯、哈文(甲磺酸依立布林)、赫曼戈(盐酸普萘洛尔)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、hpv二价疫苗、重组、hpv九价疫苗、重组、hpv四价疫苗、重组和美新(盐酸托泊替康)、羟基脲(羟脲)、羟基脲、hyper-cvad、爱博新(帕博西尼)、伊布利他单抗、依鲁替尼、ice、伊克鲁西格(盐酸波纳替尼)、伊达霉素(盐酸依达比星)、盐酸依达比星、伊达利西布、伊迪法(甲磺酸依西替尼)、伊菲克斯(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、异环磷酰胺(异环磷酰胺)、il-2(阿地白介素)、伊马替尼甲磺酸盐、伊布维卡(依鲁替尼)、因芬齐(杜鲁伐单抗)、咪喹莫特、利吉克(溶瘤病毒)、英利它(阿昔替尼)、依托珠单抗、干扰素alfa-2b、重组白介素2(阿地白介素)、内含子a(重组干扰素alfa-2b)、碘i131托西单抗和托西单抗、伊匹单抗、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸依立替康、盐酸依立替康脂质体、伊斯托达克斯(罗米地辛)、伊沙贝比隆、柠檬酸依沙佐米、伊沙普拉(伊沙匹隆)、贾卡菲(磷酸鲁索替尼)、jeb、耶夫塔纳(卡巴他赛)、卡西拉(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)、酮咯芬(盐酸雷洛昔芬)、开皮文斯(帕利弗明)、凯特鲁达(派姆单抗)、基斯卡利(瑞博西尼)、金里亚(提香根核)、凯泼利斯(卡非佐米)、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉鲁佛(奥拉单抗)、来那度胺、甲磺酸伦伐替尼、伦维玛(甲磺酸伦伐替尼)、来曲唑、白细胞钙、勒克兰(氯丁酸)、醋酸亮丙瑞林、洛伐他汀(克拉屈滨)、勒武兰(氨基乙酰丙酸)、利福林(氯丁酸)、力普多(盐酸阿霉素脂质体)、洛莫司汀、朗瑟夫(三氟吡啶和盐酸提普拉西奇)、卢普龙(醋酸亮丙瑞林)、长效卢普龙(醋酸亮丙瑞林)、长效卢普龙(醋酸亮丙瑞林)、林帕扎(奥拉帕利布)、马其波(硫酸长春新碱脂质体)、曼图兰(盐酸卡巴嗪)、盐酸异丙草胺、醋酸孕甾酮、麦金尼斯特(曲美替尼)、美法仑、盐酸美法仑、巯基嘌呤、梅斯纳、梅斯内克斯(梅斯纳)、甲唑拉酮(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤lpf(甲氨蝶呤)、溴代甲基纳曲酮、梅克赛特(甲氨蝶呤)、梅克赛特-aq(甲氨蝶呤)、甲骨膜素、丝裂霉素c、盐酸米托蒽醌、线粒体曲霉菌素(丝裂霉素c)、mopp、莫唑比尔(培来沙福)、芥子碱(盐酸甲氧乙胺)、突变霉素(丝裂霉素c)、米勒兰(白消安)、迈洛萨尔(阿扎胞苷)、米洛塔格(吉妥珠单抗)、纳米粒紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒配方)、纳维滨(酒石酸维诺瑞滨)、尼珠单抗、奈拉拉宾、尼奥萨(环磷酰胺)、马来酸、耐力士(马来酸奈拉替尼)、内匹坦特和帕洛诺司琼盐酸盐、诺拉斯塔(培格非司亭)、纽泼金(菲格拉斯汀)、蕾莎瓦(索拉非尼甲苯磺酸酯)、尼兰德龙(尼鲁米特)、尼洛替尼、尼鲁米特、尼拉罗(柠檬酸依沙米布)、甲苯磺酸尼拉帕布一水合物、尼伏鲁单抗、诺尔维德斯(柠檬酸他莫昔芬)、纳雷特(罗米洛司汀)、奥比努妥珠单抗、奥多佐(索尼得昔)、oepa、奥他妥单抗、off、奥拉帕利布、奥拉单抗、甲磺酸琥珀酸奥马西汀、恩卡斯帕(培加曲霉酶)、盐酸恩丹西酮、奥尼维德(盐酸伊立替康脂质体)、奥塔克(地尼白介素)、奥普达(尼武单抗)、oppa、奥西替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、pad、帕布昔利布、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和内匹坦特、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕诺比司他、派拉特(卡铂)、顺铂(卡铂)、盐酸帕唑帕尼、pcv、peb、培门冬酶、吡非司亭、聚乙二醇干扰素alfa-2b、peg-内含子(聚乙二醇干扰素alfa-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠、佩列塔(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、铂醇(顺铂)、铂醇-aq(顺铂)、培来沙福、泊马度胺、波马利斯特(泊马度胺)、盐酸帕那替尼、波特拉扎(尼珠单抗)、普拉曲酸、泼尼松、盐酸丙卡巴嗪、普罗白介素(阿地白介素)、普罗利亚(地诺单抗)、普罗马塔(艾曲波帕)、盐酸普萘洛尔、普列威(西普赛尔)、普里涅特霍尔(巯基嘌呤)、普里克桑(巯基嘌呤)、[无条目]、镭223二氯化物、盐酸雷洛昔芬、雷莫昔单抗、芥酸酶、r-chop、r-cvp、重组人乳头瘤病毒(hpv)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(hpv)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(hpv)四价疫苗、重组干扰素alfa-2b、雷戈非尼、口服溴甲纳曲酮(溴化甲基纳曲酮)、r-epoch、瑞复美(来那度胺)、瑞马特雷(甲氨蝶呤)、瑞博西尼、r-ice、瑞妥生(利妥昔单抗)、瑞妥生海拉(利妥昔单抗和人透明质酸酶)、利妥昔单抗、利妥昔单抗和人透明质酸酶、盐酸罗拉匹坦、罗米地辛、罗米普司汀、柔红霉素(盐酸柔红霉素)、鲁巴拉卡(樟脑磺酸瑞卡帕布)、樟脑磺酸瑞卡帕布、磷酸鲁索替尼、里达普(米哚妥林)、司兰索胸膜内气雾剂(滑石粉)、西妥昔单抗、西普赛尔、长效索马图林(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、普赖赛尔(达沙替尼)、斯坦福特v、无菌滑石粉(滑石粉)、斯特拉泰克(滑石粉)、斯蒂瓦尔加(雷戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)、萨拉特龙(peg干扰素alfa-2b)、西尔万特(西妥昔单抗)、三利伯(盐酸奥美他汀)、太伯洛(硫鸟嘌呤)、tac、塔菲拉尔(达拉非尼)、塔格里索(奥西替尼)、滑石粉、塔利莫金拉帕维克、他莫昔芬柠檬酸盐、他拉滨pfs(阿糖胞苷)、特罗凯(盐酸厄洛替尼)、塔格列汀(贝沙罗汀)、塔西格(尼洛替尼)、紫杉醇(紫杉醇)、泰索帝(多西他赛)、特森特里克(阿佐利珠单抗)、特莫达(替莫唑胺)、替莫唑胺、替莫罗莫司、沙利度胺、沙利度(沙利度胺)、硫鸟嘌呤、蒂奥帕、提香根核、托拉克(氟尿嘧啶-局部用药)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、托里赛尔(特罗罗莫司)、托西单抗和碘i131托西单抗、托泰克(盐酸地雷佐生)、tpf、曲贝丁、曲美替尼、曲妥珠单抗、特雷安达(盐酸苯达莫司汀)、曲氟尿苷盐酸/替吡嘧啶、曲森诺克斯(三氧化二砷)、泰克布(拉帕替尼二甲苯磺酸酯)、由吐新(地昔单抗)、尿苷三乙