可用作TLR抑制剂的经取代的吲哚化合物的制作方法

交叉引用

本申请要求2017年11月19日提交的美国临时申请序列号62/607,472的权益，其全部内容并入本文。

本发明总体上涉及经取代的吲哚化合物，其可用作通过toll样受体7、8或9(tlr7、tlr8、tlr9)或其组合的信号传导的抑制剂。本申请提供了取代的吲哚化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗与tlr调节有关的病症，例如炎性疾病和自身免疫性疾病，以及抑制哺乳动物中tlr活性的方法。

背景技术：

toll/il-1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。toll样受体家族识别衍生自传染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于kawai，t.等人，natureimmunol.，11:373-384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到被称为toll/il-1受体(tir)的受体的结构域中的保守细胞质基序，除tlr3外，所有tlr都募集衔接子分子myd88。il-1受体家族还含有细胞质tir基序并且在配体结合时募集myd88(综述于sims，j.e.等人，naturerev.immunol.，10:89-102(2010))。

toll样受体(tlr)是一个参与第一线防御的进化上保守的跨膜天然免疫受体的家族。作为模式识别受体，tlr保护抵抗外来分子，通过病原体相关分子模式(pamp)激活，或保护免受组织受损，通过危险相关分子模式(damp)激活。已经鉴定了总共13个tlr家族成员，其中10个在人类中，这些家族成员跨越细胞表面或内涵体腔。tlr7/8/9属于内涵体定位的并且响应单链rna(tlr7和tlr8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(cpg)基序的未甲基化单链dna(tlr9)的集合。

tlr7/8/9的激活可引发多种炎性反应(细胞因子产生、b细胞激活和igg产生，i型干扰素反应)。在自身免疫障碍的情况下，tlr7/8/9的异常持续激活导致疾病状态恶化。虽然已显示小鼠中tlr7的过度表达加剧了自身免疫性疾病，但发现小鼠中tlr7的敲除能够在易患狼疮的mrl/lpr小鼠中保护抵抗疾病。tlr7和9的双重敲除显示出进一步增强的保护。

由于许多病症可通过涉及调节细胞因子、ifn产生和b细胞活性的治疗而受益，因此立即显而易见的是，能够调节tlr7和/或tlr8和/或tlr9的新化合物以及使用这些化合物的方法可以为多种多样的患者提供实质性的治疗益处。

本发明涉及一类新的取代的吲哚化合物，发现这些化合物是通过tlr7/8/9的信号传导的有效抑制剂。提供的这些化合物可用作具有对其可药用性重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。

技术实现要素：

本发明提供了可用作通过toll样受体7、8或9的信号传导的抑制剂并且可用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的式(i)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了一种用于抑制toll样受体7、8或9的方法，包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性疾病、代谢性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

本发明还提供治疗与toll样受体7、8或9活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(i)化合物或其盐、水合物和前药。

本发明还提供用于制备式(i)化合物包括其盐、水合物和前药的方法和中间体。

本发明还提供至少一种式(i)化合物或其盐、水合物和前药，其用于疗法。

本发明还提供至少一种式(i)化合物或其盐、水合物和前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗预防toll样受体7、8或9相关的病况，例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病。

式(i)化合物和包含式(i)化合物的组合物可用于治疗\预防或治愈各种与toll样受体7、8或9相关的病况。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗和预防在例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和增殖性疾病等多种治疗领域中的疾病或病症，或减慢其进展。

随着公开内容的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其它特征。

具体实施方式

本发明的第一方面提供至少一种式(i)化合物：

其n-氧化物或盐，其中：

g为：

(i)

(ii)

(iii)

(iv)9元杂环，其选自：

或

(v)10元杂环，其选自：

a为：

(i)-(crxrx)1-3r11、c1-3氨基烷基、-(crxrx)1-3nrxc(o)r11、-(crxrx)1-2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-(crxrx)1-2nrxc(o)o(ch2)1-2(哌啶基)或-(crxrx)1-2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；

(ii)-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，其各自被0至4个r12a取代；或

(iii)-crx＝crx(哌啶基)；或

r1为h、cl、-cn、c1-4烷基、c1-3氟烷基、c1-3羟基烷基、c1-3羟基-氟烷基、-crv＝ch2、c3-6环烷基、-ch2(c3-6环烷基)、-c(o)o(c1-3烷基)或四氢吡喃基；

各个r2独立地为卤素、-cn、-oh、-no2、c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-3羟基烷基、c1-3氨基烷基、-o(ch2)1-2oh、-(ch2)0-4o(c1-4烷基)、c1-3氟烷氧基、-(ch2)1-4o(c1-3烷基)、-o(ch2)1-2oc(o)(c1-3烷基)、-o(ch2)1-2nrxrx、-c(o)o(c1-3烷基)、-(ch2)0-2c(o)nryry、-c(o)nrx(c1-5羟基烷基)、-c(o)nrx(c2-6烷氧基烷基)、-c(o)nrx(c3-6环烷基)、-nryry、-nry(c1-3氟烷基)、-nry(c1-4羟基烷基)、-nrxch2(苯基)、-nrxs(o)2(c3-6环烷基)、-nrxc(o)(c1-3烷基)、-nrxch2(环丙基)、-s(o)2(c1-3烷基)、-(ch2)0-2(c3-6环烷基)、-(ch2)0-2(苯基)、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-c(o)(噻唑基)；

r2a为c1-6烷基、c1-3氟烷基、c1-6羟基烷基、c1-3氨基烷基、-(ch2)0-4o(c1-3烷基)、c3-6环烷基、-(ch2)1-3c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；

各个r2b独立地为h、卤素、-cn、-nrxrx、c1-6烷基、c1-3氟烷基、c1-3羟基烷基、c1-3氟烷氧基、-(ch2)0-2o(c1-3烷基)、-(ch2)0-3c(o)nrxrx、-(ch2)1-3(c3-6环烷基)、-c(o)o(c1-3烷基)、-c(o)nrx(c1-3烷基)、-crx＝crxrx或-crx＝ch(c3-6环烷基)；

r2c为r2a或r2b；

r2d为r2a或r2b；其前提为r2c和r2d之一为r2a，且r2c和r2d的另一者为r2b；

各个r5独立地为f、cl、-cn、c1-3烷基、c1-2氟烷基或-och3；

r11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-3氨基烷基、-(ch2)1-2(苯基)、-c(o)ch2nrxrx、c1-5羟基烷基、-(ch2)1-2c(o)nrxrx、-(ch2)1-2s(o)2(c1-3烷基)、-(ch2)1-2s(o)(c1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；

各个r12a独立地为f、cl、-oh、c1-6烷基、c1-4氟烷基、c1-4氰基烷基、c1-6羟基烷基、-(ch2)1-2o(c1-3烷基)、-(ch2)1-2c(o)nrxrx、-(ch2)1-2s(o)2(c1-2烷基)、-(ch2)1-2nrxhs(o)2(c1-2烷基)、-(ch2)1-2nrxrx、c1-3烷氧基、-nryry、-nrx(c1-3氟烷基)、-nrx(ch2ch2o(c1-3烷基))、-nrx(c1-2氰基烷基)、-nrxch2nrxrx、-nrx(c1-4羟基烷基)、-nrx(ch2c(o)nrxrx)、-nrx(c1-3烷氧基)、-nrxch2ch2s(o)2(c1-2烷基)、-nrxc(o)ch3、-nrxc(o)(c1-2氟烷基)、-nrxc(o)crxrxnrxrx、-nrxc(o)ch2nryry、-nrxc(o)ch2nrx(c1-4羟基烷基)、-nrx(ch2)1-2c(o)nrxrx、-nrxs(o)2(c1-2烷基)、-c(o)(c1-5烷基)、-c(o)(ch2)1-3o(c1-2烷基)、-c(o)crxrxnryry、r12b、-crxrxr12b、-c(o)r12b、-crxrxr12b、-c(o)crxrxnrxr12b、-c(o)nrxr12b、-nrxc(o)crxrxr12b、-nrxr12b、-nrxcrxrxr12b、-nrxc(o)crxrxnrxr12b、-nrxc(o)crxrxnrxch2r12b、-nrxcrxrxc(o)nrxr12b或-or12b；

r12b为氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-oh、c1-4烷基、c1-3氟烷基、c1-3羟基烷基、c1-3氨基烷基、c1-4烷氧基、-(ch2)1-2o(c1-3烷基)、-nrxrx和-c(o)nrxrx；

rv为h、c1-2烷基或c1-2氟烷基；

各个rx独立地为h或-ch3；

各个ry独立地为f、cl、-cn、c1-3烷基、c1-3氟烷基、c1-3烷氧基、-nrxc(o)(c1-3烷基)、-c(o)nrxrx、c3-6环烷基、哌啶基或吗啉基；

n为0、1或2；且

p为0、1、2、3或4。

式(i)化合物或其盐，其中a为-chr12r13；且r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，且所述环状基团具有一个或多个杂原子，所述环状基团通过环状基团的碳原子键连至所述吲哚环。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中g为：且a、r1、r5和n在第一方面中定义。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中g为：且a、r1、r2、r5、n和p在第一方面中定义。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中g为且a、r1、r2a、r2b、r2c、r2d、r5、n和p在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中r2a为c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-4羟基烷基、-(ch2)1-3och3、c3-6环烷基、-ch2c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；且各个r2b独立地为h、f、cl、-cn、-nrxrx、c1-6烷基、c1-2氟烷基、c1-3羟基烷基、-(ch2)0-2o(c1-2烷基)、-(ch2)0-2c(o)nrxrx、-(ch2)1-3(环丙基)、-c(o)o(c1-2烷基)、-c(o)nrx(c1-3烷基)、-crx＝ch2或-ch＝ch(c3-6环烷基)。该实施方案还包括以下化合物，其中r2a为-ch3；且各个r2b独立地为h、cl或-ch3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中g为9元杂环，其选自：

且a、r1、r2、r5、n和p在第一方面中定义。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中g为10元杂环，其选自：

且a、r1、r2、r5、n和p在第一方面中定义。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中r1为h、cl、-cn、c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-2羟基烷基或-c(o)o(c1-2烷基)；各个r2独立地为f、cl、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-2氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-3羟基烷基、c1-2氨基烷基、-(ch2)0-2o(c1-3烷基)、c3-6环烷基、-nrxrx、-(ch2)0-2c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)或苯基；r2a为c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-4羟基烷基、-(ch2)1-3och3、c3-6环烷基、-ch2c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；各个r2b独立地为h、f、cl、-cn、-nrxrx、c1-6烷基、c1-2氟烷基、c1-3羟基烷基、-(ch2)0-2o(c1-2烷基)、-(ch2)0-2c(o)nrxrx、-(ch2)1-3(环丙基)、-c(o)o(c1-2烷基)、-c(o)nrx(c1-3烷基)、-crx＝ch2或-ch＝ch(c3-6环烷基)；a为：(i)-(crxrx)1-2r11、c1-2氨基烷基、-(crxrx)1-2nrxc(o)r11、-ch2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-ch2nrxc(o)och2(哌啶基)或-ch2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；(ii)-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代；或(iii)-crx＝crx(哌啶基)；r11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、c1-3烷基、c1-2氨基烷基、-ch2(苯基)、-c(o)ch2nrxrx、-ch2crxrxoh、-ch2c(o)nrxrx、-ch2ch2s(o)2(c1-3烷基)、-ch2ch2s(o)(c1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；各个r12a独立地为-oh、c1-4烷基、c1-3氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-4羟基烷基、-(ch2)1-2o(c1-2烷基)、-ch2c(o)nrxrx、-(ch2)1-2s(o)2(c1-2烷基)、-(ch2)1-2nhs(o)2(c1-2烷基)、-(ch2)1-2nrxrx、c1-2烷氧基、-nryry、-nrx(c1-3氟烷基)、-nrx(ch2ch2o(c1-2烷基))、-nrx(c1-2氰基烷基)、-nrxch2nrxrx、-nrx(c1-4羟基烷基)、-nrx(ch2c(o)nh2)、-nrx(och3)、-nrxch2ch2s(o)2(c1-2烷基)、-nrxc(o)ch3、-nrxc(o)(c1-2氟烷基)、-nrxc(o)crxrxnrxrx、-nrxc(o)ch2nryry、-nrxc(o)ch2nrx(c1-4羟基烷基)、-nrxch2c(o)nrxrx、-nrxs(o)2ch3、-c(o)(c1-5烷基)、-c(o)ch2o(c1-2烷基)、-c(o)ch2ch2o(c1-2烷基)、-c(o)ch2nrxrx、-c(o)chrxnryry、r12b、-crxrxr12b、-c(o)r12b、-crxrxr12b、-c(o)ch2nrxr12b、-c(o)nrxr12b、-nrxc(o)crxrxr12b、-nrxr12b、-nrxcrxrxr12b、-nrxc(o)ch2nrxr12b、-nrxc(o)ch2nrxch2r12b、-nrxch2c(o)nrxr12b或-or12b；r12b为氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-oh、c1-3烷基、c1-2羟基烷基、c1-2烷氧基、-(ch2)1-2o(c1-2烷基)、-nrxrx和-c(o)nrxrx；各个r5独立地为f、cl、-cn、c1-2烷基或-och3；n为0或1；p为0、1、2或3；且g在第一方面中定义。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中g为：

(i)(ii)(iii)或

(iv)且a、r1、r2、r2a、r2b、r5、n和p在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中r1为h、cl、-cn、c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-2羟基烷基或-c(o)o(c1-2烷基)；各个r2独立地为f、cl、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-2氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-3羟基烷基、c1-2氨基烷基、-(ch2)0-2o(c1-3烷基)、c3-6环烷基、-nrxrx、-(ch2)0-2c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)或苯基；r2a为c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-4羟基烷基、-(ch2)1-3och3、c3-6环烷基、-ch2c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)、四氢呋喃基或苯基；各个r2b独立地为h、f、cl、-cn、-nrxrx、c1-6烷基、c1-2氟烷基、c1-3羟基烷基、-(ch2)0-2o(c1-2烷基)、-(ch2)0-2c(o)nrxrx、-(ch2)1-3(环丙基)、-c(o)o(c1-2烷基)、-c(o)nrx(c1-3烷基)、-crx＝ch2或-ch＝ch(c3-6环烷基)；a为：(i)-(crxrx)1-2r11、c1-2氨基烷基、-(crxrx)1-2nrxc(o)r11、-ch2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-ch2nrxc(o)och2(哌啶基)或-ch2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；(ii)-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代；或(iii)-crx＝crx(哌啶基)；r11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，其各自被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-cn、c1-3烷基、c1-2氨基烷基、-ch2(苯基)、-c(o)ch2nrxrx、-ch2crxrxoh、-ch2c(o)nrxrx、-ch2ch2s(o)2(c1-3烷基)、-ch2ch2s(o)(c1-3烷基)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；各个r12a独立地为-oh、c1-4烷基、c1-3氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-4羟基烷基、-(ch2)1-2o(c1-2烷基)、-ch2c(o)nrxrx、-(ch2)1-2s(o)2(c1-2烷基)、-(ch2)1-2nhs(o)2(c1-2烷基)、-(ch2)1-2nrxrx、c1-2烷氧基、-nryry、-nrx(c1-3氟烷基)、-nrx(ch2ch2o(c1-2烷基))、-nrx(c1-2氰基烷基)、-nrxch2nrxrx、-nrx(c1-4羟基烷基)、-nrx(ch2c(o)nh2)、-nrx(och3)、-nrxch2ch2s(o)2(c1-2烷基)、-nrxc(o)ch3、-nrxc(o)(c1-2氟烷基)、-nrxc(o)crxrxnrxrx、-nrxc(o)ch2nryry、-nrxc(o)ch2nrx(c1-4羟基烷基)、-nrxch2c(o)nrxrx、-nrxs(o)2ch3、-c(o)(c1-5烷基)、-c(o)ch2o(c1-2烷基)、-c(o)ch2ch2o(c1-2烷基)、-c(o)ch2nrxrx、-c(o)chrxnryry、r12b、-crxrxr12b、-c(o)r12b、-crxrxr12b、-c(o)ch2nrxr12b、-c(o)nrxr12b、-nrxc(o)crxrxr12b、-nrxr12b、-nrxcrxrxr12b、-nrxc(o)ch2nrxr12b、-nrxc(o)ch2nrxch2r12b、-nrxch2c(o)nrxr12b或-or12b；r12b为氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、-oh、c1-3烷基、c1-2羟基烷基、c1-2烷氧基、-(ch2)1-2o(c1-2烷基)、-nrxrx和-c(o)nrxrx；各个r5独立地为f、cl、-cn、c1-2烷基或-och3；n为0或1；p为0、1、2或3；且rx和ry在第一方面中定义。该实施方案还包括以下化合物，其中r1为-ch2ch3或-ch(ch3)2；各个r2独立地为-ch3或-och3；r2a为-ch3；各个r2b独立地为h或-ch3；a为：(i)-chrxr11、-ch2ch2r11、-ch2nh2、-ch2nhc(o)r11、-ch2nhc(o)ch2ch2(哌啶基)、-ch2nhc(o)och2(哌啶基)或-ch2nhc(o)ch2ch2n(ch3)2；(ii)-chr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代；或(iii)-ch＝ch(哌啶基)；r11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2cn、-ch2(苯基)、-c(o)ch2n(ch3)2、-ch2c(ch3)2oh、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)ch3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基；各个r12a独立地为-oh、-ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-cf3、-ch2ch2ch2cf3、-ch2cn、-ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2och3、-ch2c(o)nh(ch3)、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2nhs(o)2ch3、-ch2nrxrx、-ch2ch2nh(ch3)、-och3、-nrxrx、-n(ch3)(ch2ch3)、-n(ch3)(ch(ch3)2)、-nrx(ch2chf2)-nh(ch2cf3)、-n(ch3)(ch2ch2cf3)、-n(ch3)(ch2ch2och3)、-nh(ch2cn)、-n(ch3)ch2n(ch3)2、-nh(ch2c(ch3)2oh)、-nh(ch2c(o)nh2)、-n(ch3)(och3)、-nrxch2ch2s(o)2ch3、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2cf3、-nhc(o)chrxnh(ch3)、-nrxc(o)ch2n(ch3)2、-nhc(o)ch2n(ch3)(ch2ch3)、-nhc(o)ch2n(ch2ch3)2、-nhc(o)ch2nh(ch2c(ch3)2oh)、-nhch2c(o)nrx(ch3)、-nhs(o)2ch3、-c(o)c(ch3)3、-c(o)ch(ch2ch3)2、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2och3、-c(o)ch2nh(ch3)、-c(o)ch2n(ch3)2、-c(o)ch(ch3)nh(ch3)、-c(o)ch2n(ch3)(ch2ch3)、-c(o)ch2n(ch2ch3)2、r12b、-ch2r12b、-c(o)r12b、-c(o)ch2r12b、-c(o)ch2nhr12b、-c(o)nrxr12b、-nrxc(o)ch2r12b、-nrxr12b、-nrxch2r12b、-nhc(o)ch2nrxr12b、-nhc(o)ch2nrxch2r12b、-nhch2c(o)nhr12b或-or12b；r12b为氮杂环丁烷基、环丙基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2oh、-och3、-ch2ch2och3、-nrxrx和-c(o)nh2；n为0；且p为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中r1为-ch2ch3或-ch(ch3)2；各个r2独立地为-ch3或-och3；r2a为-ch3；各个r2b独立地为h或-ch3；a为：(i)-chrxr11、-ch2ch2r11、-ch2nh2、-ch2nhc(o)r11、-ch2nhc(o)ch2ch2(哌啶基)、-ch2nhc(o)och2(哌啶基)或-ch2nhc(o)ch2ch2n(ch3)2；(ii)-chr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代；或(iii)-ch＝ch(哌啶基)；r11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2cn、-ch2(苯基)、-c(o)ch2n(ch3)2、-ch2c(ch3)2oh、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)ch3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基；各个r12a独立地为-oh、-ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-cf3、-ch2ch2ch2cf3、-ch2cn、-ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2och3、-ch2c(o)nh(ch3)、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2nhs(o)2ch3、-ch2nrxrx、-ch2ch2nh(ch3)、-och3、-nrxrx、-n(ch3)(ch2ch3)、-n(ch3)(ch(ch3)2)、-nrx(ch2chf2)-nh(ch2cf3)、-n(ch3)(ch2ch2cf3)、-n(ch3)(ch2ch2och3)、-nh(ch2cn)、-n(ch3)ch2n(ch3)2、-nh(ch2c(ch3)2oh)、-nh(ch2c(o)nh2)、-n(ch3)(och3)、-nrxch2ch2s(o)2ch3、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2cf3、-nhc(o)chrxnh(ch3)、-nrxc(o)ch2n(ch3)2、-nhc(o)ch2n(ch3)(ch2ch3)、-nhc(o)ch2n(ch2ch3)2、-nhc(o)ch2nh(ch2c(ch3)2oh)、-nhch2c(o)nrx(ch3)、-nhs(o)2ch3、-c(o)c(ch3)3、-c(o)ch(ch2ch3)2、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2och3、-c(o)ch2nh(ch3)、-c(o)ch2n(ch3)2、-c(o)ch(ch3)nh(ch3)、-c(o)ch2n(ch3)(ch2ch3)、-c(o)ch2n(ch2ch3)2、r12b、-ch2r12b、-c(o)r12b、-c(o)ch2r12b、-c(o)ch2nhr12b、-c(o)nrxr12b、-nrxc(o)ch2r12b、-nrxr12b、-nrxch2r12b、-nhc(o)ch2nrxr12b、-nhc(o)ch2nrxch2r12b、-nhch2c(o)nhr12b或-or12b；r12b为氮杂环丁烷基、环丙基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2oh、-och3、-ch2ch2och3、-nrxrx和-c(o)nh2；n为0；p为0、1、2或3；且g和rx在第一方面中定义。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中r1为h、cl、-cn、c1-4烷基、c1-3氟烷基、c1-3羟基烷基、c1-3羟基-氟烷基、c3-6环烷基、-ch2(c3-6环烷基)或-c(o)o(c1-3烷基)；且g、a、r5和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中r1为h、cl、-cn、c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-2羟基烷基或-c(o)o(c1-2烷基)。该实施方案还包括以下化合物，其中r1为-ch2ch3或-ch(ch3)2。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中各个r2独立地为f、cl、br、-cn、-oh、-no2、c1-4烷基、c1-2氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-3羟基烷基、c1-3氨基烷基、-och2oh、-(ch2)0-2o(c1-4烷基)、c1-2氟烷氧基、-(ch2)1-2o(c1-3烷基)、-o(ch2)1-2oc(o)(c1-2烷基)、-o(ch2)1-2nrxrx、-c(o)o(c1-2烷基)、-c(o)nryry、-c(o)nrx(c1-5羟基烷基)、-c(o)nrx(c2-6烷氧基烷基)、-c(o)nrx(c3-6环烷基)、-nryry、-nry(c1-3氟烷基)、-nry(c1-4羟基烷基)、-nrxc(o)(c1-3烷基)、-s(o)2(c1-3烷基)、c3-6环烷基、苯基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基或三唑基；且g、a、r1、r5、rx、ry、n和p在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中各个r2独立地为f、cl、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-2氟烷基、c1-2氰基烷基、c1-3羟基烷基、c1-2氨基烷基、-(ch2)0-2o(c1-3烷基)、c3-6环烷基、-nrxrx、-(ch2)0-2c(o)nrxrx、-ch2(c3-6环烷基)、-ch2(苯基)或苯基。该实施方案还包括以下化合物，其中各个r2独立地为-ch3或-och3。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为(i)-(crxrx)1-2r11、c1-2氨基烷基、-(crxrx)1-2nrxc(o)r11、-ch2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-ch2nrxc(o)och2(哌啶基)或-ch2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；(ii)-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代；或(iii)-crx＝crx(哌啶基)；且g、r1、r5、r11、r12、r12a、r13、rx和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中a为：(i)-chrxr11、-ch2ch2r11、-ch2nh2、-ch2nhc(o)r11、-ch2nhc(o)ch2ch2(哌啶基)、-ch2nhc(o)och2(哌啶基)或-ch2nhc(o)ch2ch2n(ch3)2；(ii)-chr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代；或(iii)-ch＝ch(哌啶基)。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为(i)-(crxrx)1-3r11、c1-3氨基烷基、-(crxrx)1-3nrxc(o)r11、-(crxrx)1-2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-(crxrx)1-2nrxc(o)o(ch2)1-2(哌啶基)或-(crxrx)1-2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；或(ii)-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至4个r12a取代；且g、r1、r5、r11、r12、r12a、r13、rx和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中(i)-(crxrx)1-2r11、c1-2氨基烷基、-(crxrx)1-2nrxc(o)r11、-ch2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-ch2nrxc(o)och2(哌啶基)或-ch2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；或(ii)-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代。该实施方案还包括以下化合物，其中a为(i)-chrxr11、-ch2ch2r11、-ch2nh2、-ch2nhc(o)r11、-ch2nhc(o)ch2ch2(哌啶基)、-ch2nhc(o)och2(哌啶基)或-ch2nhc(o)ch2ch2n(ch3)2；或(ii)-chr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为-(crxrx)1-3r11、c1-3氨基烷基、-(crxrx)1-3nrxc(o)r11、-(crxrx)1-2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-(crxrx)1-2nrxc(o)o(ch2)1-2(哌啶基)或-(crxrx)1-2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx；且g、r1、r5、r11、rx和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中-(crxrx)1-2r11、c1-2氨基烷基、-(crxrx)1-2nrxc(o)r11、-ch2nrxc(o)(ch2)1-2(哌啶基)、-ch2nrxc(o)och2(哌啶基)或-ch2nrxc(o)(ch2)1-2nrxrx。该实施方案还包括以下化合物，其中a为-chrxr11、-ch2ch2r11、-ch2nh2、-ch2nhc(o)r11、-ch2nhc(o)ch2ch2(哌啶基)、-ch2nhc(o)och2(哌啶基)或-ch2nhc(o)ch2ch2n(ch3)2。此外，该实施方案包括以下化合物，其中r11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其各自被0至2个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2cn、-ch2(苯基)、-c(o)ch2n(ch3)2、-ch2c(ch3)2oh、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)ch3、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至4个r12a取代；且g、r1、r5、r12、r12a、r13、rx和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中-crxr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代。该实施方案还包括以下化合物，其中a为-chr12r13，其中r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂双环[4.1.1]辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、c3-6环烷基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，其各自被0至3个r12a取代。此外，该实施方案包括以下化合物，其中各个r12a独立地为-oh、-ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-cf3、-ch2ch2ch2cf3、-ch2cn、-ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2och3、-ch2c(o)nh(ch3)、-ch2c(o)n(ch3)2、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2nhs(o)2ch3、-ch2nrxrx、-ch2ch2nh(ch3)、-och3、-nrxrx、-n(ch3)(ch2ch3)、-n(ch3)(ch(ch3)2)、-nrx(ch2chf2)-nh(ch2cf3)、-n(ch3)(ch2ch2cf3)、-n(ch3)(ch2ch2och3)、-nh(ch2cn)、-n(ch3)ch2n(ch3)2、-nh(ch2c(ch3)2oh)、-nh(ch2c(o)nh2)、-n(ch3)(och3)、-nrxch2ch2s(o)2ch3、-nhc(o)ch3、-nhc(o)ch2cf3、-nhc(o)chrxnh(ch3)、-nrxc(o)ch2n(ch3)2、-nhc(o)ch2n(ch3)(ch2ch3)、-nhc(o)ch2n(ch2ch3)2、-nhc(o)ch2nh(ch2c(ch3)2oh)、-nhch2c(o)nrx(ch3)、-nhs(o)2ch3、-c(o)c(ch3)3、-c(o)ch(ch2ch3)2、-c(o)ch2och3、-c(o)ch2ch2och3、-c(o)ch2nh(ch3)、-c(o)ch2n(ch3)2、-c(o)ch(ch3)nh(ch3)、-c(o)ch2n(ch3)(ch2ch3)、-c(o)ch2n(ch2ch3)2、r12b、-ch2r12b、-c(o)r12b、-c(o)ch2r12b、-c(o)ch2nhr12b、-c(o)nrxr12b、-nrxc(o)ch2r12b、-nrxr12b、-nrxch2r12b、-nhc(o)ch2nrxr12b、-nhc(o)ch2nrxch2r12b、-nhch2c(o)nhr12b或-or12b；且r12b为氮杂环丁烷基、环丙基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，其各自被0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2oh、-och3、-ch2ch2och3、-nrxrx和-c(o)nh2。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中各个r5独立地为f、cl、-cn、c1-3烷基、-cf3或-och3；n为0、1或2；且g、a、r1和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中各个r5独立地为f、cl、-cn、c1-2烷基或-och3。该实施方案还包括以下化合物，其中各个r5独立地为-ch3或-ch(ch3)2。该实施方案还包括以下化合物，其中n为0或1。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为-chr12r13；且r12和r13与和其所连接的碳原子一起形成环状基团，所述环状基团选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基，其各自被0至3个r12a取代；且g、r1、r5、r12a和n在第一方面中定义。该实施方案包括以下化合物，其中a为氮杂环丁烷基或哌啶基，其各自被0至3个r12a取代。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为氮杂环丁烷基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(ia)的结构：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为氮杂环丁烷基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(ib)的结构：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为氮杂环丁烷基，其被0至3个r12a取代；g为且r2a、r2b、r5、r12a和n在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(ic)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为哌啶基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(id)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为哌啶基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a和n在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(if)结构的化合物和具有式(ie)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为吗啉基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(if)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。该实施方案还包括具有式(ig)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为八氢环戊并[c]吡咯基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(ih)结构的化合物:

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为八氢环戊并[c]吡咯基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(ij)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为环丁基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(ij)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为环丁基，其被0至3个r12a取代；g为且r2a、r2b、r5、r12a和n在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(im)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为环己基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(in)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为环己基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(ip)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物、n-氧化物或其盐，其中a为环己基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a和n在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(iq)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物或其盐，其中a为环己基，其被0至3个r12a取代；g为且r2a、r2b、r5、r12a和n在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(ir)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐，其中a为环丙基，其被0至3个r12a取代；g为且r2、r5、r12a、n和p在第一方面中定义。该实施方案还包括具有式(is)结构的化合物：

其中m为0、1、2或3。

一个实施方案提供式(i)化合物、其n-氧化物或盐。其中所述化合物选自实施例1-82、85-93、95-96和99-592。

在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以其他特定形式实施。本发明包括本申请提到的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应理解，这些实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

定义

在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的背景下，上面和下面描述的本发明的某些特征也可组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。本申请中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。

除非本申请另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个、一种，或者一个或一种，或者多个或多种。

如本申请所用，短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(i)化合物包括一种式(i)化合物以及两种或更多种式(i)化合物。

除非另外指明，否则假定具有不满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。

本申请所陈述的定义优先于在通过引用并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请公布中所陈述的定义。

下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。

在整个说明书中，本领域技术人员可选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

根据本领域中使用的惯例，本申请的结构式中使用来描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。

如本申请所用的术语“卤代”和“卤素”是指f、cl、br和i。

术语“氰基”是指基团-cn。

术语“氨基”是指基团-nh2。

术语“氧代”是指基团＝o。

如本申请所用的术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当符号“c”后面的下标中出现数字时，该下标更具体地定义了特定基团可含有的碳原子的数量。例如，“c1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。

如本申请所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“c1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的c1、c2、c3和c4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-cf3和-ch2cf3。

术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氰基烷基”包括-ch2cn、-ch2ch2cn和c1-4氰基烷基。

术语“氨基烷基”包括被一个或多个胺基团取代的支链和直链饱和烷基。例如，“氨基烷基”包括-ch2nh2、-ch2ch2nh2和c1-4氨基烷基。

术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-ch2oh、-ch2ch2oh和c1-4羟烷基。

术语“羟基-氟烷基”包括被一个或多个羟基和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基-氟烷基”包括-chfch2oh、-ch2chfc(ch3)2oh和c1-4羟基-氟烷基。

如本申请所用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“c”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可包含的碳原子的数目。例如，“c3-c6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。

如本申请所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基，例如，甲氧基(-och3)。例如，“c1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。

如本申请所用的术语“烷氧基烷基”表示通过其氧原子与烷基连接的烷氧基，所述烷基与母体分子部分连接，例如甲氧基甲基(-ch2och3)。例如，“c2-4烷氧基烷基”表示具有2至4个碳原子的烷氧基烷基，例如-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2och2ch3和-ch2ch2och2ch3。

本申请采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

式(i)化合物可作为无定形固体或结晶固体来提供。可使用冻干来提供作为无定形固体的式(i)化合物。

还应当理解，式(i)化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(i)化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化作用的方法在本领域中是已知的。

各种形式的前药在本领域中是公知的并且描述于：

a)thepracticeofmedicinalchemistry，camilleg.wermuth等人，第31章，(academicpress，1996)；

b)designofprodrugs，由h.bundgaard编辑，(elsevier，1985)；

c)atextbookofdrugdesignanddevelopment，p.krogsgaard–larson和h.bundgaard编辑第5章，第113-191页(harwoodacademicpublishers，1991)；和

d)hydrolysisindrugandprodrugmetabolism，bernardtesta和joachimm.mayer，(wiley-vch，2003)。

此外，可分离和纯化式(i)化合物(在其制备之后)，以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(i)化合物(“基本上纯的”)的组合物，该组合物然后被如本申请所描述的使用或配制。此类“基本上纯的”式(i)化合物在本申请中也被考虑作为是本发明的一部分。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳固以经受从反应混合物中分离至可用纯化程度并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明旨在实施稳定的化合物。

“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量，或所要求保护的多种化合物的组合的量，或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，这些活性成分有效充当tlr7/8/9的抑制剂，或有效治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，例如sle、ibd、多发性硬化(ms)、干燥综合征和类风湿性关节炎。

如本申请所用的，“治疗(treating或treatment)”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止该疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这种哺乳动物易患该疾病状态，但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即引起该疾病状态的消退。

本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(d)和氚(t)。碳的同位素包括¹³c和¹⁴c。本发明的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-ch3)还包括氘代甲基，例如-cd3。

效用

人类免疫系统已经进化使身体抵御可能导致感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫。复杂的调节机制确保免疫系统的各种细胞组分靶向外来物质或生物体，同时不会对个体造成永久性或显著损害。虽然此时尚未充分理解起始事件，但在自身免疫性疾病状态中，免疫系统将其炎症反应引导至遭受痛苦的个体中的靶器官。不同的自身免疫疾病典型地以主要或初始靶器官或受影响组织为特征；例如类风湿性关节炎情况下的关节、桥本甲状腺炎情况下的甲状腺、多发性硬化情况下的中枢神经系统、i型糖尿病情况下的胰腺和炎性肠病情况下的肠。

本发明化合物抑制通过toll样受体7或8或9(tlr7、tlr8、tlr9)或其组合的信号传导。因此，式(i)化合物具有治疗与通过tlr7、tlr8或tlr9中的一种或多种的信号传导的抑制相关的病症的效用。此类病症包括tlr7、tlr8或tlr9受体相关的疾病，其中细胞因子水平因细胞内信号传导而被调节。

如本申请所用，术语“治疗(treat或treatment)”涵盖对哺乳动物(特别是人类)中疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这种哺乳动物易具有该疾病状态但尚未被诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分缓解，和/或减轻、改善、减小或治愈疾病或病症和/或其症状。

鉴于它们作为tlr7、tlr8或tlr9的选择性抑制剂的活性，式(i)化合物可用于分别治疗tlr7、tlr8或tlr9家族受体相关疾病，但不限于炎性疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣；自身炎性疾病，包括cryopyrin相关的周期性综合征(caps)、tnf受体相关的周期性综合征(traps)、家族性地中海热(fmf)、成人斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，例如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，例如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，例如败血症、败血性休克和志贺菌病；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病，肿瘤疾病和病毒性疾病，例如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤以及hiv感染和cmv视网膜炎、aids。

更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、hiv感染和cmv视网膜炎、aids、arc或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症以及寻常型天疱疮。在该实施方案中，包括其中病症选自包括狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮(sle)的狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮的治疗方法。还包括其中病症选自缺血再灌注损伤的治疗方法，该缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。

在一个实施方案中，式(i)化合物可用于治疗癌症，包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom’smacroglobulinemia，wm)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、皮肤弥漫性大b细胞淋巴瘤和原发性cns淋巴瘤。

此外，本发明的tlr7、tlr8或tlr9抑制剂可抑制诱导型促炎蛋白的表达，该诱导型促炎蛋白例如前列腺素内过氧化物合酶-2(pghs-2)，也称为环氧合酶-2(cox-2)、il-1、il-6、il-18、趋化因子。因此，另外的tlr7/8/9相关的病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛(例如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。

因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合给予时有效抑制自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的本发明化合物的量。

治疗tlr7、tlr8或tlr9相关的病症的方法可包括单独或与彼此和/或用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地给予式(i)化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制tlr7、tlr8或tlr9和/或治疗与tlr7、tlr8或tlr9相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。

此类其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰、钙磷酸蛋白c、细胞因子抑制性抗炎药(csaid)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮及其他免疫抑制剂；核易位抑制剂例如脱氧精胍菌素(dsg)；非甾体抗炎药(nsaid)，例如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇例如泼尼松或地塞米松；抗病毒药剂例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟米特、fk506(他克莫司，)；抗疟药例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；tnf-α抑制剂，例如替尼达普、抗tnf抗体或可溶性tnf受体和雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。

当与本发明化合物组合使用时，以上其他治疗剂可例如以physicians’deskreference(pdr)中指示的或者如在其他方面由本领域普通技术人员确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他一种或多种治疗剂可在本发明化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供了能够治疗tlr7/8/9受体相关的病症的药物组合物，这些病症包括如上所描述的il-1家族受体介导的疾病。

本发明的组合物可含有如上所描述的其他治疗剂，并且可例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的给予方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物配制领域熟知的那些的技术来配制。

因此，本发明还包括含有一种或多种式(i)化合物和药学上可接受的载体的组合物。

“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被给予含有药物的组合物的受试者；给予该组合物的预期途径；以及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如remington’spharmaceuticalsciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其全文并入本申请。

根据式(i)化合物可通过适用于待治疗病症的任何手段给予，这可取决于位点特异性治疗或待递送的式(i)化合物的量的需要。

本发明中还包括一类药物组合物，其包含式(i)化合物和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本申请中统称为“载体”材料)，以及(如果希望)其他活性成分。式(i)化合物可通过任何合适的途径、优选以适于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于预期治疗有效的剂量给予。本发明的化合物和组合物可以例如经口服、粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)以含有常规药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂给予。例如，药物载体可含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有另外的组分，例如润滑剂(例如，硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)。载体混合物可填充到明胶胶囊中或压缩成片剂。例如，药物组合物可作为口服剂型或输注给予。

对于口服给予，药物组合物可呈例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选地以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。例如，药物组合物可作为片剂或胶囊提供，片剂或胶囊包含在约0.1至1000mg、优选约0.25至250mg、并且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分。对于人或其他哺乳动物，合适的日剂量可根据患者的状况及其他因素而广泛变化，但是可使用常规方法确定。

本申请预期的任何药物组合物可例如通过任何可接受且合适的口服制剂口服递送。示例性的口服制剂包括但不限于例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。旨在用于口服给予的药物组合物可根据本领域已知的用于制备旨在用于口服给予的药物组合物的任何方法来制备，以提供药学上可口的制剂，根据本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂中的试剂。

片剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可为未包衣的，或通过已知技术包衣，以掩盖尝起来令人不快的药物的不良味道，或延迟胃肠道中活性成分的崩解和吸收，从而维持活性成分的作用持续更长时间。示例性的水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性的延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。

硬明胶胶囊可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土)混合来制备。

软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。

水性悬浮液可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适合于生产水性悬浮液的示例性的赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖酐单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。

油性悬浮液可例如通过将至少一种式(i)化合物悬浮在植物油(例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可包含至少一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。为提供可口的油性悬浮液，可将至少一种上文已经描述的甜味剂和/或至少一种调味剂添加至该油性悬浮液中。油性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。

可分散粉剂和颗粒剂可例如通过将至少一种式(i)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、润湿剂和悬浮剂如上面已描述的。示例性的防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如甜味剂、调味剂和着色剂。

其至少一种式(i)化合物的乳剂可例如制备为水包油乳剂。包含式(i)化合物的乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可通过但不限于例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)及其混合物来提供。虽然该相可仅包含乳化剂，但是它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖酐单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖酐单油酸酯。优选地，与亲水性乳化剂一起包括用作稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选的是包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯、或本领域熟知的其他材料。

例如，式(i)化合物还可经由任何药学上可接受且合适的可注射形式经静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示例性的可注射形式包括但不限于例如无菌水溶液，其包含可接受的媒介物和溶剂，例如水、林格溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；以及水性或油性悬浮液。

用于肠胃外给予的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可使用提及的用于在供口服给予的制剂中使用的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由无菌粉末或颗粒制备。可将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠溶液、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其他佐剂和给药方式在制药领域中是众所周知的。活性成分也可通过注射作为与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物来给予。

无菌可注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。

无菌可注射水包油微乳液可例如通过以下方式来制备：1)将至少一种式(i)化合物溶于油相(例如大豆油和卵磷脂的混合物)中；2)将含式(i)的油相与水和甘油混合物组合；和3)加工该组合以形成微乳液。

可根据本领域已知的方法制备无菌水性或油性悬浮液。例如，可用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备无菌水溶液或悬浮液；并且可用无菌无毒可接受溶剂或悬浮介质(例如无菌固定油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯；和脂肪酸，例如油酸)制备无菌油性悬浮液。

可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(sedds)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，用于药物剂型的表面活性剂例如吐温类，聚乙氧基化蓖麻油例如cremophor表面活性剂(basf)，或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精，或化学改性的衍生物例如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精，或者其他溶解的衍生物也可有利地用于增强本申请所描述的式的化合物的递送。

可根据常规药学方法加工本发明的药物活性化合物，以生产用于给予患者(包括人类和其他哺乳动物)的药物。药物组合物可经受例如灭菌的常规制药操作和/或可含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可另外用肠溶衣制备。此类组合物还可包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

所给予的化合物的量并用于用本发明的化合物和/或组合物治疗病状的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、重量、性别、医学状况，疾病类型，疾病的严重程度，给药途径和频率，以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可广泛变化，但可使用标准方法常规确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025与约50mg/kg体重之间、最优选约0.005至10mg/kg体重之间的日剂量可能是适当的。日剂量能以每天一至四剂给予。其他给药方案包括每周一剂和每两天一剂的循环。

出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适合于所指示的给药途径的佐剂组合。如果口服给予，可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并且然后制片或胶囊化以方便给予。此类胶囊剂或片剂可含有控释制剂，其可以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供。

本发明的药物组合物包含至少一种式(i)化合物以及任选地选自任何药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的另外的试剂。本发明的替代组合物包含本申请所描述的式(i)化合物或其前药，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

本发明还包括制品。如本申请所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装插页，其说明药物组合物可用于治疗炎性病症和/或自免疫疾病(如前所定义的)。在另一个实施方案中，包装插页指出药物组合物可与用于治疗炎性病症和/或自免疫疾病的第二治疗剂组合(如前所定义的)使用。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外侧。位于第一容器和第二容器内意味着相应的容器将物品保持在其边界内。

第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分布药物产品的任何其他容器。

第二容器是用于保持该第一容器和任选地包装插页的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。包装插页可通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可静置在第二容器内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器外侧时，优选的是，包装插页通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。

包装插页是标签、签条、标记等，其列举了涉及位于第一容器内的药物组合物的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局)确定。在一个实施方案中，包装插页具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。包装插页可由人可阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。例如，包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬的纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。

制备方法

本发明的化合物可通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可使用下面所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。将本申请列举的所有参考文献通过援引方式以其全文并入本申请。

可使用本部分中所描述的反应和技术来制备本发明的化合物。这些反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理操作，被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对于与这些反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且于是必须使用替代方法。这将有时需要做出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在该领域的任何合成路线的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述受过培训的从业者的许多替代方案的权威解释是greene和wuts的(protectivegroupsinorganicsynthesis，第三版，wileyandsons，1999)。

实施例

式(i)化合物的制备以及用于制备式(i)化合物的中间体可使用以下实施例中所示的操作和相关的操作来制备。在这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物，并不旨在限制、而是旨在阐述如何制备式(i)化合物。这些实施例中使用的原料和试剂，当未通过本文所述的方法制备时，通常是可商购的，或者在化学文献中已有报道，或者可通过使用化学文献中所述的操作制备。