酸酯、vac、戊柔比星、缬沙星(戊柔比星)、万得他尼、vamp、瓦鲁比(盐酸罗拉匹坦)、维克替比(帕尼单抗)、veip、维尔斑(硫酸长春碱)、万珂(硼替佐米)、维尔萨(硫酸长春碱)、维拉非尼、维耐托克(威尼托克斯)、威尼托克斯、韦尔泽尼奥(阿贝马西比)、维德尔(醋酸亮丙瑞林)、维达扎(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、文卡萨pfs(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、长春新碱硫酸盐脂质体、酒石酸长春瑞滨、vip、维莫德吉、维斯托加德(三乙酸尿苷)、伏拉沙泽(葡糖苷酶)、伏立诺他、沃曲恩(盐酸帕唑帕尼)、维克斯(盐酸达柔比星和阿糖胞苷脂质体)、维考弗林(盐酸左索夫林钙)、赛可瑞(克鲁索替尼)、希罗达(卡培他滨)、希莱里、施乐、狄诺赛麦(地诺单抗)、克索菲戈(二氯化镭223)、克斯坦迪(恩杂鲁胺)、耶佛(伊匹单抗)、耶卡他(艾克西)、翁德利斯(特拉贝丁)、扎特拉普(阿柏西普)、扎尔西奥(菲格拉斯汀)、泽朱拉(甲苯磺酸尼泊拉布一水合物)、泽尔博拉夫(维拉非尼)、泽伐林(伊布利他单抗)、新卡德(盐酸地雷佐生)、阿柏西普、佐夫兰(盐酸恩丹西酮)、诺雷德(醋酸戈塞瑞林)、唑来膦酸、佐林扎(伏立诺他)、佐美塔(唑来膦酸)、齐德利格(伊达利西布)、扎卡迪亚(色瑞替尼)和扎迪加(醋酸阿比特龙)。在一些实施方式中，化疗剂选自以下一种或多种：阿糖胞苷、5-氮胞苷(5-aza)、丙戊酸(vpa)、全反式维甲酸(atra)、地西他滨、苯基丁酸钠、硫酸羟脲、6-巯基嘌呤(6-mp)、6-硫鸟嘌呤(6-tg)、莫亭斯他(mgcd0103)、盘宾斯他(lbh-589)、罗米地辛、安塔西林、柔红霉素、多诺霉素、伊达比星、克拉屈滨(克拉立平，2-cda)、米多磺酸、氟达拉滨(福达华)和托泊替康。在一些实施方式中，化疗剂是组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如fredly等.,clinepigenetics.(2013)5(1):12(通过引用全文纳入本文)所述的hdac抑制剂。在一些实施方式中，化疗剂是阿糖胞苷。可以提供多剂量的(产生)抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或或其多种)、细胞或组合物。一个或多个剂量或各剂量可以与同时或顺次给予另一治疗剂相伴。多个剂量可以以预定时间间隔分开，该预定时间间隔可以选择为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，或1、2、3、4、5或6个月中的一种。举例来说，可以每7、14、21或28天(正负3、2或1天)给予一次剂量。检测方法本发明还提供了用于检测、定位或成像cd47或表达cd47的细胞的方法中的本发明制品。本文所述的抗原结合分子可以用于涉及cd47的抗原结合分子的方法中。此类方法可能涉及检测抗原结合分子和cd47的结合复合物。如此，提供了这样的方法，该方法包括接触包含或怀疑包含cd47的样品，并检测抗原结合分子和cd47的复合物的形成。还提供了这样的方法，该方法包括接触包含或怀疑包含表达cd47的细胞的样品，并检测抗原结合分子与表达cd47的细胞的复合物的形成。合适的方法形式是本领域熟知的，包括免疫测定，例如夹心测定，如elisa。所述方法可包括用可检测的部分，例如本文所述的荧光标记物、磷光标记物、发光标记物、免疫可检测标记物、放射性标记物、化学、核酸或酶标记物标记抗原结合分子或靶标，或两者。检测技术是本领域技术人员熟知的，并且可以选择与标记剂相应的检测技术。此类方法可以为疾病或病症，例如癌症的诊断或/和预后评估方法提供基础。此类方法可以在体外对患者样品进行，或者在对患者样品进行处理之后进行。一旦收集了样品，就不需要患者出现在有待进行的体外方法中，因此该方法可以是不在人体或动物体上实践的方法。在一些实施方式中，该方法在体内进行。样品中的检测可用于诊断疾病/病症(例如癌症)、疾病/状况的易感性的目的或提供疾病(病症)，例如本文所述的疾病/病症的预后。诊断或预后可能与现有(先前诊断的)的疾病/病症有关。此类方法可能涉及检测或定量测定，例如患者样本中的cd47或表达cd47的细胞中的一种或多种。如果该方法包括定量测定相关因素，该方法可以进一步包括比较测定的量与标准或参比值，作为诊断或预后评估的一部分。可以将其它诊断/预后测试与本文所述的测试联用，以提高诊断或预后的准确性或确认采用本文所述的测试获得的结果。样品可以从任何组织或体液中获取。该样品可以包含或可以源自：一定量的血液；源自个体血液的一定量的血清，可能包含去除纤维蛋白凝块和血细胞后获得的血液中的液体部分；组织样品或活检样品；胸水；脑脊液(csf)；或从所述个体分离的细胞。在一些实施方式中，样品可以获自或衍生自受疾病/病症影响的一种或多种组织(例如，其中表现出疾病症状或涉及疾病/病症的发病机理的一种或多种组织)。本发明还提供了选择对象/对对象分层次以供cd47靶向剂治疗的方法。在一些实施方式中，根据对，例如从个体获得的样品中的cd47或表达cd47的细胞的检测/定量测定，选择对象以供本发明的治疗/预防方法，或者将对象鉴定为将从此类治疗/预防方法中获益的对象。对象按照本文描述的本发明的诸方面，对象可以是任何动物或人。对象优选哺乳动物，更优选人。对象可以是非人哺乳动物，但更优选人。对象可以是男性或女性。对象可以是患者。对象可能已经诊断为患有需要治疗的疾病或病症(例如癌症)，可能怀疑患有此类疾病/病症，或者可能具有产生/患有此类疾病/病症的危险。在本发明的实施方式中，对象优选人对象。在一些实施方式中，有待本发明的治疗或预防方法治疗的对象是患有癌症或具有患癌风险的对象。在本发明的实施方式中，可以基于此类疾病/病症的某些标志物的表征，根据所述方法选择对象进行治疗。试剂盒在本文描述的发明的一些方面，提供了诸多部分组成的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒可具有至少一个容器，该容器具有预定量的本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物。在一些实施方式中，试剂盒可以包含用于产生本文所述的抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物的材料。试剂盒可提供抗原结合分子、多肽、car、核酸(或其多种)、表达载体(或其多种)、细胞或组合物，以及给予患者以治疗特定疾病/病症的说明书。在一些实施方式中，试剂盒可进一步包括至少一个容器，该容器具有预定量的另一种治疗剂(例如抗感染剂或化疗剂)。在此类实施方式中，试剂盒还可以包含第二种药物或药物组合物，使得可以同时或分别给予两种药物或药物组合物，从而提供针对特定疾病或病症的联合治疗。还可以配制治疗剂以适合于注射或输注入肿瘤或血液。序列相同性本文所用的“序列相同性”是指在比对序列并在必要时引入缺口以实现序列之间最大序列相同性百分比后，主题序列中与参比序列中的核苷酸/氨基酸残基相同的核苷酸/氨基酸残基的百分比。