缩写

ac乙酰基

acn乙腈

acoh乙酸

anhyd.无水

aq.水性的

bn苄基

bu丁基

boc叔丁氧基羰基

cv柱体积

dce二氯乙烷

dcm二氯甲烷

dmap二甲基氨基吡啶

dmf二甲基甲酰胺

dmso二甲基亚砜

edc1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

etoac乙酸乙酯

et乙基

etoh乙醇

h或h2氢

h、hr或hrs小时

hctuo-(6-氯苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

hex己烷

i异

ipa异丙醇

hoac乙酸

hcl盐酸

hplc高压液相色谱

lc液相色谱

m摩尔浓度

mm毫摩尔浓度

me甲基

meoh甲醇

mhz兆赫

min.分钟

mins分钟

m⁺¹(m+h)⁺

ms质谱

n或n当量浓度

nbsn-溴琥珀酰亚胺

nm纳米

nm纳摩尔浓度

nmpn-甲基吡咯烷

pd/c钯碳

pdcl2(dppf)2[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)

pd(pph3)4四(三苯基膦)钯

ph苯基

pph3三苯基膦

pr丙基

psi磅/平方英寸

pybop溴三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐

rettime保留时间

sat.饱和的

sfc超临界流体色谱

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

thf四氢呋喃

分析型和制备型hplc条件：

qc-acn-aa-xb：柱：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95：5乙腈：含10mm乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％b，然后在100％b下保持0.75分钟；流速：1.0ml/min；检测：在220nm处的uv。

qc-acn-tfa-xb：柱：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95：5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％b，然后在100％b下保持0.75分钟；流速：1.0ml/min；检测：在220nm处的uv。

方法a1：l3acquity：柱：(lcms)uplcbehc18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相：(a)水；(b)乙腈；缓冲液：0.05％tfa；梯度范围：2％-98％b(0至1min)98％b(至1.5min)98％-2％b(至1.6min)；梯度时间：1.6min；流速：0.8ml/min；分析时间：2.2min；检测：检测器1：在220nm处的uv；检测器2：ms(esi⁺)。

方法b1：l2acquity；柱：(lcms)uplcbehc18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相：(a)水；(b)乙腈；缓冲液：0.05％tfa；梯度范围：2％-98％b(0至1min)，98％-2％b(至1.5min)；梯度时间：1.8min；流速：0.8ml/min；分析时间：2.2min；检测：检测器1：在220nm处的uv；检测器2：ms(esi⁺)。

方法c1scp：柱：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95：5乙腈：含10mm乙酸铵的水。温度：50℃；梯度：0-100％b(经3分钟)，然后以100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；检测：在220nm处的uv。

方法d1scp：柱：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95：5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100％b(经3分钟)，然后以100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；检测：在220nm处的uv。

方法d2scp：柱：xbridgec18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95：5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b(经20分钟)，然后以100％b保持5分钟；流速：20ml/min。检测：在220nm处的uv。

方法d3scp：柱：xbridgec18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95：5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；梯度：6-46％b(经20分钟)，然后以100％b保持4分钟；流速：20ml/min。检测：在220nm处的uv。

方法e1ipac：柱：watersxbridgec184.6x50mm5um颗粒；流动相a：5：95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95：5乙腈：含10mm乙酸铵的水。温度：50℃；梯度：0-100％b(经1分钟)；流速：4ml/min；检测：在220nm处的uv。

方法f1ipac：柱：watersacquitybehc182.1x50mm1.7-μm颗粒；流动相a：5：95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95：5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100％b(经2.20分钟)；流速：0.800ml/min；检测：在220nm处的uv。

(a)柱-ascentisexpressc18(50x2.1mm-2.7μm)流动相a：10mmnh4cooh/水：acn(98：02)；流动相b：10mmnh4cooh/水：acn(02：98)，梯度：经3分钟0-100％b，流速＝1ml/min。

(b)watersacquitybehc18(2.1x50mm)1.7微米；缓冲剂：经hcooh调节至ph5的5mm乙酸铵，溶剂a：缓冲剂：acn(95：5)，溶剂b：缓冲剂：acn(5：95)，方法：％b：0min-5％：1.1min-95％：1.7min-95％，流速：0.8ml/min。

(c)柱-ascentisexpressc18(50x2.1mm-2.7μm)流动相a：0.1％hcooh/水流动相b：acn。温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％b；流速：1.0ml/min。

(d)kinetexxb-c18(75x3mm)2.6微米；溶剂a：10mm甲酸铵/水：乙腈(98：02)；流动相b：10mm甲酸铵/水：乙腈(02：98)；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％b；流速：1.1ml/min；检测：在220nm处的uv。

(e)柱：ascentisexpressc18(50x2.1mm)，2.7μm；流动相a：5：95乙腈：含10mmnh4oac的水；流动相b：95：5乙腈：含10mmnh4oac的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％b；流速：1.1ml/min。

(f)柱：ascentisexpressc18(50x2.1mm)，2.7μm；流动相a：5：95乙腈：含0.1％tfa的水；流动相b：95：5乙腈：含0.1％tfa的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％b；流速：1.1ml/min。

(g)柱：watersacquityuplcbehc18(2.1x50mm)，1.7微米；溶剂a＝含0.05％tfa的100％水；溶剂b＝含0.05％tfa的100％乙腈；梯度＝经1分钟2％-98％b，然后在98％b下保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；检测：在220nm处的uv。

(h)：柱：acentisexpressc18(50x2.1mm)1.7μm，acentisc8nh4cooh5min。流动相a：10mm甲酸铵：acn(98：2)，流动相b：-10mm甲酸铵：acn(2：98)，梯度：20％-100％b(0-4min)；100％b(4-4.6min)；流速：1ml/min。

(i)柱：sunfirec18(4.6x150)mm，3.5μm；流动相a：5：95乙腈：含0.05％tfa的水；流动相b：95：5乙腈：含0.05％tfa的水；温度：50℃；梯度：经12分钟10-100％b；流速：1ml/min。

(j)柱：sunfirec18(4.6x150)mm，3.5μm；流动相a：5：95乙腈：含0.05％tfa的水；流动相b：95：5乙腈：含0.05％tfa的水；

(k)watersacquitysds流动相：a：水b：acn；经1分钟5％-95％b；梯度范围：50％-98％b(0-0.5min)；98％b(0.5min-1min)；98％-2％b(1-1.1min)；运行时间：1.2min；流速：0.7ml/min；分析时间：1.7min；检测：检测器1：在220nm处的uv；检测器2：ms(es⁺)。

(l)acquityuplcbehc18(3.0x50mm)1.7μm。缓冲液：5mm乙酸铵流动相a：缓冲液：acn(95：5)；流动相b：缓冲液：acn(5：95)方法：％b：0min-20％：1.1min-90％：1.7min-90％。运行时间：2.25min；流速：0.7ml/min；检测：检测器1：uv于220nm；检测器2：ms(es⁺)。

(m)：kinetexsbc18(4.6x50mm)5微米；溶剂a：10mm甲酸铵/水：乙腈(98：02)；流动相b：10mm甲酸铵/水：乙腈(02：98)；温度：50℃；梯度：30-100％b(0-4min)，100％b(4-4.6min)，100-30％b(4.6-4.7min)，30％b(4.7-5.0min)；流速：1.5ml/min；检测：在220nm处的uv。

(n)：柱-ascentisexpressc18(50x2.1mm-2.7μm)流动相a：10mmnh4cooh/水：acn(98：02)；流动相b：10mmnh4cooh/水：acn(02：98)，梯度：0-100％b(0-1.7min)；100％b(1.7-3.4min)。流速＝1ml/min。

(o)watersacquitysds柱behc18(2.1x50mm)1.7μm。相a：缓冲液/水；流动相b：缓冲液/acn，梯度：20-98％b(0-1.25min)；98％b(1.25-1.70min)；98％-2％b(1.70-1.75min)；流速＝0.8ml/min。

(p)：柱：xbridgebehxpc18(50x2.1)mm，2.5μm；流动相a：5：95乙腈：含10mmnh4oac的水；流动相b：95：5乙腈：含10mmnh4oac的水；温度：50℃；梯度：0-100％b历时3分钟；流速：1.1ml/min.

(q)：柱：xbridgebehxpc18(50x2.1)mm，2.5μm；流动相a：5：95乙腈：含0.1％tfa的水；流动相b：95：5乙腈：含0.1％tfa的水；温度：50℃；梯度：0-100％b历时3分钟；流速：1.1ml/min。

(ts1)：柱：watersacquityuplcbehc18(2.1x50mm)，1.7微米；溶剂a＝100％含0.05％tfa的水；溶剂b＝100％含0.05％tfa的乙腈；梯度＝2-98％b历时1分钟，然后在98％b保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；检测：在254nm处的uv。

实施例1和2

4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己胺:

中间体1a：三氟甲烷磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯

在-78℃，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0g，64.0mmol)和n-苯基-双(三氟甲烷亚磺酰胺)(29.7g，83mmol)的thf(1000ml)溶液中添加khmds(16.60g，83mmol)，将所得反应混合物缓慢带至室温，在相同的温度搅拌16小时。将反应混合物用冷水(300ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2x500ml)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用120g硅胶柱，化合物经15％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩得到三氟甲烷磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(12.0g，41.6mmol，65％产率)，其为无色液体。¹hnmr(400mhz，cdcl3)δppm5.67-5.65(m，1h)，4.02-3.95(m，4h)，2.55-2.52(m，2h)，2.51-2.40(t，2h)，1.92-1.89(m，2h)。

中间体1b：5-溴-3-异丙基-1h-吲哚

在70℃，在35分钟内，向三氯乙酸(43.8g，268mmol)和三乙基硅烷(86ml，536mmol)的甲苯(500ml)溶液中添加5-溴-1h-吲哚(35.0g，179mmol)的甲苯(150ml)和丙酮(65.5ml，893mmol)溶液，将混合物进一步加热至90℃，继续搅拌14小时。将反应混合物缓慢用冷水淬灭，用10％的nahco3水溶液调至碱性，并用乙酸乙酯(3x500ml)萃取，将合并的有机层依次用水(500ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用240g硅胶柱，化合物经15％乙酸乙酯/己烷洗脱，收集级分并浓缩，得到5-溴-3-异丙基-1h-吲哚(32.0g，134mmol，75％产率)，其为浅棕色液体。lcms保留时间3.10min[g]，ms(e⁺)m/z:238.0(m)。

中间体1c：3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚

向已脱气的5-溴-3-异丙基-1h-吲哚(32.0g，134mmol)和双(频哪醇合)二硼(bispin)(44.4g，175mmol)的二噁烷(800ml)溶液中添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(8.78g，10.75mmol)和乙酸钾(39.6g，403mmol)，在密封管中将所得混合物在95℃搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用240g硅胶柱，化合物经15％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(26.0g，91mmol，68％产率)，其为白色固体。lcms保留时间3.98min,(d)msm/z:286.1(m+h)。

中间体1d：3-异丙基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吲哚

向已脱气的3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(90.0g，316mmol)和三氟甲烷磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(109g，379mmol)在二噁烷(2000ml)和水(300ml)的混合物的溶液中添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(15.46g，18.93mmol)和磷酸三钾(165g，947mmol)，将所得混合物在95℃搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用240g硅胶柱，化合物经40％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，得到3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吲哚(70.0g，235mmol，75％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间1.44min(l)msm/z:298.4(m+h)。

中间体1e：3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚

向已脱气的3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吲哚(70.0g，235mmol)在甲醇(200ml)中的混合物中添加pd/c(25.05g，235mmol)，在氢气气囊压力下将所得混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物过滤并用过量的甲醇和thf洗涤，将合并的有机层蒸发，得到3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚(60.0g，200mmol，85％产率)，其为浅棕色固体化合物。lcms保留时间2.84min[g]msm/z:300.2(m+h)。

中间体1f：2-溴-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚

在0℃向3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚(30.0g，100mmol)的dce(2000ml)溶液中缓慢添加dce(800ml)中的nbs(17.83g，100mmol)，在相同的温度搅拌2小时。将反应用冷水淬灭。将反应混合物搅拌15分钟，分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用240g硅胶柱，化合物经15％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集产物级分并浓缩，得到2-溴-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚(17.0g，44.9mmol，45％产率)，其为浅棕色固体。lcms保留时间1.61min(l)msm/z:380.3(m+2h)。

中间体1g：6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在室温，向已脱气的2-溴-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚(5.0g，13.22mmol)和8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.82g，21.15mmol)的二噁烷(200ml)和水(35.0ml)溶液中添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.079g，1.322mmol)和磷酸三钾(6.91g，39.7mmol)，将所得混合物在密封管中、在95℃搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗品。粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用120g硅胶柱，化合物经80％-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.0g，11.20mmol，85％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.38min[l]。msm/z:447.6(m+h)。

根据制备中间体1g所用的通用操作制备以下中间体。

表1

中间体1h：4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮：

在0℃，向6-(3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.0g，11.20mmol)的dcm(100ml)溶液中添加tfa(21.57ml，280mmol)，然后在室温搅拌12小时。将挥发物蒸发并真空干燥，然后用饱和nahco3溶液调至碱性并用chcl3(2x200ml)萃取，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(4.0g，9.94mmol，89％产率)，其为棕色固体。lcms保留时间1.24min[l]。msm/z:403.6(m+h)。

实施例1和2：

将4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.150g，0.373mmol)、乙酸铵(0.287g，3.73mmol)、氯化铵(0.199g，3.73mmol)和乙酸(2.133μl，0.037mmol)在dmf(3.0ml)和thf(3.0ml)的溶剂混合物中的溶液在室温搅拌8小时。然后在0℃添加氰基硼氢化钠(0.035g，0.559mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应物料，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型hplc、使用方法d2提纯以分离顺式和反式异构体，收集含期望化合物的级分，并使用genevac离心蒸发仪干燥。

实施例1(异构体1)：(0.044g，29％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.57min。(e)msm/z:404.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.56-8.39(m，2h)，7.68-7.59(m，1h)，7.41-7.32(m，1h)，7.28-7.20(m，1h)，7.15-7.02(m，1h)，4.18(s，3h)，3.47-3.21(m，1h)，2.73-2.60(m，1h)，2.26-2.17(m，2h)，2.15-2.03(m，2h)，1.81-1.60(m，4h)，1.56(d，j＝7.1hz，6h)，1.39-1.24(m，1h)。

实施例2(异构体2)：(0.001g，0.892mmol，1％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.42min(e)msm/z:404.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.52-8.37(m，2h)，7.64(s，1h)，7.37(d，j＝8.6hz，1h)，7.23(s，1h)，7.09(d，j＝8.6hz，1h)，4.23-4.09(m，3h)，3.75(s，1h)，3.46-3.37(m，3h),2.96-2.85(m，2h)，2.73(br.s.，3h)，2.32-2.09(m，5h)，1.86-1.70(m，6h)，1.54(d，j＝7.1hz，7h)，1.33(t，j＝7.3hz，8h)。

根据制备实施例1和2所用的通用操作制备以下实施例。

表2

实施例6和7

n-异丙基-4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环己胺：

将4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.150g，0.373mmol)、n-甲基丙-2-胺(0.136g，1.863mmol)和乙酸(2.133μl，0.037mmol)在dmf(3.0ml)和thf(3.0ml)溶剂混合物中的溶液在室温搅拌8小时，然后在0℃添加氰基硼氢化钠(0.035g，0.559mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。将挥发物蒸发，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，得到两种异构体，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥。

实施例6(异构体1)：(3.0mg，2％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.63min。msm/z:460.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.42(d，j＝18.34hz，2h)7.60(br.s.，1h)7.32(d，j＝8.80hz，1h)7.21(s，1h)7.06(d，j＝8.31hz，1h)4.13(s，3h)3.36-3.50(m，2h)2.94(br.s.，1h)2.61(d，j＝12.23hz，1h)2.43(br.s.，3h)2.01-2.24(m，5h)1.89(br.s.，1h)1.58-1.76(m，4h)1.52(d，j＝6.60hz，6h)1.29(br.s.，1h)1.21(d，j＝5.87hz，6h)。

实施例7(异构体2)：(2.0mg，1％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.73min。msm/z:460.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.37-8.49(m，2h)7.72(s，1h)7.29-7.38(m，1h)7.08-7.22(m，2h)4.13(s，3h)3.79(s，1h)3.34-3.51(m，2h)2.80-3.00(m，3h)2.14-2.39(m，5h)2.03(s，1h)1.68-1.97(m，6h)1.53(d，j＝6.85hz，6h)1.29(br.s.，1h)1.03-1.17(m，6h)。

根据制备实施例6和7所用的通用操作制备表3中的实施例。

表3

实施例115和116

n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)乙酰胺

在0℃，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己胺(0.100g，0.248mmol)和tea(0.173ml，1.239mmol)的dcm(10.0ml)溶液中添加乙酰氯(0.035ml，0.496mmol)，将所得混合物在室温搅拌6小时。浓缩反应物料，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯以分离两种异构体，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥：

实施例115(异构体1)：(13.0mg，12％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.74min。(e)msm/z:446.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.44(d，j＝18.8hz，2h)，7.61(s，1h)，7.34(d，j＝8.3hz，1h)，7.22(s，1h)，7.07(d，j＝8.6hz，1h)，4.14(s，3h)，3.80(s，2h)，3.42-3.35(m，1h)，2.71-2.54(m，1h)，2.11-2.00(m，7h)，1.70(d，j＝14.7hz，2h)，1.53(d，j＝7.1hz,62h)，1.45(d，j＝12.7hz，2h)，1.28-1.25(m，1h)。

实施例116(异构体2)：(3.0mg，3％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.80min。(e)msm/z:446.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.44(d，j＝18.8hz，2h)，7.67(s，1h)，7.35(d，j＝8.6hz，1h)，7.23(s，1h)，7.13(d，j＝8.6hz，1h)，4.18-4.04(m，4h)，3.80(s，1h)，3.43-3.36(m，2h)，2.69(br.s.，1h)，2.05-2.02(m，3h)，1.98-1.88(m，4h)，1.86-1.74(m，4h)，1.54(d，j＝6.8hz，6h)，1.34-1.23(m，2h)。

实施例117

n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)甲烷磺酰胺

在0℃，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己胺(0.100g，0.248mmol)、tea(0.173ml，1.239mmol)的dcm(10.0ml)溶液中添加甲烷磺酰氯(0.039ml，0.496mmol)，然后在室温搅拌6小时。浓缩反应物料，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)甲烷磺酰胺(16.0mg，14％产率)。lcms保留时间1.83min。(e)msm/z:482.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.47(d，j＝18.6hz，1h)，7.64(s，1h)，7.36(d，j＝8.3hz，2h)，7.25(s，1h)，7.10(d，j＝8.6hz，1h)，4.20-4.09(m，3h)，3.83(s，2h)，3.46-3.37(m，2h)，3.08-2.98(m，3h)，2.64(t，j＝12.1hz，2h)，2.21(d，j＝10.3hz，2h)，2.10-1.96(m，2h)，1.80-1.66(m，2h)，1.60-1.48(m，8h)，1.33(s，2h)。

实施例118

3,3,3-三氟-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)丙酰胺

在0℃，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己胺(0.100g，0.248mmol)、3,3,3-三氟丙酸(0.048g，0.372mmol)和tea(0.173ml，1.239mmol)的dmf(5.0ml)溶液中添加hatu(0.094g，0.248mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应物料通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到3,3,3-三氟-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)丙酰胺(15.0mg，13％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间2.04min。(e)msm/z:514.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm9.46-9.27(m，1h)，8.59-8.31(m，2h)，7.82(d，j＝4.9hz，1h)，7.61(s，1h)，7.45(s，1h)，7.33(d，j＝8.6hz，1h)，7.22(s，1h)，7.12-6.99(m，1h)，4.26-4.04(m，4h)，3.89-3.68(m，2h)，3.44-3.35(m，1h)，3.16(q，j＝10.7hz，2h)，2.84-2.59(m，1h)，2.41-2.35(m，1h)，2.10-1.93(m，5h)，1.77-1.65(m，1h)，1.57-1.41(m，6h)，1.33-1.23(m，2h)，1.05-0.77(m，2h)，0.56-0.30(m，1h)。

根据制备实施例118所用的通用操作制备表4中的实施例。

表4

实施例128

n-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺

中间体128a：(2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：

根据实施例118中所述的通用操作，使用4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己胺(0.150g，0.374mmol)作为起始中间体制备(2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.190g，0.332mmol，89％产率)。lcms保留时间1.35min(l)msm/z:573.9(m+h)。

实施例128：

在0℃，向(2-((4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g，0.210mmol)的二噁烷(2.0ml)溶液中添加4mhcl/二噁烷(1.048ml，4.19mmol)，然后在室温搅拌2小时。将反应物料浓缩并真空干燥，得到粗物质。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到n-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(6.0mg，6％)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.69min。msm/z:473.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.57(s，1h)8.39(s，1h)7.57(s，1h)7.28(d，j＝8.56hz，1h)7.06(d，j＝8.07hz，1h)3.74-3.89(m，1h)3.61(s，2h)3.43-3.50(m，1h)3.11-3.16(m，1h)2.88-3.02(m，1h)2.57-2.72(m，1h)2.25(s，3h)1.93-2.16(m，6h)1.66-1.80(m，2h)1.44-1.57(m，2h)1.35-1.42(m，6h)。

根据制备实施例128所用的通用操作制备以下实施例。

表5

实施例132

2-(乙基(甲基)氨基)-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)乙酰胺

中间体132a：2-氯-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)乙酰胺

在0℃，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己胺的dcm(100ml)(1.7g，4.21mmol)溶液中添加tea(2.94ml，21.06mmol)和2-氯乙酰氯(0.495ml，5.48mmol)，然后将混合物在室温搅拌6小时。浓缩反应物料，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-氯-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)乙酰胺(1.9g，3.96mmol，94％产率)，其为浅棕色半固体化合物。lcms保留时间1.27min.(l)msm/z:480.6(m)。

实施例132：

在0℃，向2-氯-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)乙酰胺(0.120g，0.250mmol)在dmf(2.0ml)和thf(2.0ml)溶剂混合物中的溶液中添加tea(0.174ml，1.250mmol)和n-甲基乙胺(0.074g，1.250mmol)，然后将混合物在室温搅拌16小时。蒸发挥发物，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过制备型lcms、用方法d2提纯，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到2-(乙基(甲基)氨基)-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)乙酰胺(19mg，14％)，其为淡黄色固体。lcms保留时间2.07min，[g]msm/z:503.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.42-8.52(m，2h)7.64(s，1h)7.36(d，j＝8.53hz，1h)7.25(d，j＝1.51hz，1h)7.10(dd，j＝8.53，1.51hz，1h)4.90-4.99(m，1h)4.12-4.22(m，3h)3.99(br.s.，1h)3.90(dd，j＝11.80，3.76hz，2h)3.82(s，1h)3.39-3.48(m，1h)3.16-3.20(m，1h)2.90-3.01(m，3h)2.60-2.74(m，3h)2.14(d，j＝10.04hz，2h)2.06(d，j＝11.55hz，2h)1.69-1.81(m，2h)1.49-1.59(m，8h)1.33-1.43(m，3h)。