为了确定两个或更多个氨基酸或核酸序列之间的序列相同性百分比，可以采用本领域技术人员已知的多种方式来实现成对和多序列比对，例如利用可公开获得的计算机软件，如clustalomega(j.2005，bioinformatics21，951-960)、t-coffee(notredame等.2000,j.mol.biol.(2000)302,205-217)、kalign(lassmann和sonnhammer2005,“bmc生物信息学”bmcbioinformatics,6(298))和mafft(katoh和standley2013,“分子生物学和进化”molecularbiologyandevolution,30(4)772780)软件。使用此类软件时，最好使用默认参数，例如空位罚分和延伸罚分。序列***本发明包括所描述诸方面和优选特征的组合，除非这种组合是明显不允许或明确避免的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。现在将参考附图，借助实施例示出本发明的诸方面和实施方式。其它方面和实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。本文中提及的所有文件均通过引用纳入本文。除非上下文另有要求，否则在整个说明书，包括所附权利要求书中的词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”等变体将理解为暗示包括所述整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。必须注意的是，除非上下文另外明确指出，说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。范围可以在本文中表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一特定值。当表达此类范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当利用先行词“约”将数值表示为近似值时，将理解该特定值形成另一实施方式。在本文公开了核酸序列的情况下，也明确考虑了其反向互补。本文描述的方法可以优选地在体外进行。术语“体外”旨在涵盖用培养的细胞进行的程序，而术语“体内”旨在涵盖使用/在完整的多细胞生物上的程序。附图简述现在将参考附图讨论说明本发明原理的实施方式和实验。图1.带状图显示了相互作用的siprpα和cd47结构域的3d结构，其中用于产生抗cd47抗体的免疫原的区域与球叠加。图2a和2b.传感图显示了抗cd47抗体与人cd47结合的亲和力。(2a)1-1-a1的传感图。(2b)1-1-a1_bm的传感图。图3a至3d.柱状图显示通过流式细胞术测定的抗cd47抗体对cd47表达细胞作染色。(3a)直方图显示抗cd47抗体克隆1-1-a1或同种型对照抗体对hek293t细胞(表达cd47)或hek293t衍生的cd47敲除细胞作染色。(3b)直方图显示了抗cd47抗体克隆1-1-a1_bm或同种型对照抗体对hek293t细胞或hek293t衍生的cd47敲除细胞作染色。(3c)直方图显示抗cd47抗体克隆b6h12或同种型对照抗体对hek293t细胞或hek293t衍生的cd47敲除细胞作染色。(3d)直方图显示了抗cd47抗体克隆b6h12对mm.1s细胞、h929细胞、u226细胞、8226细胞和raji细胞作染色。图4.柱状图显示了通过elisa测定的抗原结合分子对人cd47与人sirpα之间相互作用的抑制。图5.该图显示了通过elisa测定的所示抗原结合分子与人cd47(hcd47)和恒河猴cd47(rhcd47)的结合。图6.柱状图显示了通过流式细胞仪测定的，在有指示的抗原结合分子或pbs存在下，巨噬细胞对cfse标记的raji细胞的吞噬作用。图7a至7c.荧光显微镜图像和条形图显示了在有所示抗原结合分子存在下，巨噬细胞对cfse标记的hl-60细胞的吞噬作用。(7a和7b)图片显示在有(7a)同种型对照抗体(阴性对照)、(7b)抗cd47克隆1-1-a1_bmigg1存在下的结合吞噬作用，(7c)条形图总结了在有所示抗原结合分子存在下，巨噬细胞对cfse标记的hl-60细胞的吞噬指数。图8.传感图显示抗cd47抗体1-1-a1_bm与人cd47结合的亲和力。图9.该图显示了通过elisa测定的指定抗原结合分子与人cd47的结合。图10.该图显示了通过elisa测定的指定抗原结合分子与人vista的结合。图11a至11h.传感图显示抗cd47抗体与人cd47结合的亲和力。(11a)11a1bm的传感图。(11b)11a1h3的传感图。(11c)11a1h5的传感图。(11d)11a1h6的传感图。(11e)11a1h7的传感图。(11f)11a1h9的传感图。(11g)11a1h10的传感图。(11h)11a1h11的传感图。图12.该图显示了通过elisa测定的所示抗原结合分子对人cd47和sirpα之间相互作用的抑制。图13.图像显示了通过所示抗原结合分子对血凝反应的分析结果。阳性对照＝抗-红细胞抗体(antirbc)，阴性对照＝同种型匹配的无关靶抗原的特异性抗体(无关ag)和仅有缓冲液(buffer)。实施例在以下实施例中，发明人描述了靶向cd47分子中特定感兴趣区域的新型cd47特异性抗体克隆的产生，这些抗原结合分子的生物物理和功能表征以及治疗评估。实施例1：cd47靶标设计和抗-cd47抗体杂交瘤产生本发明人在人cd47的胞外区1(seqidno:10)的ig样v区(seqidno:9)中选择了两个区域以产生结合cd47的单克隆抗体。本发明人集中于已知参与cd47和sirpα之间相互作用的cd47区域(图1)。1.1杂交瘤产生从invivos(新加坡)获得约6周龄的雌性balb/c小鼠。将动物圈养在无特定病原体的条件下，并按照机构动物护理和使用委员会(iacuc)指南进行处理。为产生杂交瘤，用抗原肽的专有混合物免疫小鼠，总共4次腹膜内注射，每次注射之间间隔2周。用于免疫的抗原包括以下之一：i)最多50μg与klh偶联的合成肽(中国肽业有限公司，中国)ii)最达50μg市售可得的带fc标签的重组人cd47(北京义翘神州生物技术有限公司,中国)iii)最多20x106个过表达人cd47的同基因细胞。在收集脾脏进行融合之前，用抗原混合物连续三天加强免疫小鼠。最后一次加强免疫后24小时，分离总脾细胞，根据制造商的说明书(干细胞技术公司，加拿大)，使用clonacell-hy杂交瘤克隆试剂盒与peg和骨髓瘤细胞系p3x63.ag8.653(atcc，美国)融合。37℃下，将融合细胞在clonacell-hy培养基c(干细胞技术公司，加拿大)中于5％co2培养箱中培养过夜。第二天，将融合的细胞离心并重悬于10mlclonacell-hy培养基c中，然后与90ml含hat组分的基于半固体甲基纤维素的clonacell-hy培养基d(干细胞技术公司，加拿大)轻轻混合，如此操作将杂交瘤选择和克隆结合在一步中。然后将融合的细胞涂布在96孔板中并在37℃下在5％co2培养箱中生长。7-10天后，分离单一的杂交瘤克隆，通过酶联免疫吸附测定(elisa)和荧光激活细胞分选(fac)筛选上清液来选择产生抗体的杂交瘤。