根据制备实施例132所用的通用操作制备以下实施例。

表6

实施例145和146

4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环己胺

将4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.150g，0.373mmol)、2.5m甲胺/thf(1.491ml，3.73mmol)和乙酸(2.133μl，0.037mmol)在dmf(2.0ml)和thf(3.0ml)溶剂混合物中的溶液在室温搅拌8小时，然后在0℃添加氰基硼氢化钠(0.035g，0.559mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。蒸发挥发物，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，以分离两种异构体，合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥。

实施例145(异构体1)：(31.0mg，19％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.63min(e)msm/z:418.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.47(d，j＝16.9hz，2h)，7.66(s，1h)，7.39(d，j＝8.3hz，1h)，7.25(s，1h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，4.18(s，4h)，3.49-3.38(m，2h)，3.20(d，j＝11.0hz，1h)，2.87-2.62(m，4h)，2.32(br.s.，2h)，2.16(d，j＝11.7hz，2h)，1.88-1.70(m，2h)，1.65(br.s.，1h)，1.56(d，j＝7.1hz，6h)。

实施例146(异构体2)：(15.0mg，9％产率)，lcms保留时间1.73min。(e)msm/z:418.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δpm8.53-8.38(m，2h)，7.76-7.69(m，1h)，7.43-7.33(m，1h)，7.26-7.11(m，2h)，4.20-4.05(m，3h)，3.91-3.73(m，1h)，3.51-3.38(m，2h)，3.00-2.85(m，2h)，2.81-2.73(m，3h)，2.22-1.87(m，8h)，1.61-1.50(m，6h)。

实施例147

2-(二甲基氨基)-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)-n-甲基乙酰胺

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环己胺(0.150g，0.359mmol)的dmf(3.0ml)溶液中添加tea(0.250ml，1.796mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(0.056g，0.539mmol)和hatu(0.137g，0.359mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌16小时。将反应物料通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯以分离两种异构体。合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到1,2-(二甲基氨基)-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)-n-甲基乙酰胺(21mg，11％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.76min。msm/z:503.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.38-8.53(m，2h)7.82(s，1h)7.63(d，j＝7.09hz，1h)7.30-7.43(m，1h)7.22(s，2h)7.08(d，j＝8.31hz，1h)4.52(d，j＝10.76hz，1h)4.32-4.39(m，1h)4.24(s，1h)4.09-4.19(m，4h)3.58(d，j＝4.40hz，1h)3.34-3.47(m，2h)3.11-3.26(m，1h)2.91-3.03(m，9h)2.72-2.80(m，1h)2.65(d，j＝14.18hz，1h)2.41-2.54(m，1h)2.05(d，j＝12.96hz，3h)1.91(br.s.，2h)1.74-1.84(m，3h)1.47-1.59(m，7h)。

根据制备实施例147所用的通用操作制备以下实施例。

表7

实施例150

4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己胺

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环己胺(0.180g，0.431mmol)的dmf(2.0ml)和thf(2.0ml)溶液中添加dipea(0.376ml，2.155mmol)和1-氯-2-(甲基磺酰基)乙烷(0.123g，0.862mmol)，然后将混合物在80℃搅拌16小时。将反应物料通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)环己胺(0.012g，5％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.98min[g]msm/z:524.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.36-8.47(m，2h)7.59(s，1h)7.30(d，j＝8.53hz，1h)7.20(d，j＝1.00hz，1h)7.04(dd，j＝8.53，1.51hz，1h)4.12(s，3h)3.78(s，2h)3.33-3.45(m，2h)3.03-3.09(m，5h)2.85-2.89(m，1h)2.54-2.69(m，2h)2.37(s，3h)1.93-2.09(m，4h)1.56-1.73(m，3h)1.51(d，j＝7.53hz，7h)。

根据制备实施例150所用的通用操作制备以下实施例。

表8

实施例152和153

4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基环己胺

在0℃，向4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环己胺(0.150g，0.361mmol)的dmf(2.0ml)和thf(2.0ml)溶液中添加dipea(0.315ml，1.805mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.100g，0.722mmol)，然后将混合物在80℃搅拌16小时。将反应物料通过制备型lc/ms、方法d2提纯，以分离两种异构体。合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥。

实施例152(异构体1)：(9mg，6％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.45min[e]msm/z:474.3[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.58(s，1h)，8.41(s，1h)，7.60(s，1h)，7.31(d，j＝8.3hz，1h)，7.08(d，j＝8.3hz，1h)，3.76(t，j＝4.8hz，2h)，3.52-3.38(m，5h)，3.03-2.93(m，1h),2.91(s，3h)，2.73(br.s.，1h)，2.66(s，3h)，2.26(s，3h)，2.19(br.s.，3h)，1.87-1.72(m，4h),1.46-1.35(m，6h)。

实施例153(异构体2)：(5mg，3％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.56min[e]msm/z:474.3[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.56(s，1h)，8.55(s，1h)，8.39(s，1h)，7.71(s，1h),7.33(d，j＝8.5hz，1h)，7.18(dd，j＝8.5，1.5hz，1h)，3.65(t，j＝5.3hz，2h)，3.41-3.38(m，3h),3.22(d，j＝7.0hz，1h)，3.18-3.07(m，3h)，3.03-2.94(m，1h)，2.68(s，3h)，2.66-2.59(m,3h)，2.34(br.s.，2h)，2.26(s，3h)，2.01-1.82(m，6h)，1.42-1.38(m，6h)。

实施例154

2-(二甲基氨基)-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)乙酰胺

中间体154a：n-(4-(2-(8-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)亚环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.598g，1.485mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.180g，1.485mmol)的thf(15.0ml)溶液中添加乙醇钛(2.97mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌4小时。将反应物料用水淬灭，搅拌10分钟，过滤固体，用过量的dcm洗涤，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)亚环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.650g，1.285mmol，87％产率)，其为淡黄色半固体化合物。lcms保留时间1.37min.(l)ms(e⁺)m/z:506.6(m+h)。

中间体154b：n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在-78℃，向n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)亚环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.550g，1.088mmol)的thf(15ml)溶液中添加甲基溴化镁(1.813ml，5.44mmol)，然后缓慢回复室温，在室温搅拌16小时。将反应用饱和nh4cl溶液淬灭，在室温搅拌10分钟，蒸发挥发物，将残余物用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.500g，0.958mmol，88％产率)，其为胶状固体。lcms保留时间1.37min，msm/z:522.6(m+h)。

中间体154c：4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己胺

向n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.550g，1.054mmol)的二噁烷(5.0ml)溶液中添加4mhcl/二噁烷(5.27ml，21.08mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸发挥发物，将残余物用乙醚研磨，真空干燥，得到4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己胺(0.320g，0.766mmol，73％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间1.02min.(l)msm/z:418.6(m+h)。

实施例154：

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己胺(0.150g，0.359mmol)的dmf(3.0ml)和thf(1.0ml)溶液中添加2-(二甲基氨基)乙酸(0.074g，0.718mmol)、tea(0.250ml，1.796mmol)和hatu(0.137g，0.359mmol)，将混合物在相同的温度搅拌16小时。将反应物料通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到2-(二甲基氨基)-n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)乙酰胺(4.0mg，2％产率)。lcms保留时间2.17min[e]msm/z:503.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.45(d，j＝19.32hz，2h)7.62(s，1h)7.34(d，j＝8.56hz，1h)7.24(s，1h)7.06(d，j＝8.07hz，1h)4.59(s，1h)4.11-4.20(m，3h)3.82(s，1h)3.37-3.47(m，2h)3.07(s，2h)2.67(t，j＝12.10hz，1h)2.39-2.53(m，8h)1.64-1.93(m，5h)1.50-1.60(m，8h)1.45(s，3h)。

实施例155

n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺

中间体155a：(2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例154中所述的通用操作，使用dmf(3.0ml)中的4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己胺(0.150g，0.359mmol)作为起始中间体制备(2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.255mmol，71％产率)。lcms保留时间1.49min。(l)msm/z:589.6(m+h)。

实施例155：

在0℃，向(2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.255mmol)的二噁烷(2.0ml)溶液中添加4mhcl/二噁烷(1.274ml，5.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应物料通过制备型lc/ms用以下条件提纯：柱：sunfireobd-c18，30x250mm，5μm，颗粒；流动相a：10mm乙酸铵ph4.5(含ch3cooh)；流动相b：乙腈；梯度：20-70％b历时20分钟，然后在0％b保持0分钟；流速：25ml/min。合并含产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到n-(4-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-1-甲基环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(12.0mg，10％)。lcms保留时间1.85min[e]，msm/z:489.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.37-8.49(m，2h)7.57-7.64(m，1h)7.27-7.36(m，1h)7.19-7.22(m，1h)6.99-7.11(m，1h)4.53-4.58(m，1h)4.13(s，3h)3.60-3.70(m，2h)3.35-3.49(m，2h)2.68(s，4h)2.34-2.47(m，2h)1.91-1.98(m，2h)1.67-1.86(m，5h)1.51(d，j＝6.85hz，8h)1.42(s，3h)。

实施例156和157

(4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

中间体156a：3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氧代环己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯：

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.200g，0.517mmol)的dcm(10.0ml)溶液中添加tea(0.289ml，2.070mmol)、boc2o(0.180ml，0.776mmol)和dmap(0.063g，0.517mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌16小时。将反应用冷水淬灭。将反应混合物用氯仿(100ml)稀释，分离两层，有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，化合物经55％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集含产物的级分，并浓缩，得到3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氧代环己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.140g，0.288mmol，56％产率)，其为棕色固体。lcms保留时间1.62min[l]。msm/z:487.5(m+h)。

中间体156b：5-(4-氰基环己基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-(4-氧代环己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.411mmol)在dme(15.0ml)和乙醇(0.5ml)的溶剂混合物中的溶液中添加kotbu(0.092g，0.822mmol)和tosmic(0.120g，0.617mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌16小时。将反应混合物用冷水淬灭，用过量的乙酸乙酯稀释，将两层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，化合物经85％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集含期望产物的级分并浓缩，得到5-(4-氰基环己基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.120g，0.241mmol，59％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间1.68min[l]。msm/z:498.5(m+h)。

中间体156c：4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己烷甲酸

将5-(4-氰基环己基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.201mmol)在37％盐酸(10.0ml)中的溶液在100℃搅拌16小时。浓缩反应物料，并用甲苯共沸，得到4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己烷甲酸(0.070g，0.168mmol，84％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间0.91&1.13min。(l)msm/z:417.4(m+h)。

实施例156和157：

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己烷甲酸(0.070g，0.168mmol)和1-甲基哌嗪(0.034g，0.336mmol)的dmf(2.0ml)溶液中添加tea(0.070ml，0.504mmol)和hatu(0.064g，0.168mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌16小时。将反应物料用过量的dcm溶解，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯,以分离两种异构体。合并含期望产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到：

实施例156(异构体1)：(0.006g，6％产率)。lcms保留时间1.87min(e)。msm/z:499.3[m+h]⁺。

实施例157(异构体2)：(0.004g，4.5％产率)。lcms保留时间2.02min(e)。msm/z:499.3[m+h]⁺。

根据制备实施例156-157所用的通用操作制备以下实施例。

表9

实施例162和163

2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)-n-甲基乙酰胺

中间体162a：2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)乙酸甲酯

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.200g，0.517mmol)和2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(0.325g，2.59mmol)在dmf(4.0ml)和thf(4.0ml)的溶剂混合物中的混合物中添加tea(0.361ml，2.59mmol)，搅拌2小时，然后在0℃添加乙酸(0.296ml，5.17mmol)，在室温搅拌16小时。浓缩反应物料，用dcm萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)乙酸甲酯(0.220g，0.479mmol，93％产率)，其为胶状固体。lcms保留时间1.22&1.42min.(l)msm/z:460.6(m+h)。

实施例162和163：

将2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)乙酸甲酯(0.150g，0.326mmol)和甲胺(6.53ml，16.32mmol，2.5m，在thf中)在thf(2.0ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。浓缩反应物料，将残余物通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯以分离两种异构体。

合并含产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到：

实施例162(异构体1)：(0.001g，1.5％产率)，lcms保留时间1.36min.(e)。msm/z:459.3[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.72(s，1h)，8.48(s，1h)，7.73-7.58(m，2h)，7.35(d，j＝8.3hz，1h)，7.08(d，j＝9.5hz，1h)，3.63(s，3h)，3.17(br.s.，1h)，2.97(br.s.，2h)，2.86(s，4h)，2.77-2.56(m，4h)，2.21(d，j＝11.5hz，2h)，2.09(d，j＝11.7hz，2h)，2.00(s，3h)，1.78-1.62(m，3h)，1.59-1.43(m，8h)，1.33(br.s.，1h)。

实施例163(异构体2)：(0.002g，3％产率)。lcms保留时间1.36min(e)。msm/z:459.3[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.74(s，1h)，8.46(s，1h)，7.71-7.58(m，2h)，7.35(d，j＝8.3hz，1h)，7.06(d，j＝9.5hz，1h)，3.69(s，3h)，3.10(br.s.，3h)，2.97(br.s.，2h)，2.86(s，2h)，2.77-2.56(m，2h)，2.20(d，j＝11.5hz，2h)，2.09(d，j＝11.7hz，2h)，2.00(s,2h)，1.78-1.62(m，2h)，1.59-1.43(m，6h)，1.33(br.s.，2h)。

根据制备实施例162-163所用的通用操作制备以下实施例。

表10

实施例168

6-(3-异丙基-5-(4-甲氧基环己基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在室温，向4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.050g，0.129mmol)的meoh(5.0ml)溶液中添加甲胺(0.517ml，1.294mmol，2.5m，在thf中)和乙酸(0.741μl，0.013mmol)，搅拌8小时，然后在0℃添加氰基硼氢化钠(0.012g，0.194mmol)，然后在室温搅拌16小时。浓缩反应物料，用dcm萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯。未分离期望的甲基氨基产物，然而，合并含甲氧基产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到6-(3-异丙基-5-(4-甲氧基环己基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.005g，10.5％产率)。lcms保留时间2.115min.(e)msm/z:403.3(m+h)。

实施例169和170

4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮

中间体169a：5-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚

向已脱气的5-溴-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(4.0g，10.99mmol)和4-溴-2,6-二甲基吡啶(3.07g，16.48mmol)在二噁烷(80.00ml)和水(10.0ml)溶剂混合物中的溶液中添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.897g，1.099mmol)和磷酸三钾(7.00g，33.0mmol)。在密封管中将混合物在95℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用80g硅胶柱，化合物经85％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，得到5-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚(2.6g，7.57mmol，69％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间1.67min.(l)ms(e⁺)m/z:345.4(m+2h)。

根据制备中间体169a所用的通用操作制备以下中间体。

表11

中间体169b：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚

向已脱气的5-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚(2.6g，7.57mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.89g，11.36mmol)在二噁烷(40.00ml)中的混合物中添加乙酸钾(2.230g，22.72mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.237g，1.515mmol)，在密封管中将混合物在95℃搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用40g硅胶柱，化合物经30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(1.8g，4.61mmol，61％产率)，其为浅棕色固体。lcms保留时间3.41min，(d)msm/z:391.4(m+h)。

中间体169c：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吲哚

向已脱气的2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(2.5g，6.40mmol)和三氟甲烷磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(2.77g，9.61mmol)在二噁烷(40ml)和水(5.0ml)的溶剂混合物中的混合物中添加磷酸三钾(4.08g，19.21mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.046g，1.281mmol)，然后将所得混合物在90℃搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用80g硅胶柱，将化合物在45％乙酸乙酯/石油醚中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吲哚(1.9g，4.72mmol，74％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间0.84min.(g)msm/z:403.6(m+h)。

中间体169d：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚：

向2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吲哚(1.6g，3.97mmol)在乙酸乙酯(50.0ml)和meoh(50.0ml)的溶剂混合物中的溶液中添加pd/c(0.846g，7.95mmol)，在氢气气囊压力下，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤，收集滤液并浓缩，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚(1.4g，3.46mmol，87％产率)，其为浅棕色固体化合物。lcms保留时间3.31min(d)msm/z:405.2(m+h)。

中间体169e：4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮

在0℃，向2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲哚(1.5g，3.71mmol)的dcm(15.0ml)溶液中添加tfa(2.86ml，37.1mmol)，然后在室温搅拌6小时。浓缩反应物料，将残余物用水稀释，用10％的nahco3水溶液调至碱性，用乙酸乙酯(2x150ml)萃取，将合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮(1.1g，3.05mmol，82％产率)，其为黄色固体。lcms保留时间1.30min,(l)msm/z:361.5(m+h)。

实施例169和170：

在-78℃，向4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.100g，0.277mmol)的thf(10.0ml)溶液中添加甲基溴化镁(0.208ml，0.416mmol,，在thf中)，然后缓慢回复至0℃2小时。将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭，用dcm萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯以分离两种异构体，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到：

实施例169(异构体1)：(5.0mg，5.5％产率)。lcms保留时间2.108min,(e)msm/z:377.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.01(s，1h)，7.54(s，1h)，7.26(d，j＝8.6hz，1h)，7.13(s，2h)，7.03(d，j＝8.3hz，1h)，4.34(s，2h)，3.51(br.s.，3h)，3.24-3.07(m，5h)，2.71-2.60(m，3h)，2.39-2.26(m，4h)，2.07(s，4h)，1.75(br.s.，2h)，1.70-1.62(m，6h)，1.60-1.51(m，2h)，1.42(d，j＝7.1hz，3h)，1.30-1.16(m，4h)，0.94(d，j＝6.6hz，2h)。

实施例170(异构体2)：(11mg，11.12％产率)。lcms保留时间2.26min[l]。msm/z:377.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm7.67-7.60(m，1h)，7.33-7.25(m，1h)，7.24-7.21(m，2h)，7.13-7.03(m，1h)，4.65-4.52(m，2h)，3.50-3.36(m，1h)，3.17-3.09(m，1h)，2.56(s，6h)，2.05-1.88(m，3h)，1.86-1.76(m，2h)，1.74-1.66(m，2h)，1.64-1.54(m，2h)，1.50(d，j＝6.8hz，6h)，1.26(s，3h)。

实施例171和172

4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己醇

在10℃，将nabh4(0.013g，0.333mmol)添加至4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.060g，0.166mmol)的meoh(5.0ml)溶液中，然后在室温搅拌4小时。用冷水淬灭反应，蒸发挥发物，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯以分离两种异构体，合并含产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到：

实施例171(异构体1)：(40.0mg，65％产率)。lcms保留时间1.92min。(e)msm/z:363.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm7.77-7.63(m，3h)，7.38(d，j＝8.6hz，1h)，7.19(dd，j＝8.6，1.5hz，1h)，3.75-3.61(m，1h)，3.60-3.43(m，1h)，2.78(s，6h)，2.68-2.56(m，1h)，2.11(d，j＝9.3hz，2h)，1.97(d，j＝13.0hz，2h)，1.77-1.61(m，2h)，1.59-1.53(m，6h)，1.51-1.39(m，2h)。

实施例172(异构体2)：(5.0mg，8％产率)，lcms保留时间2.00min。(e)msm/z:363.2(m+h)，¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm7.65(s，1h)，7.36(d，j＝8.1hz，1h)，7.28(s，2h)，7.10(d，j＝9.5hz，1h)，4.72-4.55(m，2h)，3.71(d，j＝11.0hz，2h)，3.55(br.s.，1h)，3.51-3.40(m，2h)，2.69-2.53(m，6h)，2.19-2.08(m，2h)，2.07-1.92(m，3h)，1.75-1.64(m，3h)，1.59-1.50(m，6h)，1.36(s，3h)。

根据制备实施例171和172所用的通用操作制备以下实施例。

表12

实施例175

4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1-(三氟甲基)环己醇

在室温，向4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.080g，0.222mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(0.164ml，1.110mmol)的thf(10.0ml)溶液中添加tbaf(0.444ml，0.444mmol，在thf中)，然后将混合物在室温搅拌16小时。用饱和nh4cl溶液淬灭反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1-(三氟甲基)环己醇(17mg，17％产率)。lcms保留时间2.23min[e]。msm/z:431.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm7.66(s，1h)，7.32(d，j＝8.5hz，1h)，7.24(s，2h)，7.08(dd，j＝8.5，1.5hz，1h)，4.57(s，1h)，3.52-3.37(m，1h)，3.21(br.s.，1h)，2.88(dd，j＝8.5，3.5hz，2h)，2.64-2.49(m，6h)，2.22-2.09(m，2h)，2.07-1.89(m，5h)，1.76-1.61(m，3h)，1.49(d，j＝7.0hz，6h)，1.41-1.24(m，2h)，1.03(t，j＝7.3hz，1h)。

实施例176

1-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)-n,n-二甲基甲胺

中间体176a：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4-氧代还己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

根据实施例156和157中所述的通用操作，使用4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己酮(0.150g，0.416mmol)作为起始中间体制备2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4-氧代环己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.326mmol，78％产率)。lcms保留时间1.71min[l]。msm/z:461.6(m+h)。

中间体176b：5-(4-氰基环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

在0℃，向2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4-氧代环己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.086mmol)在dme(15.0ml)和乙醇(0.5ml)溶剂混合物中的溶液中添加kotbu(0.244g，2.171mmol)和tosmic(0.318g，1.628mmol)。然后将混合物在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌14小时。用冷水淬灭反应。将反应混合物用过量的乙酸乙酯稀释，分离两层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，化合物经85％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩得到5-(4-氰基环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.742mmol，68％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间1.85min[l]msm/z:472.6(m+h)。

中间体176c：5-(4-(氨基甲基)环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

向5-(4-氰基环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.742mmol)的乙醇(100.0ml)溶液中添加兰尼镍(0.158g，1.484mmol)和nh4oh(0.973ml，14.84mmol)。将所得反应混合物在氢气压力60psi、在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并用过量的乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的有机层，得到5-(4-(氨基甲基)环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.736mmol，99％产率)，其为浅棕色固体化合物。lcms保留时间1.47min.(l)msm/z:476.6(m+h)。

中间体176d：5-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯：

在室温，向5-(4-(氨基甲基)环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.168mmol)的dcm(10.0ml)溶液中添加boc2o(0.059ml，0.252mmol)和tea(0.094ml，0.673mmol)，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物用冷水淬灭，用chcl3(100ml)稀释，分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，化合物经55％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到5-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.104mmol，62％产率)，其为棕色固体。lcms保留时间2.26min(l)msm/z:576.6(m+h)。

中间体176e：(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)甲胺：

在室温，向5-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.104mmol)的二噁烷(2.0ml)溶液中添加4mhcl/二噁烷(0.261ml，1.042mmol)，在室温搅拌4小时。浓缩反应物料，得到(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)甲胺(0.060g)，其为白色固体。lcms保留时间0.45min[g]。msm/z:376.2(m+h)。

实施例176：

根据实施例6和7中所述的通用操作，使用4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)甲胺(0.080g，0.213mmol)作为起始中间体制备1-(4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)-n,n-二甲基甲胺(1.0mg，1％产率)。lcms保留时间1.814min[e]。msm/z:404.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm7.67(d，j＝8.8hz，3h)，7.38(d，j＝8.6hz，1h)，7.18(d，j＝8.6hz，1h)，3.60-3.46(m，2h)，3.08(d，j＝6.6hz，2h)，2.94(s，6h)，2.75(s，6h)，2.65(t，j＝12.5hz，1h)，2.09-1.92(m，5h)，1.76-1.61(m，3h)，1.55(d，j＝7.1hz，6h)，1.41-1.24(m，4h)。

实施例177和178

2-((4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环己基)(甲基)氨基)-n,n-二甲基乙酰胺

在0℃，将2-氯-n,n-二甲基乙酰胺(0.091g，0.747mmol)和tea(0.260ml，1.868mmol)添加至4-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环己胺(0.150g，0.374mmol)的dmf(1.0ml)和thf(1.0ml)溶液中，然后在室温搅拌16小时。将反应物料通过制备型lc/ms、使用方法d2提纯，以分离两种异构体，合并含期望产物的级分，并通过genevac离心蒸发干燥，得到两种异构体。

实施例177(异构体1)：(61.0mg，32％产率)。lcms保留时间1.38min。msm/z:487.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.68(s，1h)8.44(s，1h)7.98(s，1h)7.55-7.68(m，2h)7.30(d，j＝8.53hz，1h)7.04(d，j＝8.53hz，1h)3.79(d，j＝1.00hz，1h)3.55(br.s.，2h)3.34-3.38(m，1h)3.12(s，3h)2.94-3.02(m，4h)2.86(s，1h)2.80(br.s.，1h)2.69(s，3h)2.60(t，j＝11.80hz，1h)2.46(br.s.，3h)2.05(d，j＝12.05hz，4h)1.55-1.71(m，4h)1.50(d，j＝7.03hz，6h)。

实施例178(异构体2)：(26.0mg，14％产率)。lcms保留时间1.57min。msm/z:487.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.69(s，1h)8.46(s，1h)7.76(s，1h)7.65(s，1h)7.38(d，j＝8.31hz，1h)7.20(d，j＝8.31hz，1h)4.22-4.34(m，1h)4.03-4.14(m，1h)3.49(d，j＝10.27hz，1h)3.35-3.39(m，1h)3.18(br.s.，1h)2.99(d，j＝10.52hz，6h)2.81-2.89(m，3h)2.69(s，5h)2.44(br.s.，2h)1.95-2.11(m，4h)1.80-1.92(m，2h)1.52(d，j＝7.09hz，6h)。

实施例179和180

2-((4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己基)氨基)-n-甲基乙酰胺

如实施例177-178所述，使用4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)环己胺(0.040g，0.111mmol)作为起始中间体制备异构体1(4.0mg，8.75％产率)和异构体2(1.0mg，2.08％产率)。

实施例179(异构体1)：lcms保留时间1.68min.(e)msm/z:433.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.36(br.s.，1h)，8.75(br.s.，1h)，8.42-8.30(m，1h)，7.68-7.48(m，3h)，7.35(d，j＝8.6hz，1h)，7.21(d，j＝9.8hz，1h)，3.75(br.s.，2h)，2.79-2.68(m，4h)，2.65(s，7h)，2.13-1.91(m，6h)，1.82(d，j＝13.0hz，2h)，1.68(d，j＝12.2hz，6h)。

实施例180(异构体2)：lcms保留时间1.98min.(e)msm/z:433.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm7.77(s，1h)，7.63(s，2h)，7.40(d，j＝8.5hz，1h)，7.25(dd，j＝8.5，1.5hz，1h)，3.84(s，2h)，3.59-3.43(m，2h)，2.88(br.s.，1h)，2.83(s，3h)，2.74(s，6h)，2.12-1.87(m，8h)，1.57(d，j＝7.0hz，6h)。

实施例181

6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

中间体181a：5-溴-2-碘-3-异丙基-1h-吲哚

向经搅拌的5-溴-3-异丙基-1h-吲哚(30g，126mmol)的thf(300ml)溶液中添加三氟甲烷磺酸银(38.8g，151mmol)，在室温添加thf(300ml)中的i2(32.0g，126mmol)，在相同的温度搅拌0.5小时。用水性na2s2o3(50ml)淬灭反应。将反应混合物用etoac(3x500ml)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用120g硅胶柱，收集含期望物料的级分并浓缩，得到5-溴-2-碘-3-异丙基-1h-吲哚(25g，68.7mmol，54.5％产率)，其为棕色液体。lcms保留时间1.72min[d]。msm/z:362.1(m-h)。

中间体181b：6-(5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

根据中间体1g中所述的通用操作，使用5-溴-2-碘-3-异丙基-1h-吲哚(16g，44.0mmol)作为起始中间体制备6-(5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(12.3g，31.9mmol，72.6％产率)。lcms保留时间1.46min[d]。msm/z:387.3(m+h)。

根据制备中间体181b所用的通用操作制备以下中间体。

表13

中间体181c：6-(3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

向经搅拌的6-(5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9.5g，24.66mmol)和双(频哪醇合)二硼(9.39g，37.0mmol)的二噁烷(10ml)溶液中添加乙酸钾(7.26g，74.0mmol)，用n2将混合物脱气10分钟，然后添加pdcl2(dppf)(1.804g，2.466mmol)并再次脱气10分钟，然后将混合物在100℃搅拌16小时。将反应物料回复至室温，用etoac稀释，过滤固体，浓缩滤液，得到粗制化合物。将粗制物料通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用80g硅胶柱，收集含化合物的级分并浓缩，得到6-(3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.2g，12.03mmol，49％产率)，其为棕色固体。lcms保留时间1.55min[d]。msm/z:433.6(m+h)。

中间体181d：三氟甲烷磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯

在-78℃，向经搅拌的1-苄基哌啶-3-酮(4.2g，22.19mmol)的thf(30ml)溶液中滴加二异丙基氨基锂(24.66ml，44.4mmol)，将反应混合物在相同的温度搅拌1小时，然后在相同的温度添加thf(35ml)中的n,n-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(8.72g，24.41mmol)，缓慢回复至室温，在室温搅拌16小时。将反应混合物用水性nh4cl淬灭，用etoac萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用中性氧化铝柱，收集含期望化合物的级分，并浓缩，得到三氟甲烷磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯(3.3g，10.27mmol，46％产率)，其为油状物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.43-7.21(m，5h)，5.86(d，j＝8.5hz，1h)，3.6(d，j＝7.0hz，2h)，3.1(d，j＝7.0hz，2h)，2.64-2.60(m，2h)，2.26-2.16(m，2h)。

中间体181e：6-(5-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

向经搅拌的6-(3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4g，9.25mmol)和三氟甲烷磺酸1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基酯(4.46g，13.88mmol)在二噁烷(50ml)和水(0.5ml)的溶剂混合物中的溶液中添加磷酸三钾(5.89g，27.8mmol)，用n2脱气10分钟，然后添加pdcl2(dppf)(0.677g，0.925mmol)并再次脱气10分钟，然后将混合物在100℃搅拌16小时。用水淬灭反应。将反应混合物用etoac萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物，将粗制物料通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用40g硅胶柱，收集含期望化合物的级分并浓缩，得到6-(5-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3.5g，7.33mmol，79％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.65min[d]。msm/z:478.6(m+h)。

实施例181：

向经搅拌的6-(5-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1g，2.094mmol)的meoh(25ml)溶液中添加pd/c(0.223g，2.094mmol)，并将浆液在h2气囊下、在室温搅拌16小时。将反应物料通过硅藻土床过滤，用meoh洗涤，收集滤液并浓缩，得到粗品。将粗物质通过制备型hplc、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9.5mg，0.159mmol，26％产率)。lcms保留时间1.27min[e]。msm/z:390.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.23(s，2h)1.45(d，j＝6.85hz，6h)2.07(s，2h)2.25-2.39(m，3h)2.62-2.73(m，3h)4.02-4.13(m，4h)7.03(d，j＝8.07hz，1h)7.14(s，1h)7.32(d，j＝8.56hz，1h)7.57(s，1h)8.47-8.59(m，2h)11.16(s，1h)。

根据制备实施例181所用的通用操作制备以下实施例。

表14

实施例191

2-(二甲基氨基)-1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮

根据实施例28中所述的通用操作，使用6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.077mmol)作为起始中间体制备2-(二甲基氨基)-1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙酮(8.4mg，0.018mmol，23％产率)。lcms保留时间1.55min[e]。msm/z:475.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.18-1.30(m，1h)1.39-1.53(m，6h)1.73-1.86(m，2h)2.02-2.08(m，4h)2.20-2.35(m，6h)3.05-3.21(m，4h)3.99-4.13(m，4h)7.01-7.18(m，2h)7.31-7.37(m，1h)7.55-7.69(m，1h)8.43-8.62(m，2h)11.02-11.20(m，1h)。

根据制备实施例191所用的通用操作制备以下实施例。

表15

实施例211

1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮

根据实施例337所述的通用操作，使用6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.077mmol)作为起始中间体制备1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮。lcms保留时间1.23min[e]。msm/z:461.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.18-1.30(m，1h)1.39-1.53(m，6h)1.73-1.86(m，2h)2.02-2.08(m，4h)2.20-2.35(m，6h)3.05-3.21(m，4h)3.99-4.13(m，4h)7.01-7.18(m，2h)7.31-7.37(m，1h)7.55-7.69(m，1h)8.43-8.62(m，2h)11.02-11.20(m，1h)。

根据制备实施例211所用的通用操作制备以下实施例。

表16

实施例222

2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺

根据实施例177和178中所述的通用操作，使用6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.077mmol)作为起始中间体制备2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺(8.8mg，0.019mmol，24.07％产率)。lcms保留时间1.63min[e]。msm/z:475.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.16-1.31(m，2h)1.35-1.53(m，6h)1.90-2.06(m，2h)2.29-2.38(m，4h)2.79-2.89(m，3h)2.93-3.08(m，4h)3.10-3.22(m，2h)3.98-4.17(m，4h)6.97-7.06(m，1h)7.11-7.20(m，1h)7.27-7.42(m，1h)7.52-7.68(m，1h)8.40-8.61(m，2h)11.06-11.22(m，1h)。

根据制备实施例222所用的通用操作制备以下实施例。

表17

实施例236

6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

根据实施例152和153中所述的通用操作，使用6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.077mmol)作为起始中间体制备6-(3-异丙基-5-(1-异丙基哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(10.2mg，0.024mmol，31％产率)。lcms保留时间1.44min[e]。msm/z:432.1(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.45(d，j＝7.09hz，6h)1.84-1.98(m，3h)2.23-2.37(m，3h)2.64-2.75(m，6h)3.17(d，j＝4.65hz，3h)4.07(s，4h)7.05(d，j＝8.31hz，1h)7.15(s，1h)7.31(d，j＝8.31hz，1h)7.61(s，1h)8.44-8.60(m，2h)11.13(s，1h)。

根据制备实施例236所用的通用操作制备以下实施例。

表18

实施例248

1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇

根据实施例152和153所述的操作，使用6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(70mg，0.180mmol)作为起始中间体制备1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(9.2mg，0.019mmol，24％产率)。lcms保留时间1.79min[e]。msm/z:462.2(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.23(s，1h)1.45(d，j＝7.09hz，6h)1.57-1.75(m，2h)1.84(d，j＝10.52hz，3h)2.07-2.29(m，4h)2.67(d，j＝1.96hz，3h)2.84(br.s.，1h)3.03(d，j＝9.54hz，3h)3.95-4.14(m，4h)7.02(d，j＝8.31hz，1h)7.15(s，1h)7.30(d，j＝8.31hz，1h)7.51-7.67(m，1h)8.45-8.61(m，2h)11.11(s，1h)。

根据制备实施例248所用的通用操作制备以下实施例。

表19

实施例251

6-(3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

根据实施例152和153所述的操作，使用6-(3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶作为起始中间体制备6-(3-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。lcms保留时间1.67min[e]。msm/z:448.3(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.23(s，1h)1.45(d，j＝7.09hz，6h)1.57-1.75(m，2h)1.84(d，j＝10.52hz，3h)2.07-2.29(m，4h)2.67(d，j＝1.96hz，3h)2.84(br.s.，1h)3.03(d，j＝9.54hz，3h)3.95-4.14(m，4h)7.02(d，j＝8.31hz，1h)7.15(s，1h)7.30(d，j＝8.31hz，1h)7.51-7.67(m，1h)8.45-8.61(m，2h)11.11(s，1h)。

根据制备实施例251所用的通用操作制备以下实施例。

表20

实施例254

2-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-n-甲基乙胺

根据实施例152和153中所述的通用操作，使用(2-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.280mmol)作为起始中间体制备2-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)-n-甲基乙胺(23mg，0.159mmol，26％产率)。lcms保留时间1.62min[e]。msm/z:436.0(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm10.87-10.73(m，1h)，7.58-7.46(s，1h)，7.29-7.19(m，1h)，7.11-6.99(m，3h)，6.97-6.92(m，1h)，3.82(d，j＝7.5hz，6h)，2.94-2.85(m，2h)，2.82-2.74(m，2h)，2.69-2.65(m，1h)，2.64-2.57(m，2h)，2.44-2.37(m，2h)，2.31(m，3h)，2.07-1.92(m，2h)，1.88(s，3h)，1.64-1.55(m，1h)，1.41(d，j＝7.0hz，6h)。

根据制备实施例254所用的通用操作制备以下实施例。

表21

实施例257

6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

中间体257a：3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚

向5-溴-3-异丙基-1h-吲哚(5g，21.00mmol)的二噁烷(50ml)溶液中添加双(频哪醇合)二硼(7.46g，29.4mmol)和乙酸钾(6.18g，63.0mmol)，用氮气将混合物脱气5分钟，然后添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(1.715g，2.100mmol)并在密封管中、在90℃搅拌16小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。浓缩反应物料，然后将残余物溶于etoac(50ml)，过滤固体并用etoac(2x50ml)洗涤，收集合并的滤液并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用120g硅胶柱，将化合物在15％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(3.2g，11.22mmol，53.4％产率)，其为白色固体。lcms保留时间3.525min。msm/z:286.2(m+h)。

中间体257b：3-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(1.5g，5.26mmol)在二噁烷(30ml)和水(10.00ml)的溶剂混合物中的溶液中添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.68g，9.47mmol)和磷酸三钾(3.35g，15.78mmol)，用氮气将混合物脱气5分钟，然后添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.430g，0.526mmol)并在密封管中、在90℃搅拌3小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。浓缩反应物料，然后将残余物溶于etoac(50ml)，过滤固体并用etoac(2x30ml)洗涤，收集合并的滤液并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，将化合物在15％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到3-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.759mmol，33％产率)，其为灰棕色固体。lcms保留时间3.439min。msm/z:313.2(m-h)。

中间体257c：3-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向在0℃冷却的3-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.875mmol)的ccl4(10ml)溶液中添加nbs(140mg，0.787mmol)，在相同的温度搅拌1小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物，将反应物料过滤并浓缩，得到粗制化合物，将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，将化合物在10％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到3-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.292mmol，33％产率)，其为灰棕色固体。lcms保留时间3.105min。msm/z:339.2(m+h)。

中间体257d：3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

根据实施例1中所述的通用操作，使用3-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.381mmol)作为起始中间体制备3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.106mmol，27.8％产率)。lcms保留时间3.114min。msm/z:446.4(m+h)。

根据制备中间体257d所用的通用操作制备以下中间体。

表22

实施例257：

向3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.426mmol)的dcm(10ml)溶液中添加4mhcl/二噁烷(2ml，8.00mmol)，在室温搅拌3小时。浓缩反应物料，然后将残余物用乙醚(20ml)洗涤，得到6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(128mg，0.363mmol，85％)。lcms保留时间1.171min。ms(e⁺)m/z:346.2(m+h)。

根据制备实施例257所用的通用操作制备以下实施例。

表23

实施例260

2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-n-甲基乙酰胺

在室温，向6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.145mmol)的thf(2.00ml)和dmf(1.00ml)溶液中添加dipea(0.126ml，0.724mmol)和2-氯-n-甲基乙酰胺(31.1mg，0.289mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌16小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物，浓缩反应物料，得到粗制化合物。将粗样品通过反相制备型hplc、使用方法d2提纯。合并含化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-n-甲基乙酰胺(5.1mg，0.012mmol，8.29％)。lcms保留时间1.536min[h]，msm/z:417.2(m+h)。

根据制备实施例260所用的通用操作制备以下实施例。

表24

实施例266

2-(二甲基氨基)-1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮

在0℃，向6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.145mmol)的dmf(1ml)溶液中添加三乙胺(0.061ml，0.434mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(29.9mg，0.289mmol)和hatu(165mg，0.434mmol)，然后在室温搅拌3小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。将粗物质通过制备型lcms方法d2提纯，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(二甲基氨基)-1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮(3.1mg，6.84μmol，5％产率)。lcms保留时间1.508min。msm/z:431.2(m+h)。

实施例267

1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮

中间体267a：(2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例266中所述的通用操作，使用6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐(30mg，0.079mmol)作为起始中间体制备(2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.6mg，0.079mmol，100％)。lcms保留时间2.563min。msm/z:517.0(m+h)。

实施例267：

根据实施例128中所述的通用操作，使用(2-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)作为起始中间体制备1-(3-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮(7.6mg，0.018mmol，30％)。lcms保留时间1.118min。ms(e⁺)m/z:417.3(m+h)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.23(s，1h)，8.82(s，1h)，8.65-8.36(m，1h)，7.85-7.51(m，2h)，7.39(d，j＝8.3hz，1h)，7.23-6.97(m，1h)，4.71-4.04(m，5h)，2.75-2.57(m，4h)，2.41-2.23(m，4h)，1.41(br.s.，6h)。

根据制备实施例267所用的通用操作制备表25中的实施例。

表25

实施例269

6-(5-(1-(2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

根据实施例289中所述的通用操作，使用6-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐(30mg，0.079mmol)作为起始物质制备4-(3-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物(7.1mg,0.017mmol，11％)。lcms保留时间1.985min。ms(e⁺)m/z:458.2(m+h).¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.81(s，1h)，8.53(s，1h)，7.61(s，2h)，7.34(s，1h)，7.17(dd，j＝8.4，1.3hz，1h)，3.90(s，2h)，3.70-3.61(m，7h)，3.10(br.s.，5h)，2.67(s，4h)，1.69-1.54(m，2h)，1.43(d，j＝7.1hz，6h)，1.23-1.09(m，7h)，1.06-0.91(m，2h)。

根据制备实施例269所用的通用操作制备表26中的实施例。

表26

实施例275至278

n-异丙基-3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-n-甲基环戊-1-胺

中间体275a：6-(5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在环境温度，向5-溴-2-碘-3-异丙基-1h-吲哚(1.5g，4.12mmol)和8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.700g，6.18mmol)的二噁烷(30ml)和水(3.33ml)溶液中添加磷酸三钾(2.153g，12.36mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，并添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.168g，0.206mmol)并进一步脱气5分钟。将所得混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(2x100ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过硅胶色谱提纯，使用40g硅胶柱，化合物经45％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分，浓缩，得到6-(5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，2.206mmol，53％产率)，其为黄色固体。lcms保留时间3.18min[d]。msm/z:385.4(m+h)。

中间体275b：6-(3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在环境温度，向6-(5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.95g，2.466mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.751g，2.96mmol)的二噁烷(40ml)溶液中添加乙酸钾(0.726g，7.40mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，并添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.201g，0.247mmol)并进一步脱气5分钟。将所得混合物在90℃搅拌12小时。将反应物料通过硅藻土床过滤以除去有机物，用dcm(100ml)洗涤并将滤液浓缩，得到6-(3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.2g，2.276mmol，92％产率)，其为棕色固体。lcms保留时间3.08min[d]。msm/z:433.4(m+h)。

中间体275c：3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环戊酮

在环境温度，向6-(3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，2.313mmol)和环戊-2-烯酮(0.752ml，9.25mmol)的二噁烷(30ml))和水(3.33ml)溶液中添加磷酸三钾(1.473g，6.94mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，并添加氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚物(0.114g，0.231mmol)并进一步脱气5分钟。将所得混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用dcm(200ml)稀释，用水(2x100ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过硅胶色谱提纯，使用40g硅胶柱，化合物经78％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分并浓缩，得到3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环戊酮(0.7g，1.784mmol，77％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间2.29min[d]。ms(es):m/z389.1[m+h]。

实施例275至278：

在0℃，向3-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)环戊-1-酮(0.125g，0.322mmol)和n-甲基丙-2-胺(0.024g，0.322mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加乙酸(0.018ml，0.322mmol)，将所得浅黄色溶液在氮气下在室温搅拌12小时。冷却反应混合物至0℃，并添加氰基硼氢化钠(0.061g，0.965mmol)，并继续在相同的温度搅拌6小时。将反应物料用二氯甲烷(10ml)稀释，用水淬灭。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗物质通过手性sfc方法提纯。柱/尺寸：chiralpakad-h(250x21)mm，5μm，％co2:75％，％共溶剂：25％的0.2％dea/乙醇，总流速：70.0g/min，背压：100巴，温度：30℃。收集含单独的非对映异构体的级分，浓缩并冻干，得到实施例275至278。