1.2抗体可变区扩增和测序采用制造商的方案，使用trizol试剂(生命技术公司，美国)从杂交瘤细胞中提取总rna。根据制造商的说明，使用smarterrace5'/3'试剂盒(clontechtm，美国)合成了双链cdna。简而言之，根据制造商的说明，使用5'-racecds引物(试剂盒中提供)将1μg总rna用于生成全长cdna，然后将5'衔接子(smarteriia引物)掺入各cdna中。cdna合成反应包括：5x第一链缓冲液，dtt(20mm)，dntpmix(10mm)，rna酶抑制剂(40u/μl)和smartscribe逆转录酶(100u/μl)。使用seqampdna聚合酶(clontechtm,美国)扩增race-readycdna。扩增反应包含seqampdna聚合酶、2xseqamp缓冲液、5’smarterrace试剂盒中提供的5’通用引物(与衔接子序列互补)，以及与相应的重链或轻链恒定区引物退火的3’引物。根据以下任一先前报道的引物混合物设计5’恒定区：krebber等.j.immunol.methods1997；201:35-55,wang等.journalofimmunologicalmethods2000,233；167-177或tiller等.journalofimmunologicalmethods2009；350:183-193。使用以下热方案：94℃，预变性循环，1分钟；94℃，30s，55℃，30s和72℃，45s，35个循环；最后在72℃下延伸3分钟。使用clonejetpcr克隆试剂盒(热科学公司，美国)将所得约550bp的vh和vlpcr产物克隆入pjet1.2/钝载体，并用于转化高感受态大肠杆菌dh5α。使用miniprep试剂盒(凯杰公司，德国)从所得的转化体中制备质粒dna，并测序。dna测序由aitbiotech进行。使用国际imgt(免疫遗传学，immunogenetics)信息系统(lefranc等.,nucleicacidsres.(2015)43(数据库专辑):d413-22)分析这些测序数据，以表征各cdr和框架序列。通过signalp鉴定vh和vl的5’端的信号肽(v4.1；nielsen,刊于kihara,d(编):“蛋白质功能预测”(proteinfunctionprediction)(《分子生物学方法》(methodsinmolecularbiology)1611卷)59-73,springer2017)。选择三个单克隆抗cd47抗体克隆进行进一步开发：1-1-a1、5-48-a6和5-48-d2。还通过将抗体克隆1-1-a1的cdr克隆入包含人抗体框架区的vh和vl中，根据标准方法制备人源化形式的抗体克隆1-1-a1。该抗体克隆被称为抗体克隆1-1-a1_bm。实施例2：抗体产生和纯化2.1将vh和vl克隆入表达载体：将编码抗cd47抗体克隆的重链和轻链可变区的dna序列亚克隆入pfuse-chig-hg1和pfuse2ss-clig-hk(英基公司，美国)真核表达载体，以构建人-鼠嵌合抗体。相对于人igg1恒定区(ighg1；uniprot：p01857-1，v1)，pfuse-chig-hg1编码的人igg1恒定区在ch3区包含取代d356e、l358m(根据eu编号的位置)。pfuse2ss-clig-hk编码人igg1轻链kappa恒定区(igck；uniprot:p01834-1,v2)。按照制造商的方案，使用seqamp酶(clontechtm,美国)从克隆载体中扩增可变区以及信号肽。使用与vh或vl中的适当区域有15-20bp重叠的正向和反向引物，并在5’端加上6bp作为限制位点。用制造商推荐的限制酶消化dna插入物和pfuse载体(例如，vh用ecori和nhei，vl用agei和bsiwi)，以确保未引入移码，并使用t4连接酶(热科学公司，美国)连接入其各自的质粒。dna插入物与载体以3:1的摩尔比用于连接。2.2在哺乳动物细胞中表达抗体按照制造商的说明，使用1)expi293瞬时表达系统试剂盒(生命技术公司，美国)，或2)hek293-6e瞬时表达系统(cnrc-nrc，加拿大)来表达抗体。1)expi293瞬时表达系统细胞系维持hek293f细胞(expi293f)获自生命技术公司(美国)。37℃下，在补充了50iu/ml青霉素和50μg/ml链霉素(吉可公司，美国)的无血清、无蛋白、化学成分确定的培养基(expi293表达培养基,赛默飞世尔公司,美国)中，在带有振荡平台的8％co2和80％加湿培养箱中培养细胞。转染按照制造商的方案，利用expifectamine293试剂盒(吉可公司，美国)，用表达质粒转染expi293f细胞。简而言之，在转染前1天，通过离心培养物对维持的细胞进行培养基交换以去除抗生素，将细胞沉淀重悬在没有抗生素的新鲜培养基中。转染当天，每次转染将2.5x106/ml的活细胞接种在摇瓶中。室温下，dna-expifectamine复合物在减血清培养基opti-mem(吉可公司，美国)中形成，25分钟，然后添加入细胞。在转染后16-18小时，将增强剂添加入转染的细胞。在转染后第4天，将等量的培养基添加至转染物，以防止细胞聚集。在第7天通过以4000xg离心15分钟收获转染物，并通过0.22μm无菌过滤器过滤。2)hek293-6e瞬时表达系统细胞系维持hek293-6e细胞获自加拿大国家研究委员会。37℃下，在补充了0.1％kolliphor-p188和4mml-谷氨酰胺(吉可公司，美国)和25μg/mlg-418的无血清、无蛋白、化学成分确定的freestylef17培养基(英杰公司,美国)中，在带有振荡平台的5％co2和80％加湿培养箱中培养细胞。转染按照制造商的方案，利用peiprotm(保利嘉公司,美国)，用表达质粒转染hek293-6e细胞。简而言之，在转染前1天，通过离心对维持的细胞进行培养基交换以去除抗生素，将细胞沉淀重悬在没有抗生素的新鲜培养基中。转染当天，每次转染将1.5-2x106/ml的活细胞接种在摇瓶中。将dna和peiprotm以1:1的比例混合，然后在室温下，复合物在f17培养基中形成，5分钟，然后添加入细胞。在转染后24-48小时，将0.5％(w/v)的胰蛋白n1加入转染物。在第6-7天通过以4000xg离心15分钟收获转染物，并通过0.22μm无菌过滤器过滤。利用编码以下多肽组合的载体转染细胞：2.3抗体纯化亲和纯化、缓冲液交换和储存：使用液相色谱系统aktastart(ge保健公司,英国)纯化由转染细胞分泌到培养上清液中的抗体。具体而言，将上清液以5ml/min的结合速率加载到hitrapg蛋白色谱柱(ge保健公司,英国)上，然后用10柱体积的洗涤缓冲液(20mm磷酸钠，ph7.0)洗涤。用洗脱缓冲液(0.1m甘氨酸，ph2.7)洗脱结合的单克隆抗体，并将洗脱液分馏至收集管中，该管中装有适量的中和缓冲液(1mtris，ph9)。使用30kmwco蛋白浓缩器(赛默飞世尔公司，美国)或3.5kmwco透析盒(赛默飞世尔公司，美国)将含有纯化mab的中和洗脱缓冲液交换为pbs。通过0.22μm过滤器对单克隆抗体进行灭菌，将其等分并在-80℃速冻保存。