实施例275：非对映异构体1：(9mg，0.018mmol，6％产率)。手性sfcrt:3.79；lcms保留时间1.81min，[d]。ms(es):m/z＝446.4[m+h]；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.10(s，1h)，8.55(d，j＝1.2hz，1h)，8.50(s，1h)，7.56(s,1h)，7.31(d，j＝7.8hz，1h)，7.15(s，1h)，7.04(d，j＝8.1hz，1h)，4.13-4.02(m，4h)，3.17(d,j＝5.4hz，3h)，2.15(br.s.，4h)，1.91(s，2h)，1.62(s，3h)，1.45(d，j＝7.1hz，6h)，0.99(d，j＝6.8hz，6h)。

实施例276：非对映异构体2：(11mg，0.021mmol，6％产率)。手性sfcrt:5.13；lcms保留时间1.28min，[e]。ms(es):m/z＝446.4[m+h]；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.10(s，1h)，8.55(d，j＝1.2hz，1h)，8.50(s，1h)，7.56(s,1h)，7.31(d，j＝7.8hz，1h)，7.15(s，1h)，7.04(d，j＝8.1hz，1h)，4.13-4.02(m，4h)，3.17(d,j＝5.4hz，3h)，2.15(br.s.，4h)，1.91(s，2h)，1.62(s，3h)，1.45(d，j＝7.1hz，6h)，0.99(d，j＝6.8hz，6h)。

实施例277：非对映异构体3：(12mg，0.023mmol，7.00％产率)。手性sfcrt:6.87；lcms保留时间1.28min，[e]。ms(es):m/z＝446.4[m+h]；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.10(s，1h)，8.55(d，j＝1.5hz，1h)，8.50(s，1h)，7.59(s,1h)，7.31(d，j＝8.3hz，1h)，7.15(d，j＝1.0hz，1h)，7.06(d，j＝8.6hz，1h)，4.07(s，4h)，3.11(dd，j＝13.3，7.0hz，4h)，2.25-2.16(m，1h)，2.15-2.11(m，3h)，1.95-1.86(m，2h)，1.75-1.63(m，2h)，1.45(d，j＝7.1hz，6h)，0.98(d，j＝6.6hz，6h)。

实施例278：非对映异构体4:(21mg，0.044mmol，14％产率)。手性sfcrt:8.23；lcms保留时间1.87min，[d]。ms(es):m/z＝446.4[m+h]；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.10(s，1h)，8.55(d，j＝1.2hz，1h)，8.50(s，1h)，7.56(s,1h)，7.31(d，j＝7.8hz，1h)，7.15(s，1h)，7.04(d，j＝8.1hz，1h)，4.13-4.02(m，4h)，3.17(d,j＝5.4hz，3h)，2.15(br.s.，4h)，1.91(s，2h)，1.62(s，3h)，1.45(d，j＝7.1hz，6h)，0.99(d，j＝6.8hz，6h)。

实施例279

1-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-7-基)-2-(二甲基氨基)乙酮

中间体279a：3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-3-烯-7-甲酸叔丁酯

在环境温度，向5-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚(0.3g，0.910mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(0.366g，1.092mmol)的二噁烷(10ml)和水(2ml)溶液中添加碳酸钾(0.314g，2.274mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，并添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.030g，0.045mmol)并进一步脱气5分钟。将所得混合物在100℃搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(2x100ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过硅胶色谱提纯，使用40g硅胶柱，化合物经20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，收集级分，浓缩，得到3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-3-烯-7-甲酸叔丁酯(0.15g，0.23mmol，25％)，其为灰白色固体。lcms保留时间2.29min[a]。msm/z:503.2(m+h)。

中间体279b：3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷-7-甲酸叔丁酯

向3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-3-烯-7-甲酸叔丁酯(0.15g，0.298mmol)乙酸乙酯(5ml)溶液中用氮气(n2)冲洗，然后添加pd/c(7.94mg，7.46μmol)并再次用n2冲洗，然后将混合物在室温、在氢气球下搅拌12小时。将悬浮液通过硅藻土床过滤，收集滤液并浓缩，得到3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷-7-甲酸叔丁酯(0.15g，0.256mmol.，86％)，其为白色固体。lcms保留时间1.61min[b]。msm/z:505.2(m+h)。

实施例279：

在室温，向3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷-7-甲酸叔丁酯(0.15g，0.297mmol)的dcm(4ml)溶液中添加tfa(0.092ml，1.189mmol)。将混合物在相同的温度搅拌1小时。真空除去溶剂并将固体用乙醚洗涤以除去非极性杂质，得到3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷(0.16g，0.182mmol，62％)，其为黄色固体。lcms保留时间1.45min[e]。msm/z:405.2(m+h)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm10.80(s，1h)，7.51(s，1h)，7.23(d，j＝8.5hz，1h)，7.11-7.04(m，2h)，7.03-6.99(m，1h)，6.96(dd，j＝8.3，1.8hz，1h)，3.82(d，j＝7.0hz，4h)，3.31(d，j＝7.0hz，2h)，3.02-2.93(m，2h)，2.26-2.16(m，2h)，1.74-1.64(m，4h)，1.56-1.50(m，2h)，1.46(d，j＝11.0hz，2h)，1.41(d，j＝7.0hz，6h)。

实施例280

1-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-7-基)-2-(二甲基氨基)乙酮

中间体280a：2-氯-1-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-7-基)乙酮

在0℃，向3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛烷(0.16g，0.396mmol)的thf(2ml)溶液中添加dipea(0.104ml，0.593mmol)，然后逐滴添加氯乙酰氯(0.032ml，0.396mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用etoac(25ml)稀释并用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到2-氯-1-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-7-基)乙酮(0.15g，0.184mmol，46.5％)，其为黄色固体。lcms保留时间1.11min[b]。msm/z:480.4(m+h)。

实施例280：

向2-氯-1-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-7-基)乙酮(0.11g，0.229mmol)的thf(2ml)溶液中添加thf中的dipea(0.080ml，0.457mmol)和二甲胺(0.172ml，0.343mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，用水(2x20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过制备型lcms、使用方法d2提纯，收集含产物的级分，并浓缩，得到1-(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-7-氮杂双环[4.1.1]辛-7-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(1.5mg，1.34％)。lcms保留时间1.45min[f]。msm/z:490.4(m+h)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm10.80(s，1h)，7.51(s，1h)，7.23(d，j＝8.5hz，1h)，7.11-7.04(m，2h)，7.03-6.99(m，1h)，6.96(dd，j＝8.3，1.8hz，1h)，3.82(d，j＝7.0hz，4h)，3.31(d，j＝7.0hz，2h)，3.02-2.93(m，2h)，2.90(s，6h),2.26-2.16(m，4h)，1.74-1.64(m，4h)，1.56-1.50(m，2h)，1.46(d，j＝11.0hz，2h)，1.41(d，j＝7.0hz，6h)。

实施例281

2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉

中间体281a：2-(4-硝基苯基)氧杂环丙烷

在0℃，向2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(10.503g，43.0mmol)的meoh(100ml)(化合物未完全溶解)溶液中分批添加nabh4(2.035g，53.8mmol)(观察到气体逸出，然后成为澄清溶液)，在相同的温度搅拌5分钟，在室温搅拌2小时后，分批添加k2co3(6.54g，47.3mmol)，将悬浮液在室温搅拌6小时。浓缩反应物料，将残余物用水(100ml)稀释，用dcm(2x150ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到2-(4-硝基苯基)氧杂环丙烷(6.63g，40.1mmol，93％产率)，其为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz，cdcl3)δppm8.23(d，j＝9hz，1h)，7.46(d，j＝9hz，1h)，3.99-3.97(m，1h)，3.25-3.21(m，1h)，2.79-2.76(m，1h)。

中间体281b：2-((2-羟基乙基)氨基)-1-(4-硝基苯基)乙醇

将2-(4-硝基苯基)氧杂环丙烷(6.256g，37.9mmol)的乙醇胺(100.00ml)在40℃搅拌2小时。tlc显示无起始物质并形成新的极性点，将反应混合物用水(100ml)和etoac(100ml)稀释，分离两层，水层用etoac(2x100ml)萃取，将合并的有机萃取物用水(100ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质用乙腈(3x20ml)研磨，得到2-((2-羟基乙基)氨基)-1-(4-硝基苯基)乙醇(4.65g，20.55mmol，54.3％产率)，其为白色固体。lcms保留时间0.48min[g]。msm/z:227.3[m+h]⁺。

中间体281c：(2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯

向2-((2-羟基乙基)氨基)-1-(4-硝基苯基)乙醇(4.62g，20.42mmol)的dcm(60.00ml)溶液中添加tea(3.42ml，24.51mmol)，搅拌5分钟，然后在室温逐滴添加溶于dcm(5ml)的boc2o(5.22ml，22.46mmol)，然后在相同的温度继续搅拌，起初化合物未完全溶解，添加boc2o后化合物完全溶解，然后在室温搅拌2小时。用水淬灭反应，用dcm萃取，有机层干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用80g硅胶柱，将化合物在4％meoh/chcl3中洗脱，收集级分并浓缩，得到(2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.6g，20.22mmol，99％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.00min[g]。msm/z:327.3[m+h]⁺。

中间体281d：2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在0℃，向(2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.6g，20.22mmol)和三苯基膦(6.37g，24.27mmol)的甲苯(120.00ml)溶液中添加tea(7.33ml，52.6mmol)，搅拌5min，然后在相同的温度滴加溶于甲苯(20ml)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(5.59g，24.27mmol)，然后在室温搅拌16小时。用水(50ml)淬灭反应，分离两层，水层用etoac(2x50ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用80g硅胶柱，化合物在25％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩得到化合物，其为胶状固体。将胶状固体化合物用己烷(2x20ml)研磨，然后将固体真空干燥，得到2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.2g，13.62mmol，67％产率)，其为白色固体。(产物和试剂在色谱柱提纯中共洗脱，并且不能从用己烷的研磨中除去)。lcms保留时间2.804min[g]。msm/z:253.2[m+h-tbu]⁺。

中间体281e：2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

向2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.2g，13.62mmol)的meoh(75ml)溶液中添加pd/c(1.450g，13.62mmol)，然后在h2气囊下将混合物在室温搅拌3小时。将反应物料通过硅藻土过滤，并浓缩，得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用80g硅胶柱，将化合物在35％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.25g，8.08mmol，59％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.588min[g]。msm/z:223.0[m+h-tbu]⁺。

中间体281f：2-(4-氨基-3-碘苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在室温，向2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.638g，5.88mmol)在dcm(50.00ml)和meoh(25.00ml)的溶剂混合物中的溶液中添加苄基三甲基二氯碘酸铵(2.048g，5.88mmol)和碳酸钙(1.885g，18.83mmol)，然后将浆液在相同的温度搅拌2小时。过滤固体，浓缩滤液，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用40g硅胶柱，将化合物在21％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(4-氨基-3-碘苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.17g，5.37mmol，91％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.34min[g]。msm/z:349.2[m+h-tbu]⁺。

中间体281g：2-(3-碘-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在-76℃，向2-(4-氨基-3-碘苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.170g，5.37mmol)的thf(50ml)溶液中添加thf中的lda(4.03ml，8.05mmol)，然后在30分钟内回复至10℃，再次冷却至-76℃，并添加1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.933ml，6.44mmol)，然后回复至室温，在相同的温度搅拌3小时。用盐水淬灭反应。将反应混合物用etoac(2x30ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用40g硅胶柱，将化合物在15％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(3-碘-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.16g，4.57mmol，85％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.92min[g]。msm/z:473.2[m+h]⁺。

中间体281h：2-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

将2-(3-碘-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.00g，4.23mmol)、pd(oac)2(0.095g，0.423mmol)和tea(1.770ml，12.70mmol)在乙腈(60.00ml)中的混合物脱气10分钟，将混合物在110℃搅拌16小时。粗略lcms显示4:3比率的起始物质且形成产物。向反应混合物中再次添加tea(1.770ml，12.70mmol)和pdoac2(0.095g，0.423mmol)，然后脱气10分钟，并在110℃继续反应20小时。粗略lcms显示5:1比率的起始物质且形成产物。向反应混合物中再次添加tea(1.770ml，12.70mmol)和pd(oac)2(0.095g，0.423mmol)，然后脱气10分钟，并在110℃继续反应20小时。粗略lcms显示产物的形成且残留痕量起始物质。浓缩反应物料，得到粗制化合物，将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用40g硅胶柱，将化合物在20％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.810g，2.352mmol，55.5％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.52min[g]。msm/z:343.5[m+h]⁺。

中间体281i：2-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在0℃，向2-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.740g，2.148mmol)的dce(25.00ml)溶液中滴加溶于dce(10ml)中的nbs(0.382g，2.148mmol)，然后在15分钟内将混合物回复至室温，在室温搅拌5分钟。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。用水(20ml)淬灭反应。将反应混合物用dcm(2x25ml)萃取，将合并的有机萃取物浓缩并干燥，得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，将化合物在22％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.690g，1.630mmol，76％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.63min[g]。msm/z:425.3[m+2h]⁺。

中间体281j：2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

将2-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.666g，1.573mmol)、8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.815g，3.15mmol)和磷酸三钾(1.002g，4.72mmol)在二噁烷(18.0ml)和水(6.00ml)中的混合物用氮气脱气10分钟。接着，添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.128g，0.157mmol)并将反应混合物在90℃搅拌4小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。用水(10ml)和dcm(30ml)稀释反应，分离两层，水层用dcm(2x30ml)萃取，将合并的有机萃取物浓缩并干燥，得到粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用20g硅胶柱，将化合物在60％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩，得到外消旋的2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(660mg)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.45min[g]。msm/z:476.5[m+h]⁺。

将外消旋的化合物分离成两种对映异构体，使用通过手性sfc方法的手性分离，使用以下条件：柱：chiralcelojh(250x4.6)mm，5μm，运行时间：25min，流速：1.2ml/min，流动相：0.2％dea/ipa，波长：220nm外消旋。在制备型提纯后，分别收集各个纯的对映异构体，浓缩并冻干，得到对映异构体1(0.25g，0.524mmol，33％产率)，其为白色固体；和对映异构体2(0.24g，0.505mmol，32％产率)，其为白色固体。

根据制备中间体281j所描述的通用操作制备以下中间体。

表xx

实施例281：

在室温，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.030g，0.063mmol)的二噁烷(1.00ml)溶液中添加盐酸/二噁烷(0.5ml，2.000mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌2小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物，浓缩反应物料，得到粗制化合物。将粗物质通过制备型lcms、用方法d2提纯，合并含产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉，hcl(0.011g，0.025mmol，40％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.039min[e]。msm/z:376.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.87(s，1h)，8.47(s，1h)，7.83(s，1h)，7.67(s，1h)，7.42(d，j＝8.4，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，4.81-4.75(m，2h)，4.23-4.20(m，1h)，4.02-3.85(m，1h)，3.80(d，j＝0.8hz，1h)，3.38-3.36(m，1h)，3.24-3.18(m，1h)，3.14-3.08(m，1h)，2.72(s，3h)，1.53(d，j＝7.2hz，6h)。

根据制备实施例281所用的通用操作制备以下实施例。

表27

实施例289

2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉

在0℃，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉，hcl(0.033g，0.080mmol)的meoh(3.00ml)溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(0.017g，0.240mmol)和乙酸(0.3ml，5.24mmol)，在相同的温度搅拌1小时，然后在室温搅拌5小时。将反应物料再次冷却并添加氰基硼氢化钠(0.015g，0.240mmol)，然后在室温搅拌16小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物，浓缩反应物料，得到粗制化合物，粗物质经制备型hplc、使用方法d2提纯，合并含产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉(0.0134g，0.031mmol，39％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.653min[e]。msm/z:432.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.80(s，1h)，8.52(s，1h)，7.71(s，1h)，7.60(s，1h)，7.32(d，j＝8.4hz，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，1h)，4.58-4.49(m，6h)，4.18-4.14(m，2h)，3.99-3.95(m，1h)，3.72-3.68(m，1h)，2.80-2.76(m，1h)，2.62(s，3h)，2.10-2.04(m，1h)，1.96-1.88(m，1h)，1.42(d，j＝6.8hz，6h)。

根据制备实施例289所用的通用操作制备以下实施例。

表28

实施例306

2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-n,n-二甲基乙酰胺

在室温，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉(8.5mg，0.023mmol)在thf(0.5ml)和dmf(0.5ml)的溶剂混合物中的溶液中添加tea(0.1ml，0.717mmol)和2-氯-n,n-二甲基乙酰胺(3.30mg，0.027mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌16小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。将反应物料通过制备型lcms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-n,n-二甲基乙酰胺(0.002mg，0.0042μmol，0.018％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.634min[e]。msm/z:461.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.72(s，1h)，8.46(s，1h)，7.81(s，1h)，7.67(s，1h)，7.38(d，j＝8.4，1h)，7.19(d，j＝8.4hz，1h)，4.74-4.71(m，1h)，4.08-4.04(m，1h)，3.98-3.93(m，1h)，3.40-3.34(m，3h)，3.14(s，3h)，3.10-3.05(m，1h)，2.98(s，3h)，2.97-2.90(m，1h)，2.71(s，3h)，2.06-1.88(m，2h)，1.52(dd，j＝7.2，1.2hz，6h)。

根据制备实施例306所用的通用操作制备以下实施例。

表29

实施例328

2-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮

在室温，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉，hcl(0.022g，0.053mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(8.26mg，0.080mmol)的dmf(1.00ml)溶液中添加tea(0.1ml，0.717mmol)和hatu(0.041g，0.107mmol)，然后在相同的温度搅拌2小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。将反应物料通过制备型lcms、使用方法d2提纯，合并含产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮(0.011g，0.023mmol，43％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.441min[e]。msm/z:461.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.73(s，1h)，8.47(s，1h)，7.85(d，j＝7.2hz，1h)，7.67(s，1h)，7.42(dd，j＝8.4，2.0hz，1h)，7.24(d，j＝7.2hz，1h)，4.56-4.50(m，1h)，4.18-4.08(m，2h)，3.98-3.91(m，1h)，3.80-3.71(m，1h)，3.63-3.52(m，2h)，3.44-3.38(m，1h)，3.07-3.00(m，1h)，2.92-2.86(m，1h)，2.71(s，3h)，2.46(s，6h)，1.53(d，j＝6.8hz，6h)。

根据制备实施例328所用的通用操作制备以下实施例。

表30

实施例337

1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-2-(甲基氨基)乙酮

中间体337a：(2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温，向粗制的2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉，hcl(0.021g，0.051mmol)和2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(0.014g，0.076mmol)的dmf(1.00ml)溶液中添加tea(0.1ml，0.717mmol)和hatu(0.039g，0.102mmol)，然后在相同的温度搅拌1小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。浓缩反应物料，得到粗制化合物。lcms保留时间1.24min[e]。msm/z:547.6[m+h]⁺。

实施例337：

在室温，向(2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.028g，0.051mmol)的二噁烷(1.00ml)溶液中添加4m盐酸/二噁烷(1.00ml，4.00mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌2小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。浓缩反应物料，得到粗制化合物，将粗物质通过制备型lcms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-2-(甲基氨基)乙酮，hcl(0.0152g，0.030mmol，58％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.096min[e]。msm/z:447.3[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.72(s，1h)，8.47(s，1h)，7.88(bs，1h)，7.84(s，1h)，7.67(s，1h)，7.42(d，j＝8.4hz，1h)，7.27-7.22(m，1h)，4.62-4.51(m，4h)，4.16-4.10(m，1h)，4.05-3.95(m，1h)，3.86-3.71(m，3h)，3.49-3.43(m，1h)，3.08-2.92(m，1h)，2.71(s，3h)，2.65(s，3h)，1.53(dd，j＝6.8，3.2hz，6h)。

根据制备实施例337所用的通用操作制备以下实施例。

表31

实施例343

2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)吗啉

在室温，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉，hcl(0.026g，0.063mmol)和1-氯-2-(甲基磺酰基)乙烷(0.014g，0.095mmol)在thf(2.00ml)和dmf(1.00ml)的溶剂混合物中的溶液中添加dipea(0.1ml，0.573mmol)，然后在90℃搅拌5小时。粗略lcms显示产物的形成，浓缩反应物料，得到粗制化合物。将粗物质通过制备型lcms、使用方法d2提纯，合并含产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)吗啉(0.012g，0.025mmol，39％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.658min[e]。msm/z:482.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.72(s，1h)，8.47(s，1h)，7.82(s，1h)，7.67(s，1h)，7.39(d，j＝8.4hz，1h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，4.67-4.64(m，1h)，4.11-4.06(m，1h)，3.91-3.84(m，1h)，3.40-3.32(m，3h)，3.13(s，3h)，3.10-3.04(m，1h)，2.97-2.91(m，3h)，2.71(s，3h)，2.44-2.28(m，2h)，1.52(d，j＝7.2hz，6h)。

根据制备实施例343所用的通用操作制备以下实施例。

表32

实施例355

1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-2-甲基丙-2-醇

在室温，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉，hcl(0.026g，0.063mmol)和1-氯-2-甲基丙-2-醇(10.28mg，0.095mmol)的dmf(1.00ml)溶液中添加k2co3(0.044g，0.316mmol)，然后在90℃搅拌16小时。粗略lcms显示产物的形成，过滤反应物料，浓缩滤液，得到粗制化合物，将粗物质通过制备型lcms、使用方法d2提纯，合并含产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)-2-甲基丙-2-醇(0.0076g，0.017mmol，27％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.923min[e]。msm/z:448.2[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.72(s，1h)，8.47(s，1h)，7.79(s，1h)，7.67(s，1h)，7.38(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.04-3.90(m，2h)，3.80(s，1h)，3.38-3.35(m，1h)，3.13-3.07(m，1h)，3.00-2.94(m，1h)，2.71(s，3h)，2.60-2.51(m，1h)，2.49-2.38(m，3h)，1.52(dd，j＝7.2，1.2hz，6h)，1.26(s，3h)，1.25(s，3h)。

根据制备实施例355所用的通用操作制备以下实施例。

表33

实施例359

2-(乙基(甲基)氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮

实施例359a：2-氯-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮

在0℃，向2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉(0.120g，0.307mmol)的dcm(3.00ml)溶液中添加tea(0.214ml，1.533mmol)和2-氯乙酰氯(0.037ml，0.460mmol)，然后在相同的温度搅拌4小时。粗略lcms显示产物的形成，用水(5ml)淬灭反应，用dcm(2x20ml)萃取，将合并的有机萃取物浓缩并真空干燥，得到粗制化合物。将粗物质通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用12g硅胶柱，将化合物在70％ea/己烷中洗脱，收集级分并浓缩得到2-氯-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮(0.042g，0.090mmol，29％产率)，其为胶状固体。lcms保留时间1.12min[e]。msm/z:468.4[m+h]⁺。

实施例359：

在室温，向2-氯-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮(0.012g，0.026mmol)和n-甲基乙胺(4.55mg，0.077mmol)在thf(1.00ml)和dmf(0.500ml)的溶剂混合物中的溶液中添加tea(0.2ml，1.435mmol)，然后将混合物在相同的温度搅拌16小时。粗略lcms显示无起始物质且形成产物。将反应物料通过制备型lcms、使用方法d2提纯，合并含期望产物的级分，并用genevac离心蒸发仪干燥，得到2-(乙基(甲基)氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)吗啉代)乙酮(0.006g，0.012mmol，47％产率)，其为灰白色固体。lcms保留时间1.467min[e]。msm/z:491.1[m+h]⁺；¹hnmr(400mhz，cd3od)δppm8.49(s，1h)，8.43(s，1h)，7.86(d，j＝11.2hz，1h)，7.43(d，j＝8.4hz，1h)，7.28–7.23(m，2h)，4.65-4.61(m，1h)，4.52–4.44(m，1h)，4.13(s，3h)，4.12-4.07(m，1h)，3.90-3.75(m，2h)，3.45-3.35(m，2h)，3.09-2.90(m，3h)，2.73-2.68(m，2h)，1.54(d，j＝6.8hz，6h)，1.32–1.26(m，3h)。

根据制备实施例359所用的通用操作制备以下实施例。

表34

实施例362和363

3-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)奎宁环

中间体362a：3-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯

在100ml的圆底烧瓶中，向2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚(300mg，0.769mmol)和三氟甲烷磺酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯-3-基酯(237mg，0.922mmol)溶液中添加thf(10ml)，然后添加磷酸三钾水溶液(245mg，1.153mmol)。将反应物料用氩气脱气20分钟，然后添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(62.8mg，0.077mmol)。将系统在真空下抽空(通过氮气/真空歧管的针头)并用氮气回充。将反应物料在75℃加热12小时。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用24g硅胶柱，将化合物经20分钟的0％-50％etoac/己烷的梯度洗脱，收集级分并浓缩，得到3-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯(0.1g，0.387mmol，39％产率)，其为白色固体。lcms保留时间2.51min[g]。msm/z:258[m+h]⁺。

实施例362和363：

向3-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯(60mg，0.161mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中添加pd/c(17.19mg，0.161mmol)，然后在h2气囊下、在室温搅拌12小时，将反应物料过滤并浓缩，得到粗制化合物。将粗物质通过手性hplc提纯，以分离两种对映异构体。合并含期望化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到：

实施例362(对映异构体1)：(0.003g，5.4％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.08min[e]，msm/z:374(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.05(s，1h)，7.79(s，1h)，7.31(d，j＝8.40hz，1h)，7.14(s，2h)，7.06(d，j＝7.60hz，1h)，2.82-2.84(m，4h)，2.72-2.78(m，2h)，2.62-2.66(m，2h)，2.33-2.39(m，1h)，1.82(s，6h)，1.64-1.72(m，4h)，1.45(d，j＝4.00hz，6h)。

实施例363(对映异构体2)：(0.0025g，5.2％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.08min[e]，msm/z:374(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.05(s，1h)，7.79(s，1h)，7.31(d，j＝8.40hz，1h)，7.14(s，2h)，7.06(d，j＝7.60hz，1h)，2.82-2.84(m，4h)，2.72-2.78(m，2h)，2.62-2.66(m，2h)，2.33-2.39(m，1h)，1.82(s，6h)，1.64-1.72(m，4h)，1.45(d，j＝4.00hz，6h)。

根据制备实施例362和363所用的通用操作制备以下实施例。

表35

实施例366

8-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

中间体366a：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

在室温，向2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(4-氧代环己基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.217mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加碳酸铵(0.063g，0.651mmol)和氰化钾(0.028g，0.434mmol)，然后将反应混合物在70℃搅拌12小时。将反应物料用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发并通过硅胶色谱提纯，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.187mmol，82％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间2.94min[e]，msm/z:531(m+h)。

实施例366：

将2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.188mmol)的二噁烷-hcl(2ml)溶液搅拌5小时。将反应物料浓缩，得到粗产物。将粗样品通过反相制备型hplc、使用方法d1提纯。合并含期望化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到8-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(0.002g，2.56％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.3min[e]，msm/z:431(m+h)；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.10(s，1h)，10.80(s，1h)，8.79(s，1h)，7.63(s，1h)，7.26(d，j＝8.00hz，1h)，7.14(s，1h)，7.09(d，j＝1.60hz，2h)，4.10-4.21(m，2h)，3.32-3.38(m，4h)，1.82-1.84(m，8h)，1.45(d，j＝4.00hz，6h)。

实施例367

2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉

中间体367a：2-((2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇

向2-(4-硝基苯基)氧杂环丙烷(8g，48.4mmol)的甲醇(160ml)溶液中添加2-氨基-2-甲基丙-1-醇(11.99ml，121mmol)并将物料在70℃搅拌4小时。将反应物料浓缩并将残余物用冷水淬灭，并用dcm(150ml)萃取，经na2so4干燥，并浓缩，得到2-((2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(9.2g，35.5mmol，73％产率)，其为粘稠液体。lcms保留时间0.99min[e]，msm/z:255(m+h)。

中间体367b：5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基)吗啉

在0℃，向2-((2-羟基-2-(4-硝基苯基)乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(30g，118mmol)的dcm(10ml)溶液中添加h2so4(50ml，938mmol)，搅拌5分钟，然后在室温搅拌16小时。将反应在冰中淬灭。将反应混合物用10％naoh(500ml)中和，将水层ph调节至8。将水层用dcm萃取，且有机层经na2so4干燥并浓缩，得到5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基)吗啉(12g，35.6mmol，30％产率)，其为淡黄色固体。lcms保留时间1.23min[e]，msm/z:237(m+h)。

中间体367c：5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在0℃，向5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基)吗啉(4g，16.93mmol)的dcm(20ml)溶液中添加tea(4.72ml，33.9mmol)，搅拌5分钟，然后滴加boc-酐(5.90ml，25.4mmol)，然后在环境温度搅拌16小时。将反应物料用水(15ml)淬灭，分离两层，将水层用etoac(2x50ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将此进一步通过硅胶色谱提纯，使用80g硅胶柱，将化合物在chcl3:meoh(9:1)中洗脱，收集级分并浓缩，得到5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.2g，6.47mmol，38％产率)，其为白色固体。lcms保留时间3.62min[e]，msm/z:337(m+h)。

中间体367d：2-(4-氨基苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

向5,5-二甲基-2-(4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.3g，6.84mmol)的甲醇(80ml)溶液中添加pd/c(0.728g，6.84mmol)并在氢气下、在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫，并浓缩，得到2-(4-氨基苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.8g，5.64mmol，82％)，其为白色固体。lcms保留时间2.65min[e]，msm/z:307(m+h)。

中间体367e：2-(4-氨基-3-碘苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

在室温，向2-(4-氨基苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(5g，16.32mmol)在dcm(100ml)和甲醇(50.00ml)的溶剂混合物中的溶液中添加碳酸钙(5.23g，52.2mmol)和苄基三甲基二氯碘酸铵(5.68g，16.32mmol)，然后将浆液在相同的温度搅拌2小时。将反应物料用水(20ml)稀释，用etoac萃取，浓缩合并的有机萃取物，得到粗产物。将粗产物进一步通过硅胶色谱提纯，得到2-(4-氨基-3-碘苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.1g，4.76mmol，29％)，其为灰白色固体。lcms保留时间3.31min[e]，msm/z:433(m+h)。

中间体367f：2-(3-碘-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

在-10℃，向2-(4-氨基-3-碘苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.1g，4.86mmol)的thf(25ml)溶液中添加lda(3.64ml，7.29mmol)，然后在20分钟内回复至10℃，并在相同的温度搅拌30分钟。冷却至-76℃并添加1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.673ml，5.83mmol)，然后回复至环境温度并在相同的温度搅拌3小时。将反应用盐水淬灭。将反应混合物用etoac(2x200ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将粗产物进一步通过使用正己烷:乙酸乙酯的硅胶色谱提纯，得到2-(3-碘-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.85g，1.7mmol，35％)，其为粘稠液体。lcms保留时间4.38min[e]，msm/z:501(m+h)。

中间体367g：2-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

向2-(3-碘-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)苯基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1g，1.998mmol)的乙腈(10ml)溶液中用氩气脱气10分钟，并依次添加tea(0.836ml，6.00mmol)和pd(oac)2(0.045g，0.200mmol)，然后加热至110℃12小时。反应经lcms监测。lc/ms显示形成期望产物以及起始物质。进一步添加tea(0.836ml，6.00mmol)并用氩气脱气2分钟，添加pd(oac)2(0.045g，0.200mmol)并继续反应另外的12小时。将反应物料浓缩，得到粗产物。将粗制物料进一步通过硅胶色谱提纯，使用24g硅胶柱,，得到2-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.4g，1.052mmol，52％)，其为白色固体。lcms保留时间3.79min[e]，msm/z:373(m+h)。

中间体367h：2-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

在-10℃，向2-(3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.1g，2.95mmol)的dce(4ml)溶液中添加nbs(0.526g，2.95mmol)，然后在30分钟内回复至10℃，并在该温度搅拌30分钟。将反应物料用盐水淬灭，用dcm(2x20ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到粗制化合物。将此进一步通过硅胶色谱提纯，使用40g硅胶柱，得到2-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.8g，1.595mmol，54％)。lcms保留时间3.89min[e]，msm/z:451(m+h)。

中间体367i：2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

根据中间体281j中所述的通用操作，使用2-(2-溴-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.8g，1.772mmol)作为起始中间体制备2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.5g，0.943mmol，53.2％)。lcms保留时间3.5min[e]，msm/z:504(m+h)。

根据制备中间体367i所用的通用操作制备以下中间体。

表36

实施例367：

如实施例155所述，使用2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.195g，0.388mmol)作为起始中间体制备2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉(0.15g，0.368mmol，95％)。lcms保留时间1.38min[e]，msm/z:404(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.39(s，1h)，8.81(s，1h)，8.58(s，1h)，7.61(d，j＝8.00hz，1h)，7.59(s，1h)，7.21(d，j＝4.00hz，1h)，7.20(d，j＝0.80hz，1h)，4.84-4.85(m，1h)，3.79-3.80(m，2h)，3.56(s，6h)，3.49(d，j＝6.80hz，3h)，2.51(d，j＝1.60hz，3h)，1.46(d，j＝6.40hz，6h)。

根据制备实施例367中所用的通用操作制备以下实施例。

表37

实施例372和373

2-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉代)乙酮

向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉(0.1g，0.248mmol)的dmf(1ml)溶液中添加2-(二甲基氨基)乙酸(0.051g，0.496mmol)、tea(0.104ml，0.743mmol)，然后在氩气氛围下添加hatu(0.141g，0.372mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌12小时。然后将反应物料随后浓缩以除去dmf，得到粗产物。将粗样品通过反相制备型hplc、使用方法d1提纯。合并含期望化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到外消旋物2-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉代)乙酮(0.001g，2％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.96min[e]，msm/z:489(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.23(s，1h)，8.82(s，1h)，8.53(s，1h)，7.71(s，1h)，7.61(s,1h)，7.34(d，j＝8.3hz，1h)，7.17-7.09(m，1h)，4.57(br.s.，1h)，3.90(s，2h)，3.69(d，j＝9.5hz，1h)，3.58(d，j＝11.7hz，1h)，3.27(t，j＝7.0hz，1h)，3.10(s，3h)，2.81(s，3h)，2.73(br.s.,1h)，2.67(br.s.，1h)，2.63(s，3h)，1.42(d，j＝6.8hz，3h)，1.44(d，j＝6.8hz，3h)，1.19-1.09(m，3h)，1.05(br.s.，3h)。

将外消旋的2-(二甲基氨基)-1-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉代)乙酮通过手性hplc提纯，使用以下条件：柱：chiralceloj-h(250x4.6)mm，5μm，％co2：70％，％共溶剂：30％的(0.2％dea/ipa)，总流速：80.0g/min，背压：100巴，温度：30℃，uv：230nm。收集级分，浓缩并冻干，得到两种对映异构体。

实施例372(对映异构体1)：(0.003g，2.02％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.64min[e]，msm/z:489(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.23(s，1h)，8.82(s，1h)，8.53(s，1h)，7.71(s，1h)，7.61(s,1h)，7.34(d，j＝8.3hz，1h)，7.17-7.09(m，1h)，4.57(br.s.，1h)，3.90(s，2h)，3.69(d，j＝9.5hz，1h)，3.58(d，j＝11.7hz，1h)，3.27(t，j＝7.0hz，1h)，3.10(s，3h)，2.81(s，3h)，2.73(br.s.,1h)，2.67(br.s.，1h)，2.63(s，3h)，1.42(d，j＝6.8hz，3h)，1.44(d，j＝6.8hz，3h)，1.19-1.09(m，3h)，1.05(br.s.，3h)。

实施例373(对映异构体2)：(0.0029g，2.0％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.66min[e]，msm/z:489(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.22(s，1h)，8.82(s，1h)，8.53(s，1h)，7.71(s，1h)，7.61(s，1h)，7.34(d，j＝8.1hz，1h)，7.13(d，j＝8.6hz，1h)，4.56(d，j＝9.8hz，1h)，3.90(s，2h)，3.69(d，j＝12.5hz，1h)，3.58(d，j＝11.2hz，1h)，3.29-3.23(m，1h)，3.10(s，3h)，2.81(s，3h)，2.73(br.s.，1h)，2.63(s，3h)，1.42(d，j＝6.8hz，3h)，1.44(d，j＝6.8hz，3h)，1.11(br.s.，3h)，1.05(s，3h)。

根据制备实施例372和373所用的通用操作制备以下实施例。

表38

实施例375和376

2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4,5,5-三甲基吗啉

根据实施例289中所述的通用操作，使用2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉(50mg，0.124mmol)作为起始中间体制备2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4,5,5-三甲基吗啉(0.001g，1.02％产率)。lcms保留时间1.90min[e]，msm/z:418(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.22(s，1h)，8.83(s，1h)，8.53(s，1h)，7.72(s，1h)，7.61(s，1h)，7.34(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(d，j＝8.3hz，1h)，4.60(d，j＝9.5hz，1h)，3.59(d，j＝10.0hz，1h)，3.28-3.23(m，2h)，2.63(s，3h)，2.20(br.s.，3h)，1.43(d，j＝6.8hz，3h)，1.44(d，j＝6.8hz，3h)，1.09(br.s.，3h)，1.02(br.s.，3h)。

外消旋的2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-4,5,5-三甲基吗啉通过手性hplc提纯，使用以下条件：柱：chiralceloj-h(250x4.6)mm，5μm，％co2：70％，％共溶剂：30％的(0.2％dea/ipa)，总流速：80.0g/min，背压：100巴，温度：30℃，uv:230nm。收集级分，浓缩并冻干，得到两种对映异构体。

实施例375(对映异构体1)：(1.2mg，2.52％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.563min[e]，msm/z:418(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.22(s，1h)，8.83(s，1h)，8.53(s，1h)，7.72(s，1h)，7.61(s，1h)，7.34(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(d，j＝8.3hz，1h)，4.60(d，j＝9.5hz，1h)，3.59(d，j＝10.0hz，1h)，3.28-3.23(m，2h)，2.63(s，3h)，2.20(br.s.，3h)，1.43(d，j＝6.8hz，3h)，1.44(d，j＝6.8hz，3h)，1.09(br.s.，3h)，1.02(br.s.，3h)。

实施例376(对映异构体2)：(0.5mg，2.02％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.56min[e]，msm/z:418(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.22(s，1h)，8.83(s，1h)，8.53(s，1h)，7.72(s，1h)，7.61(s，1h)，7.34(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(d，j＝7.6hz，1h)，4.60(d，j＝9.5hz，1h)，3.58(br.s.，1h)，3.27-3.18(m，2h)，2.64(s，3h)，2.20(br.s.，3h)，1.43(d，j＝6.6hz，3h)，1.44(d，j＝6.8hz，3h)，1.15(d，j＝7.1hz，1h)，1.12-0.88(m，6h)。

根据制备实施例375和376所用的通用操作制备以下实施例。

表39

实施例379和380

2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉代)-n,n-二甲基乙酰胺

在室温，向2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉(75mg，0.186mmol)的thf(1)和dmf(1ml)溶液中添加tea(0.078ml，0.558mmol)、2-氯-n,n-二甲基乙酰胺(45.2mg，0.372mmol)，将混合物在环境温度搅拌14小时。将所得黑色悬浮液用乙酸乙酯稀释，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗样品通过反相制备型hplc、使用方法d1提纯。合并含化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到外消旋的2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉代)-n,n-二甲基乙酰胺(0.001g，1.02％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.43min[e]，msm/z:489(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.29(s，1h)，8.83(s，1h)，8.54(s，1h)，7.77(s，1h)，7.61(s，1h)，7.39(d，j＝8.3hz，1h)，7.20(d，j＝7.1hz，1h)，4.74(dd，j＝11.0，3.2hz，1h)，3.79(d，j＝11.5hz，1h)，3.61(br.s.，2h)，3.56-3.51(m，1h)，3.29-3.21(m，2h)，2.99-2.88(m，2h)，2.64(s，3h)，2.58(br.s，3h)，1.53(s，3h)，1.45(dd，j＝7.1，2.2hz，3h)，1.41(s，3h)，1.16(d，j＝7.3hz，6h)。

将外消旋的2-(2-(3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-5-基)-5,5-二甲基吗啉代)-n,n-二甲基乙酰胺通过手性hplc提纯，使用以下条件：柱：chiralceloj-h(250x4.6)mm，5μm，％co2：70％，％共溶剂：30％的(0.2％dea/ipa)，总流速：80.0g/min，背压：100巴，温度：30℃，uv:230nm。收集级分，浓缩并冻干，得到两种对映异构体。

实施例379(对映异构体1)：(0.011g，0.023mmol，12％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.43min[e]，msm/z:489(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.29(s，1h)，8.83(s，1h)，8.54(s，1h)，7.77(s，1h)，7.61(s，1h)，7.39(d，j＝8.3hz，1h)，7.20(d，j＝7.1hz，1h)，4.74(dd，j＝11.0，3.2hz，1h)，3.79(d，j＝11.5hz，1h)，3.61(br.s.，2h)，3.56-3.51(m，1h)，3.29-3.21(m，2h)，2.99-2.88(m，2h)，2.64(s，3h)，2.58(br.s，3h)，1.53(s，3h)，1.45(dd，j＝7.1，2.2hz，3h)，1.41(s，3h)，1.16(t，j＝7.3hz，6h)。

实施例380(对映异构体2)：(0.08g，0.016mmol，8％产率)，其为淡白色固体。lcms保留时间1.44min[e]，msm/z:489(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm11.29(s，1h)，8.83(s，1h)，8.54(s，1h)，7.77(s，1h)，7.61(s，1h)，7.39(d，j＝8.3hz，1h)，7.20(d，j＝7.1hz，1h)，4.74(dd，j＝11.0，3.2hz，1h)，3.79(d，j＝11.5hz，1h)，3.61(br.s.，2h)，3.56-3.51(m，1h)，3.29-3.21(m，2h)，2.99-2.88(m，2h)，2.64(s，3h)，2.58(br.s，3h)，1.53(s，3h)，1.45(dd，j＝7.1，2.2hz，3h)，1.41(s，3h)，1.16(d，j＝7.3hz，6h)。

根据制备实施例379和380所用的通用操作制备以下实施例。

表40

实施例390

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-{[5-(丙-2-基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}-1h-吲哚

中间体390a：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-基)甲醇

在-78℃，向2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(1g，2.95mmol)的thf(10ml)溶液中添加lialh4(2.95ml，5.89mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌12小时。将反应用冷水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫，分离有机层，并经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将此进一步通过硅胶色谱在isco仪器上提纯，使用40g硅胶柱，将化合物在50％石油醚/乙酸乙酯中洗脱，收集级分并浓缩，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-基)甲醇(0.7g，2.203mmol，75％)，其为白色固体。lcms保留时间2.06min[g]。msm/z:312[m+h]⁺。

中间体390b：2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-甲醛

在室温，向(2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-基)甲醇(250mg，0.803mmol)的dcm(4ml)溶液中添加二氧化锰(698mg，8.03mmol)，并将浆液在相同的温度搅拌18小时。将反应物料用dcm稀释，并通过硅藻土垫。有机层浓缩并真空干燥，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-甲醛(0.2g，0.388mmol，80％)，其为淡黄色固体。lcms保留时间2.35min[g]。msm/z:310[m+h]⁺。

中间体390c：4-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-甲醛(70mg，0.226mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.566mmol)、异丙醇钛(iv)(0.166ml，0.566mmol)，并将反应物料加热12小时。将反应混合物冷却，添加氰基硼氢化钠(35.5mg，0.566mmol)，并搅拌反应物料另外的8小时。将反应物料用乙酸乙酯稀释，将固体通过硅藻土，滤液浓缩并通过硅胶色谱提纯，使用24g硅胶柱，chcl3:meoh(9:1)作为洗脱液，收集级分并浓缩，得到4-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.089mmol，40％产率)。lcms保留时间2.1min[e]，msm/z:480(m+h)。

实施例390：

在环境温度，将4-((2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol)的4m二噁烷-hcl(5ml)溶液搅拌2小时。浓缩反应物料，得到粗制化合物，将粗样品通过反相制备型hplc、使用方法d1提纯。合并含期望化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-(哌嗪-1-基甲基)-1h-吲哚(0.005g，0.012mmol，19％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.91min[e]，msm/z:416(m+h)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm10.94(s，1h)，7.39(s，1h)，7.27(d，j＝8.22hz，1h)，7.12-7.18(m，2h)，7.07-7.11(m，1h)，7.03(dd，j＝8.25，1.47hz，1h)，3.83(d，j＝12.61hz，6h)，3.50(s，2h)，2.84(q，j＝7.61hz，2h)，2.69-2.74(m，4h)，2.27-2.38(m，3h)，1.90(s，3h)，1.25(t，j＝9.60hz，3h)。