2.4抗体-纯度分析尺寸排阻层析(sec)：在aktaexplorer液相色谱系统(ge保健公司,英国)上使用hiload16/600superdex200pg色谱柱(ge保健公司,英国)，通过尺寸排阻色谱法(sec)分析抗体纯度。将蛋白样品以0.2-1.5mg/ml的浓度注入sec柱，并以1ml/min的流速将1xpbs泵入该柱。根据蛋白的分子量洗脱蛋白。十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds-page)：还根据标准方法，在还原和非还原条件下通过sds-page分析抗体纯度。简言之，使用mini-protean电泳系统(伯乐公司，美国)，利用4％-20％tgx蛋白凝胶(伯乐公司，美国)来解析蛋白。对于非还原条件，通过将蛋白样品与2xlaemmli样品缓冲液(伯乐公司，美国)混合，并在上样至凝胶之前于95℃煮沸5-10分钟使其变性。对于还原条件，使用含有5％β-巯基乙醇(βme)或40mmdtt(二硫苏糖醇)的2x样品缓冲液。在sds运行缓冲液(25mmtris,192mm甘氨酸,1％sds,ph8.3)中，在150v的恒定电压下电泳1h。实施例3：生物物理学表征3.1利用blitz系统的整体亲和力研究使用单通道blitz系统(佛特生物公司,门罗帕克,加利福尼亚州)，使用抗人免疫球蛋白g(igg)fc(ahc)包被的生物传感器尖端(泼佛特生物公司,门罗帕克,加利福尼亚州)进行生物层干涉(bli)实验以便捕获人igg。首先在测定缓冲液(磷酸盐缓冲液)中将生物传感器水合至少10m，然后是缓冲液基线30s，然后将人igg以25-50nm的浓度加载到生物传感器尖端120s。然后用测定缓冲液短暂清洗尖端30s，以去除非特异性结合的蛋白或未结合的igg，以便获得第二个缓冲液基线。igg与抗原(500nm-0nm)的结合阶段设置为120s，然后是解离阶段(仅测定缓冲液)120s。所有blitz运行均在室温下以1000rpm的搅拌速度测量，测定后使用10mm甘氨酸(ph2.7)再生ahc生物传感器。通过使用软件blitzpro分析结合动力学曲线来确定ahc传感器上固定的抗体与人cd47之间的结合亲和力。所有的传感图均减去参比值，然后整体拟合为1:1模型，该模型分析了不同浓度的抗原的结合曲线，并为整体拟合的数据生成了动力学常数(kd/ka/kd)。所有的结合曲线都进行了步骤校正，以校正结合和解离步骤之间的失调，并且仅使用r2值大于0.9的曲线进行分析。分析了igg1形式的抗cd47抗体克隆与人cd47的结合亲和力。图2a和2b显示了用于分析的代表性传感图。发现克隆1-1-a1的kd为9nm，发现1-1-a1_bm的kd为16.1nm。在单独的实验中，使用抗-penta-his(his1k)八位传感器，通过bli分析1-1-a1_bm(实施例2.2的[1])对人cd47的亲和力。获得缓冲液基线30秒钟，然后将带有his-标记的人cd47(1.2μm)加载传感器120秒。获得第二缓冲液基线，60s，然后是与15.6m至500nm浓度范围内的1-1-a1_bm的缔合阶段，120s，在缓冲液中的解离阶段，120s。结果示于图8。在该测定中发现1-1-a1_bm结合人cd47的kd＝10.4nm。3.2通过流式细胞术分析细胞表面抗原结合4℃下，将hek293t细胞(表达高水平的cd47)和hek293t细胞衍生的cd47敲除细胞系的细胞与20μg/ml的抗cd47抗体或同种型对照抗体孵育1小时。分析中包括抗cd47抗体克隆b6h12(桑塔克鲁斯生物技术公司，目录号sc-12730)作为阳性对照。2-8℃下，将细胞用facs缓冲液(含5mmedta和0.5％bsa的pbs)洗涤三次，并重悬于fitc偶联的抗fc抗体(英杰公司，美国)中，40分钟。再次洗涤细胞，并重悬于200μlfacs流动缓冲液(含5mmedta的pbs)中，使用macsquant10(美天旎生物技术公司，德国)进行流式细胞术分析。采集后，使用flowlogic软件分析所有原始数据。使用前向和侧面散射曲线对细胞进行门控，并确定天然和过表达细胞群体的荧光强度中值(mfi)。抗cd47抗体表现出以高特异性结合人cd47。图3a和3b显示了利用克隆1-1-a1和1-1-a1_bm获得的结果，图3c显示了使用市售可得的抗cd47抗体克隆b6h12(阳性对照)获得的结果。使用抗cd47抗体克隆b6h12，通过流式细胞术分析多发性骨髓瘤和伯基特淋巴瘤细胞系的cd47表达。简言之，通过在室温下用4％多聚甲醛处理10分钟来固定0.5x106个细胞，然后在4℃，以1:11稀释度用apc偶联的抗cd47抗体染色30分钟。分析结果显示在图3d和下表中：细胞系％cd47阳性细胞mm.1s99.9h9292.23u22693.3822699.4raji97.93.3测定抗体特异性的elisa采用elisa测定抗体的结合特异性。测试了针对靶肽和蛋白的抗体以及相应的小鼠、大鼠和猴同系物(中生物股份有限公司，中国)。根据标准方案进行elisa。简言之，4℃下，用磷酸盐缓冲液(pbs)中的1μg/mlfc标记的人cd47包被96孔板(农克公司，丹麦)16h。在室温下用含1％bsa的tris缓冲盐水(tbs)封闭1小时后，连续稀释候选抗原结合分子(最高浓度为10μg/ml)，并加入板中。在室温下孵育1小时后，将板用含0.05％吐温20的tbs(tbs-t)洗涤3次，然后在室温下与hrp偶联的抗his抗体(生命技术公司，美国)一起孵育1h。洗涤后，用比色检测底物3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(turbo-tmb；皮尔斯公司，美国)显影板。用2mh2so4终止反应，并且在450nm测定od。将抗cd47克隆1-1-a1_bmigg1(实施例2.2的[1])与恒河猴cd47(rhcd47)的结合与和人cd47(hcd47)的结合进行了比较。结果如图5所示。实施例4：功能表征4.1阻断cd47-sirpα相互作用的能力分析4℃下，用1xpbs配制的1μg/ml未标记的人cd47蛋白(中生物股份有限公司，中国)包被96孔板(农克公司，丹麦)16h。在室温下用含1％bsa的tbs封闭1小时后，在没有抗体存在下，或在有浓度增加的抗-cd47抗体存在下，在室温下加入1μg/ml的sirpα/人his标记的融合蛋白(中生物股份有限公司，中国)，1小时。随后用tbs-t洗涤板3次，并在室温下与hrp偶联的抗his二抗(赛默科技公司，美国)一起温育1小时。洗涤后，用比色检测底物turbo-tmb(皮尔斯公司，美国)显影平板。用2mh2so4终止反应，并且在450nm测定od。相对于没有sirpα存在下的信号(100％)计算的cd47-sirpα相互作用的抑制百分比。在第一实验中，评估了以下抗原结合分子对cd47和sirpα之间相互作用的抑制作用：·抗-cd47克隆1-1-a1igg1(实施例2.2的[2])·抗-cd47克隆5-48-a6igg1(实施例2.2的[3])·抗-cd47克隆5-48-d2igg1(实施例2.2的[4])结果显示在图4中。发现一些抗cd47结合抗体是cd47-sirpα相互作用的有效抑制剂。