根据实施例390所述的通用操作制备以下实施例。

表41

实施例392

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-{[5-(丙-2-基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}-1h-吲哚

向2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲基)-1h-吲哚(15mg，0.037mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加丙-2-酮(5.37mg，0.092mmol)和异丙醇钛(iv)(0.027ml，0.092mmol)，并将反应物料加热至60℃8小时。向反应物料添加氰基硼氢化钠(5.81mg，0.092mmol)，然后在室温搅拌4小时。将反应物料通过反相制备型hplc、使用方法d1提纯。合并含期望化合物的级分，并使用genevac蒸发至干，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙基-5-((5-异丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲基)-1h-吲哚(0.003g，6.37μmol，17％产率)，其为白色固体。lcms保留时间1.51min[e]，msm/z:448(m+h)；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm10.94(s，1h)，7.39(s，1h)，7.27(d，j＝8.22hz，1h)，7.12-7.18(m，2h)，7.07-7.11(m，1h)，7.03(dd，j＝8.25，1.47hz，1h)，3.83(d，j＝12.61hz，6h)，3.50(s，2h)，2.84(q，j＝7.61hz，2h)，2.69-2.74(m，4h)，2.27-2.38(m，3h)，1.90(s，3h)，1.25(t，j＝7.2hz，3h)。

实施例393

2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(丙-2-基)-1h-吲哚

中间体393a：(z)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2-乙氧基乙烯基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

在螺帽小瓶中，向含5-溴-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.226mmol)、(z)-1-乙氧基-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯(0.094ml，0.282mmol)、四-正丁基氯化铵(69.0mg，0.248mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(4.75mg，6.77μmol)的混合物中添加dmf(2ml)。小瓶装有衬有特氟龙的隔膜盖。将系统在真空下抽空(通过氮气/真空歧管的针头)并用氮气回充。重复该操作三遍。移除针头并将小瓶在80℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，倒入分液漏斗中，并用10％licl水溶液(3x10ml)和饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于少量的dcm并装至isco硅胶24gisco柱，将其在15分钟内用0％-50％己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到(z)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2-乙氧基乙烯基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯。

中间体393b：2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

将(z)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2-乙氧基乙烯基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯重新悬浮于thf(1ml)和1nhcl水溶液(100μl)中，并将混合物在50℃加热1小时，冷却至室温，用水性k2hpo41.5m(5ml)碱化，并用乙酸乙酯萃取，得到2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.123mmol，54.5％产率)，m/e(407，m+1)。¹hnmr(400mhz，氯仿-d)δ9.84-9.82(m，1h)，8.29(d，j＝8.6hz，1h)，7.60-7.58(m，1h)，7.21(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，6.96-6.91(m，2h)，3.84-3.81(m，2h)，2.98-2.89(m，1h)，2.61-2.59(m，6h)，1.36(d，j＝7.0hz，6h)，1.27-1.24(m，9h)。

实施例393：

将含2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-5-(2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.086mmol)、吗啉(15mg，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(73.0mg，0.35mmol)的混合物重新悬浮于thf(1ml)中，并添加一滴乙酸。将反应混合物搅拌20小时，用乙酸乙酯(4ml)稀释并用水性1nnaoh(2x1ml)洗涤，并将乙酸乙酯层浓缩。将残余物用50％tfa/dcm(1ml)处理30分钟，并将反应混合物浓缩至干，并再次溶解于hplc溶剂a和b的混合物(4/1，2ml)中，流动相a：5:95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水。将样品通过acrodisc，13mm，0.45微米尼龙膜注射器过滤器过滤，并进行hplc提纯。将粗物质通过制备型lc/ms用以下条件提纯：柱：watersxbridgec-18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：5-45％b历时19分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。将含期望产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到4-(2-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)乙基)吗啉(18.5mg，0.049mmol，57％产率。lcms保留时间0.84minqc-acn-tfa-xb]。msm/z:378.3(m+h)。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.09-11.04(m，1h)，7.59(s，1h)，7.27(d，j＝8.2hz，1h)，7.14(s，2h)，7.01-6.94(m，1h)，3.63-3.57(m，1h)，3.48(brd，j＝7.5hz，1h)，3.34(quin，j＝7.0hz，1h)，3.19-3.15(m，1h)，2.81(brt，j＝7.7hz，2h)，2.55(m，2h)，2.50-2.40(brm，10h)，1.45-1.43(d，j＝7.0hz，6h)。

实施例394

[3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-基]甲胺

中间体394a：3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-甲腈

向20ml的带减压隔膜的小瓶中添加5-氯-3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.270mmol)、第二代xphos预催化剂(149mg，0.189mmol)、亚铁氰化钾(49.7mg，0.135mmol)和二噁烷(4ml)。将小瓶抽空并用n2吹洗数次。往小瓶中添加水(4ml)中的乙酸钾(3.31mg，0.034mmol)。将小瓶抽空并用n2吹洗数次。将小瓶加热至100℃1小时。lcms指示反应完成。将反应混合物用盐水(25ml)和etoac(25ml)稀释。分离各层。将水层用etoac(2x20ml)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将所得泡沫通过硅胶色谱在isco设备上提纯，使用(25g硅胶，干法负载，100％己烷至100％etoac)。合并类似的级分，并真空浓缩，得到棕褐色固体。分离3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-甲腈(64mg，0.245mmol，91％产率)。lcms(方法a1)，于t＝0.66min(m+1＝262)显示1种具有期望质量的主要产物。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.92(s，1h)，8.57(d，j＝5.1hz，1h)，8.20(d，j＝0.6hz，1h)，7.55-7.52(m，1h)，7.51-7.48(m，2h)，7.46-7.41(m，1h)，2.95(q，j＝7.5hz，2h)，2.56(s，3h)，1.25(t，j＝7.5hz，3h)。

实施例394：

向干燥的、经n2冲洗的25ml圆底烧瓶中添加lah(56mg，1.475mmol)和thf(3ml)。在冰浴中将烧瓶冷却至0℃。将3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-甲腈(64mg，0.245mmol)溶于thf(3ml)，并在10分钟内添加至圆底烧瓶中。在0℃继续搅拌1小时。lcms显示只存在起始物质。将反应混合物温热至室温并添加额外的lah(56mg，1.475mmol)。将反应混合物加热至100℃1小时。lcms指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，缓慢加入冰中，并将水性混合物用etoac(3x25ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，并真空干燥，得到棕色油状物(42mg)。将油状物用dmf(2ml)稀释，并将1ml的该溶液提交至scp。将粗物质通过制备型lc/ms用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5埃颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：0-100％b历时15分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到(3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-基)甲胺(9.8mg，0.037mmol，15％产率)。lcms保留时间0.78min，m+h＝266[方法qc-acn-tfa-xb]。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm11.27(br.s.，1h)，8.51(d，j＝5.1hz，1h)，7.57(s，1h)，7.47(s，1h)，7.40(d，j＝4.5hz，1h)，7.33(d，j＝8.3hz，1h)，7.16(d，j＝8.3hz，1h)，3.85(s，2h)，2.96-2.88(m，2h)，2.54(s，3h)，1.84(s，2h)，1.27(t，j＝7.3hz，3h)。

实施例395

3-(二甲基氨基)-n-{[3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-基]甲基}丙酰胺

向1打兰的小瓶中添加3-(二甲基氨基)丙酸，hcl(17.37mg，0.113mmol)、edc(21.67mg，0.113mmol)、hobt(17.31mg，0.113mmol)、dmf(1ml)和diea(0.026ml，0.151mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。添加(3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-基)甲胺(20mg，0.075mmol)并将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用水(5ml)稀释并用etoac(3x5ml)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。在n2流下将水层浓缩。将两种级分溶于dmf(2ml)并通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：watersxbridgec18，19x200mm，5埃颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：5-100％b历时20分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到3-(二甲基氨基)-n-((3-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吲哚-5-基)甲基)丙酰胺(11.2mg，0.031mmol，41％产率)。lcms分析估算的纯度为100％。lcms保留时间0.637min，m+h＝365[方法qc-acn-tfa-xb]。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.28(s，1h)，8.51(d，j＝5.1hz，1h)，8.43(br.s.，1h)，7.47(d，j＝4.8hz，1h)，7.40(d，j＝4.5hz，1h)，7.33(d，j＝8.2hz，1h)，7.07(d，j＝8.2hz，1h)，4.35(d，j＝5.6hz，2h)，2.91(q，j＝7.5hz，2h)，2.59-2.52(m，5h)，2.32(t，j＝7.0hz，2h)，2.20(s，6h)，1.90(s，1h)，1.26(t，j＝7.4hz，3h)。

实施例396和397

5-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]-2-{8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1h-吲哚

中间体396a：5-溴-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

向5-溴-2-碘-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.456g，0.983mmol)、8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.255g，0.983mmol)和pdcl2(dppf)(0.036g，0.049mmol)的二噁烷(6.55ml)溶液中添加3m水性磷酸三钾(0.98ml，2.95mmol)，并将两相混合物用氮气脱气10分钟。将小瓶密封，并在70℃搅拌。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，己烷/etoac0-100％)移除一些杂质，以获得高于定量产率的物质(原样用于进一步的反应)。为了进行后续反应，认为定量回收5-溴-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.461g，0.983mmol，100％产率)。lcms保留时间1.22min[方法ts1]。ms(e⁺)m/z469.1/471.1(m+h/(m+2)+h)。

中间体396b：(e)-5-(5-氯戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

向5-溴-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.461g，0.983mmol)、(e)-2-(5-氯戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.295g，1.278mmol)和pdcl2(dppf)(0.036g，0.049mmol)的二噁烷(6.55ml)溶液中添加3m水性磷酸三钾(0.983ml，2.95mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟。将小瓶密封，并将反应混合物在90℃搅拌。在搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温。添加额外的(e)-2-(5-氯戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.100g，0.433mmol)，将反应混合物用氮气脱气，再加热至90℃1小时，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩，并用快速柱色谱提纯(硅胶，己烷/etoac0-60％)，得到(e)-5-(5-氯戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯。lcms保留时间1.24min[方法ts1]。ms(e⁺)m/z493.3(m+h)。

中间体396c：(e)-5-(5-(苄基氨基)戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

将(e)-5-(5-氯戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(107mg，0.217mmol)溶于dmso(0.54ml)。添加tbai(16mg，0.043mmol)和苄基胺(95μl，0.868mmol)。将小瓶密封并加热搅拌至90℃。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并用dcm稀释。将反应混合物用水洗涤两次并将有机层浓缩。将粗物质通过快速柱色谱提纯(硅胶，hex/etoac0-100％)，得到(e)-5-(5-(苄基氨基)戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.121mmol，55.6％产率)。lcms保留时间0.93min[方法ts1]。ms(e⁺)m/z564.4(m+h)。

中间体396d：6-(5-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，tfa

将(e)-5-(5-(苄基氨基)戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.121mmol)、trip苯硫酚(28.5mg，0.121mmol)和ir(df(cf3)ppy)2(bpy)pf6(2.4mg，2.4μmol)的dcm溶液平均分至4个反应小瓶中，并浓缩至干。向各个小瓶中添加0.6ml的二噁烷，然后将各个小瓶通过用氮气鼓泡通过溶液来脱气10分钟。密封各个小瓶，并用kessil品牌34wblueled灯照射。在30分钟时停止2个小瓶，并将其余两个在60分钟停止。合并所有4个小瓶，浓缩，并溶于dcm(3ml)。添加tfa(3ml)。1小时后，将溶液浓缩，吸收于dcm，并用1.5mk2hpo4溶液中和。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将该物质吸收于dmf，并通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历时20分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥。将该物质进一步通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈：含0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-55％b历时20分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到6-(5-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，tfa(15.5mg，0.025mmol，21.13％产率)。lcms保留时间1.37[qc-acn-tfa-xb]。ms(e⁺)m/z464.4(m+h)。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ11.25(s，1h)，8.80(s，1h)，8.53(s，1h)，8.40-8.17(m，1h)，7.62-7.52(m，4h)，7.52-7.46(m，3h)，7.34(d，j＝8.3hz，1h)，6.98(brd，j＝8.3hz，1h)，4.39(brd，j＝12.7hz，1h)，4.27(brd，j＝12.5hz，1h)，3.53-3.46(m，1h)，3.30-3.22(m，1h)，3.14-3.03(m，1h)，2.95-2.83(m，3h)，2.62(s，3h)，2.10-1.74(m，4h)，1.45(dd，j＝18.8，6.9hz，6h)。

实施例396和397：

将该物质6-(5-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，tfa(14.1mg，0.024mmol)的一部分溶于dcm并用水性1.5mk2hpo4溶液中和。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到5.72mg。通过在带有手性od25x3cm，5μm柱的bergerprepsfcmgii上进行手性拆分来分离该物质。流动相70/30co2/meohw/0.1％dea，流速85.0ml/min。于220nm检测。注射体积为1ml5.72mg溶于2.5ml的meoh。浓缩级分得到实施例396和397。

实施例396(异构体1)：(1.35mg，2.65μmol，10.86％产率)。lcms保留时间0.76min[方法ts1]ms(e⁺)m/z464.2。

实施例397(异构体2)：(1.28mg，2.485μmol，10.18％产率)。lcms保留时间0.76min[方法ts1]ms(e⁺)m/z464.3(m+h)。

实施例398

2-{8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-5-[(吡咯烷-2-基)甲基]-1h-吲哚

将(e)-5-(5-(苄基氨基)戊-1-烯-1-基)-3-异丙基-2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.110mmol)、trip苯硫酚(26.0mg，0.110mmol)和ir(df(cf3)ppy)2(bpy)pf6(2.2mg，2.2μmol)添加至反应小瓶中。将物质溶于二噁烷(2.2ml)，并将所得溶液通过用氮气鼓泡通过溶液来脱气10分钟。将小瓶密封，并用两个kessil品牌34wblueled灯照射22小时。随后将反应混合物浓缩，溶于dcm(2.2ml)并添加tfa(2ml)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，吸收于dcm，并用1.5mk2hpo4水性溶液中和。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗物质吸收于dmf，并通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：10-70％b历时19分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。将含期望产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥。将物质进一步通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：0-60％b历时19分钟，然后在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分并通过离心蒸发干燥，得到6-(3-异丙基-5-(吡咯烷-2-基甲基)-1h-吲哚-2-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.4mg，6.36μmol，5.78％产率)。lcms保留时间1.19min[qc-acn-tfa-xb]ms(e⁺)m/z374.1(m+h)。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.20(s，1h)，8.78(s，1h)，8.52(s，1h)，7.62(s，1h)，7.59(s，1h)，7.31(brd，j＝8.2hz，1h)，7.02(brd，j＝8.1hz，1h)，3.24(dt，j＝13.9，7.0hz，1h)，3.09(brs，1h)，3.04-2.90(m，2h)，2.84(brdd，j＝13.3，7.5hz，1h)，2.62(s，3h)，1.92-1.68(m，4h)，1.54(brd，j＝9.3hz，1h)，1.46-1.35(m，6h)。

实施例399

5-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1h-吲哚

中间体399a：5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.917mmol)、3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(458mg，1.833mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(342mg，1.375mmol)、ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)pf6(10mg，9.2μmol)和na2co3(389mg，3.67mmol)置于带有搅拌棒的特氟龙螺旋盖小瓶中。添加二噁烷(7.3ml)，并将悬浮液用氮气脱气5分钟。向另外的小瓶中添加氯化镍(ii)乙二醇二甲醚络合物(10.1mg，0.046mmol)和4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(14.8mg，0.055mmol)，将其抽空并用氮气回充，然后添加二噁烷(1.8ml)。将该溶液用氮气脱气10分钟并搅拌。将所得溶液添加至反应溶液中，然后将反应混合物用氮气进一步脱气另外的10分钟。伴随搅拌将所得悬浮液置于模块中，并用两个kessil品牌34wblueled灯照射17小时。完成后，将反应混合物通过大的注射器过滤器过滤并浓缩。经快速柱色谱提纯(hex/dcm0-100％)，得到5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，其掺杂有反应副产物3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms保留时间1.20min[方法ts1]ms(e⁺)m/z429.1(m+h)。¹hnmr(499mhz，氯仿-d)δ8.06-7.95(m，1h)，7.34-7.29(m，2h)，7.09(dd，j＝8.4，1.6hz，1h)，4.00(t，j＝8.4hz，2h)，3.69(dd，j＝8.5，5.5hz，2h)，3.16-3.05(m，1h)，3.00(d，j＝7.9hz，2h)，2.93-2.81(m，1h)，1.67(s，9h)，1.45(s，9h)，1.35(d，j＝6.8hz，6h)。

中间体399b：5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯

将含有5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.45mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.59ml，2.90mmol)的无水thf(7.25ml)的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃，并用lda(2m，在thf中)(3.63ml，7.26mmol)处理。将混合物在30分钟内温热至-30℃，并在-30℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液、水和dcm处理。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速柱色谱提纯(硅胶，己烷/etoac0-40％)。收集含产物的级分，并通过快速柱色谱再次提纯(硅胶，己烷/dcm0-60％)。合并含产物的级分，得到5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，其掺杂有先前反应的副产物3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms保留时间1.27min[方法ts1]ms(e⁺)m/z555.1(m+h)。¹hnmr(499mhz，氯仿-d)δ7.76(d，j＝8.5hz，1h)，7.35(d，j＝1.1hz，1h)，7.01(dd，j＝8.4，1.6hz，1h)，4.02-3.98(m，2h)，3.68(dd，j＝8.7，5.5hz，2h)，3.18(quin，j＝7.1hz，1h)，2.98(d，j＝7.9hz，2h)，2.90-2.79(m，1h)，1.67(s，9h)，1.45(s，9h)，1.43(s，12h)，1.41(d，j＝7.0hz，6h)。

中间体399c：3-((3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，伴随搅拌，将5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.35mmol)置于带有特氟龙螺旋盖的小瓶中。将小瓶置于160℃的加热模块中，并将反应混合物搅拌2.5小时。完成后，将物质冷却，溶于dcm并浓缩，得到灰白色泡沫，3-((3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其掺杂有先前步骤的副产物3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms保留时间1.17min[方法ts1]ms(e⁺)m/z455.1(m+h)。

中间体399d：3-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-((3-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.396mmol)、6-溴-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(99mg，0.436mmol)和xphos第二代预催化剂(15.6mg，0.020mmol)的二噁烷(2.64ml)溶液中添加3m水性磷酸三钾(0.40ml，1.19mmol)。将两相混合物用氮气脱气10分钟。将反应小瓶封盖，并将反应混合物在65℃搅拌。在搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物浓缩，并将粗物质通过快速柱色谱提纯(硅胶，己烷/etoac0-100％)，得到3-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.270mmol，68.2％产率)。lcms保留时间1.02min[方法ts1]ms(e⁺)m/z474.3(m+h)。

实施例399：

在室温，向3-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.270mmol)的dcm(5.4ml)溶液中添加4mhcl/二噁烷(1.35ml，5.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌。30分钟后，将反应混合物浓缩，得到粗制的6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，hcl。lcms保留时间0.73min[方法ts1]ms(e⁺)m/z374.3(m+h)。将该物质的一部分(大约1/9，0.030mmol)溶于含数滴et3n的dmf，并通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历时20分钟，然后在100％b保持4分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4.0mg，10.28μmol，34％产率)。lcms保留时间1.18min[qc-acn-aa-xb]。ms(e⁺)m/z373.9(m+h)。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δ10.98(brs，1h)，8.72(s，1h)，8.46(s，1h)，7.50(s，1h)，7.26(brd，j＝8.2hz，1h)，6.94(brd，j＝8.1hz，1h)，3.84-3.51(m，3h)，3.06-2.78(m，4h)，2.57(s，3h)，2.14(s，3h)，1.30(brs，6h)。

实施例400

2-{3-[(2-{7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-3-(丙-2-基)-1h-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-nn-二甲基乙酰胺

将6-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3-异丙基-1h-吲哚-2-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，hcl(15.8mg，0.0384mmol)溶于dmf(1ml)。依次添加et3n(0.04ml，0.3mmol)和2-氯-n,n-二甲基乙酰胺(9.34mg，0.077mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。完成后，反应混合物用数滴水和dmf稀释，并通过制备型lc/ms、用以下条件提纯：柱：xbridgec18，19x200mm，5μm颗粒；流动相a：5:95乙腈：含10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历时22分钟，然后在100％b保持4分钟；流速：20ml/min。合并含产物的级分，并通过离心蒸发干燥，得到2-(3-((2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-异丙基-1h-吲哚-5-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺(3.1mg，6.42μmol，16.72％产率)。lcms保留时间1.25[qc-acn-aa-xb]ms(e⁺)m/z459.1(m+h)。¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δ10.94(brs，1h)，8.71(s，1h)，8.45(s，1h)，7.46(s，1h)，7.24(d，j＝8.2hz，1h)，6.92(brd，j＝8.2hz，1h)，2.90(s，3h)，2.76(s，3h)，2.57(s，3h)，2.14(s，3h)，1.29(brs，6h)。

根据制备以上实施例所用的通用操作制备以下实施例。

表42

生物学测定

本发明化合物的药理学特性可通过许多生物学测定证实。已经用本发明的化合物进行以下示例的生物学测定。

tlr7/8/9抑制报告基因测定

使用过表达人tlr7、tlr8或tlr9受体的hek-bluetm-细胞(invivogen)来使用诱导型seap(分泌胚胎碱性磷酸酶)报告基因在融合至5个nf-κb和ap-1结合位点的ifn-β最小启动子的控制下筛选这些受体的抑制剂。简言之，将细胞接种至greiner384孔板中(对于tlr7每孔15000个细胞，对于tlr8每孔20000个细胞以及对于tlr9每孔25000个细胞)，然后用在dmso中的测试化合物处理，以产生0.05nm-50μm的最终剂量响应浓度范围。在室温进行30分钟的化合物预处理后，然后用tlr7配体(最终浓度为7.5μm的嘎德莫特(gardiquimod))、tlr8配体(最终浓度为15.9μm的r848)或tlr9配体(最终浓度为5nm的odn2006)刺激细胞以激活nf-κb和ap-1，其诱导seap的产生。在37℃、5％co2下温育22小时后，根据制造商的说明书通过添加hek-blue^tm检测试剂(invivogen)(允许检测seap的细胞培养基)来确定seap水平。百分比抑制被确定为与用已知抑制剂处理的孔相比，用激动剂+dmso单独处理的孔中存在的hek-blue信号的％降低。

表43

tlr7/8/9报告基因测定数据(nt＝未测试)