4.2体外吞噬作用测定根据标准方案进行体外吞噬作用测定。简言之，37℃下，将raji或hl60细胞在补充有10％胎牛血清(fbs)和1％青霉素/链霉素的rpmi-1640中，在5％co2培养箱中培养。然后按照制造商的规程，使用celltracecfse细胞增殖试剂盒(赛默飞世尔，美国)收集hl-60或raji细胞并进行cfse标记。然后在有20μg/ml抗cd47抗体或同种型对照抗体存在下，将标记的细胞与人外周血来源的巨噬细胞(干细胞技术公司，加拿大)于37℃孵育2小时。用1xpbs洗涤细胞三次以除去所有未吞噬的标记细胞，然后重悬于200μlfacs流式缓冲液(含5mmedta的pbs)中，以便利用macsquant10(美天旎生物技术公司，德国)进行流式细胞术分析。获取后，使用flowlogic软件分析所有原始数据。使用前向和侧面散射曲线对细胞进行门控，并计算吞噬的效应细胞的百分比。在第一实验中，与添加pbs而非抗体的阴性对照相比，分析了抗原结合分子促进巨噬细胞吞噬csfe标记的raji细胞的吞噬能力。在实验中分析以下抗原结合分子：·抗-cd47克隆1-1-a1_bmigg1(实施例2.2的[1])包括抗-cd47抗体克隆b6h12(桑塔克鲁斯生物技术公司,目录号sc-12730)作为阳性对照条件。结果显示在图6中。发现抗cd47克隆1-1-a1_bmigg1在促进巨噬细胞对raji细胞的吞噬作用方面非常有效。在一单独的实验中，分析了抗原结合分子促进巨噬细胞吞噬csfe标记的hl-60细胞的能力，如荧光显微镜所确定的。使用荧光显微镜，对于200个细胞，将吞噬指数计算为每个吞噬细胞吞噬的cfse标记的hl-60细胞的数量。在实验中分析抗cd47克隆1-1-a1_bmigg1(实施例2.2的[1])，并且包括同种型对照条件作为阴性对照。结果显示在图7a至7c中。抗cd47克隆1-1-a1_bmigg1显示出在诱导巨噬细胞吞噬hl-60细胞作用方面有效。实施例5：人源化形式的抗-cd47克隆1-1-a1的产生如实施例2所述产生和纯化抗cd47抗体克隆1-1-a1的人源化形式。抗原结合分子多肽抗体[6]seqidno:159+seqidno:16011a1h1-igg1[7]seqidno:161+seqidno:16011a1h2-igg1[8]seqidno:162+seqidno:16011a1h3-igg1[9]seqidno:163+seqidno:16011a1h4-igg1[10]seqidno:164+seqidno:16011a1h5-igg1[11]seqidno:163+seqidno:16511a1h6-igg1[12]seqidno:164+seqidno:16511a1h7-igg1[13]seqidno:163+seqidno:16611a1h8-igg1[14]seqidno:164+seqidno:16611a1h9-igg1[15]seqidno:164+seqidno:16711a1h10-igg1[16]seqidno:164+seqidno:16811a1h11-igg1抗cd47抗体克隆1-1-a1的人源化形式的cdr如下所示：抗cd47抗体克隆1-1-a1的人源化形式的fr如下所示：实施例6：生物物理表征抗-cd47抗体克隆1-1-a1的人源化形式6.1测定抗体特异性的elisa通过elisa分析了抗cd47克隆1-1-a1的人源化形式的结合特异性。室温下，用1μg/ml的人cd47或vista蛋白的pbs溶液包被96孔板(农克公司，丹麦)1小时。在室温下，用含0.05％吐温20的tris缓冲盐水(tbs-t)配制的1％bsa封闭板1h。加入浓度范围在0.002pg/ml至200μg/ml的测试抗原结合分子，并将板在室温下孵育1小时。然后用tbs-t洗涤板3次，然后在室温下与hrp-偶联的二抗孵育1小时。洗涤后，用比色检测底物3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(turbo-tmb；皮尔斯公司，美国)显影板。3.5分钟后，用2mh2so4终止反应，在450nm测定od。在实验中分析以下抗原结合分子：·11a1h3-igg1(实施例5的[8])。·11a1h4-igg1(实施例5的[9])。·11a1h5-igg1(实施例5的[10])。·11a1h6-igg1(实施例5的[11])。·11a1h7-igg1(实施例5的[12])。·11a1h9-igg1(实施例5的[14])。·11a1h10-igg1(实施例5的[15])。·11a1h11-igg1(实施例5的[16])。·抗-cd47克隆1-1-a1_bmigg1(实施例2.2的[1])。·抗-cd33igg1(实施例2.2的[5])(阴性对照)–在图9中称为‘m195’。结果显示在图9中。人源化抗体显示出与人cd47的结合。计算ec50值，并且相对于1-1-a1_bm的ec50值，ec50值的增加倍数如下所示。抗体ec50(μg/ml)相对于1-1-a1_bm的ec50增加倍数11a1h30.000220.1211a1h40.000180.1011a1h50.000150.0811a1h613.4744411a1h736.82044411a1h923.51305611a1h1038.12116711a1h110.00211.1711a1bm0.00181.0在单独的elisa中，评估抗原结合分子与人vista的结合。包括抗人vista抗体vstb112(例如在wo2015/097536中描述)作为阳性对照。结果显示在图10中。发现人源化抗体不与人vista交叉反应。6.2利用blitz系统的整体亲和力研究使用抗人免疫球蛋白g(igg)fc(ahc)包被的生物传感器尖端(泼佛特生物公司,门罗帕克,加利福尼亚州)以便捕获人igg，使用单通道blitz系统(佛特生物公司,门罗帕克,加利福尼亚州)进行bli实验，在bli实验中检测抗cd47克隆1-1-a1的人源化形式与人cd47的结合亲和力。首先在测定缓冲液(磷酸盐缓冲盐水)中将生物传感器水合至少10m，然后是缓冲液基线60s，然后将人igg以25nm的浓度加载到生物传感器尖端120s。然后用测定缓冲液短暂清洗尖端60s，以去除非特异性结合的蛋白或未结合的igg，以便获得第二个缓冲液基线。igg与抗原(250nm-62.5nm)的结合阶段设置为120s，然后是解离阶段(仅测定缓冲液)120s。所有blitz运行均在室温下以1000rpm的搅拌速度测量，测定后使用10mm甘氨酸(ph2.7)再生ahc生物传感器。通过使用软件blitzpro分析结合动力学曲线来确定ahc传感器上固定的抗体与人cd47之间的结合亲和力。所有的传感图均减去参比值，然后整体拟合为1:1模型，该模型分析了不同浓度的抗原的结合曲线，并为整体拟合的数据生成了动力学常数(kd/ka/kd)。所有的结合曲线都进行了步骤校正，以校正结合和解离步骤之间的失调，并且仅使用r2值大于0.9的曲线进行分析。代表性的传感图显示在图11a至11h中，计算的动力学和热力学常数如下所示。抗体kd(nm)kon(m-1s-1)kdis(s-1)11a1bm9.311.30x1051.21x10-311a1h33.392.66x1059.04x10-411a1h59.281.29x1051.20x10-311a1h61341.08x1051.44x10-211a1h72323.24x1057.50x10-311a1h923.32.73x1056.35x10-311a1h101118.09x1048.98x10-311a1h1113.81.18x1054.28x10-3实施例7：抗cd47抗体克隆1-1-a1的人源化形式的功能表征7.1分析阻断cd47-sirpα相互作用的能力如实施例4.1中所述，通过elisa研究了人源化形式的抗cd47抗体克隆1-1-a1抑制人cd47与sirpα之间相互作用的能力。在实验中分析了以下抗原结合分子：·11a1h4-igg1(实施例5的[9])。·11a1h5-igg1(实施例5的[10])。·11a1h6-igg1(实施例5的[11])。·11a1h7-igg1(实施例5的[12])。·11a1h9-igg1(实施例5的[14])。·11a1h10-igg1(实施例5的[15])。·11a1h11-igg1(实施例5的[16])。·抗-cd47克隆1-1-a1_bmigg1(实施例2.2的[1])。·抗-cd33igg1(实施例2.2的[5])(阴性对照)–在图12中称为‘m195’。·j6m0-igg1(以下[17])(阴性对照)。·同种型对照higg(阴性对照)。结果示于图12。计算ic50值，并且相对于1-1-a1_bm的ic50值，抑制cd47和sirpα之间相互作用的ic50值的增加倍数如下。抗体ic50(μg/ml)相对于1-1-a1_bm的ic50增加倍数11a1h40.1500.3211a1h50.2010.4211a1h6>100>20011a1h7>100>20011a1h9>100>20011a1h10>100>20011a1h110.4831.0211a1bm0.4741.007.2体外血凝测定使用体外血凝测定研究抗cd47抗体克隆1-1-a1的人源化形式的凝血能力。为了评估测试抗原结合分子的凝血能力，通过用1xpbs充分洗涤血液并以1500rpm离心5分钟，直到观察到澄清的上清液来制备人rbc。对于该测定，在有或没有浓度递增的测试抗原结合分子存在下，在圆底96孔板中于室温下将1％人红细胞在室温下孵育1小时。通过未沉降的rbc的存在来评估血凝的存在，与未血凝的rbc的点状红点相比，未沉降的rbc表现为雾状。包括抗红细胞抗体(艾博抗公司，目录号ab34858)条件作为血凝反应的阳性对照，包括同种型对照抗体条件作为阴性对照。在实验中分析了以下抗原结合分子：·11a1h1-igg1(实施例5的[6])。·11a1h2-igg1(实施例5的[7])。·11a1h3-igg1(实施例5的[7])。·11a1h4-igg1(实施例5的[8])。·11a1h5-igg1(实施例5的[10])。·11a1h6-igg1(实施例5的[11])。·11a1h7-igg1(实施例5的[12])。·11a1h9-igg1(实施例5的[14])。·11a1h10-igg1(实施例5的[15])。·11a1h11-igg1(实施例5的[16])。·抗-cd47克隆1-1-a1_bmigg1(实施例2.2的[1])。·抗-cd33igg1(实施例2.2的[5])(阴性对照)–在图13中称为‘m195’。·j6m0-igg1(实施例7.1的[17])(阴性对照)–在图13中称为‘无关ag’。·抗红细胞抗体(艾博抗公司,目录号ab34858)–在图13中称为‘antirbc’。结果示于图13。序列表<110>蜂鸟生物科技控股私人有限公司<120>cd47抗原结合分子<130>ric/fp7414204<150>gb1718101.7<151>2017-11-01<150>gb1720425.6<151>2017-12-07<150>gb1720426.4<151>2017-12-07<160>179<170>patentinversion3.5<210>1<211>323<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>1mettrpproleuvalalaalaleuleuleuglyseralacyscysgly151015seralaglnleuleupheasnlysthrlysservalgluphethrphe202530cysasnaspthrvalvalileprocysphevalthrasnmetgluala354045glnasnthrthrgluvaltyrvallystrplysphelysglyargasp505560iletyrthrpheaspglyalaleuasnlysserthrvalprothrasp65707580pheserseralalysilegluvalserglnleuleulysglyaspala859095serleulysmetasplysseraspalavalserhisthrglyasntyr100105110thrcysgluvalthrgluleuthrarggluglygluthrileileglu115120125leulystyrargvalvalsertrppheserproasngluasnileleu130135140ilevalilepheproilephealaileleuleuphetrpglyglnphe145150155160glyilelysthrleulystyrargserglyglymetaspglulysthr165170175ilealaleuleuvalalaglyleuvalilethrvalilevalileval180185190glyalaileleuphevalproglyglutyrserleulysasnalathr195200205glyleuglyleuilevalthrserthrglyileleuileleuleuhis210215220tyrtyrvalpheserthralaileglyleuthrserphevalileala225230235240ileleuvalileglnvalilealatyrileleualavalvalglyleu245250255serleucysilealaalacysilepromethisglyproleuleuile260265270serglyleuserileleualaleualaglnleuleuglyleuvaltyr275280285metlysphevalalaserasnglnlysthrileglnproproarglys290295300alavalglugluproleuasnalaphelysgluserlysglymetmet305310315320asnaspglu<210>2<211>292<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>2mettrpproleuvalalaalaleuleuleuglyseralacyscysgly151015seralaglnleuleupheasnlysthrlysservalgluphethrphe202530cysasnaspthrvalvalileprocysphevalthrasnmetgluala354045glnasnthrthrgluvaltyrvallystrplysphelysglyargasp505560iletyrthrpheaspglyalaleuasnlysserthrvalprothrasp65707580pheserseralalysilegluvalserglnleuleulysglyaspala859095serleulysmetasplysseraspalavalserhisthrglyasntyr100105110thrcysgluvalthrgluleuthrarggluglygluthrileileglu115120125leulystyrargvalvalsertrppheserproasngluasnileleu130135140ilevalilepheproilephealaileleuleuphetrpglyglnphe145150155160glyilelysthrleulystyrargserglyglymetaspglulysthr165170175ilealaleuleuvalalaglyleuvalilethrvalilevalileval180185190glyalaileleuphevalproglyglutyrserleulysasnalathr195200205glyleuglyleuilevalthrserthrglyileleuileleuleuhis210215220tyrtyrvalpheserthralaileglyleuthrserphevalileala225230235240ileleuvalileglnvalilealatyrileleualavalvalglyleu245250255serleucysilealaalacysilepromethisglyproleuleuile260265270serglyleuserileleualaleualaglnleuleuglyleuvaltyr275280285metlyspheval290<210>3<211>305<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>3mettrpproleuvalalaalaleuleuleuglyseralacyscysgly151015seralaglnleuleupheasnlysthrlysservalgluphethrphe202530cysasnaspthrvalvalileprocysphevalthrasnmetgluala354045glnasnthrthrgluvaltyrvallystrplysphelysglyargasp505560iletyrthrpheaspglyalaleuasnlysserthrvalprothrasp65707580pheserseralalysilegluvalserglnleuleulysglyaspala859095serleulysmetasplysseraspalavalserhisthrglyasntyr100105110thrcysgluvalthrgluleuthrarggluglygluthrileileglu115120125leulystyrargvalvalsertrppheserproasngluasnileleu130135140ilevalilepheproilephealaileleuleuphetrpglyglnphe145150155160glyilelysthrleulystyrargserglyglymetaspglulysthr165170175ilealaleuleuvalalaglyleuvalilethrvalilevalileval180185190glyalaileleuphevalproglyglutyrserleulysasnalathr195200205glyleuglyleuilevalthrserthrglyileleuileleuleuhis210215220tyrtyrvalpheserthralaileglyleuthrserphevalileala225230235240ileleuvalileglnvalilealatyrileleualavalvalglyleu245250255serleucysilealaalacysilepromethisglyproleuleuile260265270serglyleuserileleualaleualaglnleuleuglyleuvaltyr275280285metlysphevalalaserasnglnlysthrileglnproproargasn290295300asn305<210>4<211>311<212>prt<213>智人(homosapiens)<400>4mettrpproleuvalalaalaleuleuleuglyseralacyscysgly151015seralaglnleuleupheasnlysthrlysservalgluphethrphe202530cysasnaspthrvalvalileprocysphevalthrasnmetgluala354045glnasnthrthrgluvaltyrvallystrplysphelysglyargasp505560iletyrthrpheaspglyalaleuasnlysserthrvalprothrasp65707580pheserseralalysilegluvalserglnleuleulysglyaspala859095serleulysmetasplysseraspalavalserhisthrglyasntyr100105110thrcysgluvalthrgluleuthrarggluglygluthrileileglu115120125leulystyrargvalvalsertrppheserproasngluasnileleu130135140ilevalilepheproilephealaileleuleuphetrpglyglnphe145150155160glyilelysthrleulystyrargserglyglymetaspglulysthr165170175ilealaleuleuvalalaglyleuvalilethrvalilevalileval180185190glyalaileleuphevalproglyglutyrserleulysasnalathr195200205glyleuglyleuilevalthrserthrglyileleuileleuleuhis210215220tyrtyrvalpheserthralaileglyleuthrserphevalileala225230235240ileleuvalileglnvalilealatyrileleualavalvalglyleu245250255serleucy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