阿那曲波的联苯中间体的新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及阿那曲波的联苯中间体的新晶型及其制备方法。

背景技术：

anacetrapib是由美国默克公司研发的口服有效的小分子噁唑烷酮类选择性cetp抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。鉴于本品与torcetrapib具有相同的作用机制，研究者担心anacetrapib也会存在torcetrapib样的不良反应。为了探究cetp抑制剂作用靶点与不良反应的相关性，实验人员开展了一系列研究。结果表明，torcetrapib的不良反应与cetp抑制剂无关。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，anacetrapib能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。阿那曲波的联苯中间体化学名称为2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯。

wo2007081569，wo2007081569，wo2007136672，us20080119476，us20100041724，等报道了合成阿那曲波的联苯中间体的方法，主要通过2’-(羟甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯作为中间体氯代得到阿那曲波的联苯中间体。

目前为止，未发现阿那曲波的联苯中间体的晶型方面的报道。

技术实现要素：

本发明提供了一种阿那曲波的联苯中间体的新晶型。

本发明所述的阿那曲波的联苯中间体，其结构式为：

该晶型的x射线粉末衍射图的反射角2θ在6.71°(100)、15.65°(16.11)、21.56°(63.83)、21.89°(17.00)、24.77°(12.85)、26.96°(13.30)处具有特征峰。

该晶型的x射线粉末衍射图的反射角2θ在8.33°(7.16)、13.41°(2.56)、15.28°(5.40)、15.44°(5.38)、15.95°(5.64)、18.30°(7.09)、18.64°(5.17)、20.11°(6.77)、22.15°(2.35)、22.73°(2.85)、22.92°(3.19)、23.24°(2.77)、24.12°(4.39)、25.14°(3.55)、26.70°(4.34)、28.18°(4.45)、31.39°(7.47)、33.87°(3.55)、40.92°(3.74)、41.68°(5.70)处具有特征峰。

上述两组晶型数据中，第二组特征峰是对第一组特征峰的补充，上述括号内数据是谱线相对强度。

本发明还提供了一种阿那曲波的联苯中间体的新晶型的制备方法：

阿那曲波的联苯中间体的粗品的制备方法如下：将dmf加入到2’-(羟甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯中，氮气保护下搅拌降温至0～5℃，然后在0～5℃下滴加二氯亚砜，控制在1～2h滴完，滴完后，继续在10～25℃搅拌反应2～3h，tlc检测终点，加入纯化水，继续室温搅拌1h。过滤，1000ml纯化水洗涤滤饼。滤饼再用二氯甲烷溶解，再用饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用饱和氯化钠洗涤一次。无水硫酸镁干燥1h。抽滤，浓缩，得到阿那曲波的联苯中间体的粗品；

用展开剂溶解阿那曲波的联苯中间体的粗品，通过柱层析分离柱进行分离，然后蒸馏出70-80％(v/v)的展开剂，冷却析晶，过滤，干燥，得到阿那曲波联苯中间体的新晶型；

所述的阿那曲波的联苯中间体的新晶型的制备方法，其特征在于：所述的展开剂为正己烷，二氯甲烷，正己烷：二氯甲烷＝1:1(v/v)的混合物中的一种；

所述的阿那曲波的联苯中间体的新晶型的制备方法，其特征在于：所述的展开剂为1:1(v/v)的正己烷和二氯甲烷混合物；

所述的阿那曲波的联苯中间体的晶型的制备方法，其特征在于：所述的柱层析分离柱的硅胶目数为50目，100-200目，300-400目中的一种；

所述的阿那曲波的联苯中间体的晶型的制备方法，其特征在于：所述的柱层析分离柱的硅胶目数为100-200目硅胶。

附图说明

图1是实施例1中阿那曲波的联苯中间体晶型的xrd图；

图2是实施例1中阿那曲波的联苯中间体晶型的dsc图；

图3是实施例1中阿那曲波的联苯中间体晶型的tg图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

取1g2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯粗品，然后加入10ml正己烷，搅拌溶解，待用。用50目柱层层析硅胶填柱，用500ml正己烷做展开剂，装好待用。上柱，tlc点板分离确定目标产物展开剂，共得到200ml目标产物正己烷溶液。常压蒸馏出160ml正己烷，冰箱冷却析晶。过滤。滤饼在50℃，0.08mpa下，真空干燥1h至恒重，得到0.85g2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯。

实施例2

取1g2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯粗品，然后加入10ml1:1(v/v)的正己烷和二氯甲烷混合溶液，搅拌溶解，待用。用100～200目柱层层析硅胶填柱，用500ml1:1(v/v)正己烷和二氯甲烷混合溶液做展开剂，装好待用。上柱，tlc点板分离确定目标产物展开剂，共得到180ml目标产物展开剂溶液。常压蒸馏出126ml正己烷和二氯甲烷混合溶液，冰箱冷却析晶。过滤。滤饼在50℃，0.08mpa下，真空干燥1h至恒重，得到0.95g2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯。

实施例3

取1g2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯粗品，然后加入10ml二氯甲烷，搅拌溶解，待用。用300-400目柱层层析硅胶填柱，用500ml二氯甲烷做展开剂，装好待用。上柱，tlc点板分离确定目标产物展开剂，共得到150ml目标产物展开剂溶液。常压蒸馏出120ml二氯甲烷，冰箱冷却析晶。过滤。滤饼在50℃，0.08mpa下，真空干燥1h至恒重，得到0.90g2’-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4’-(三氟甲基)联苯。

技术特征：

技术总结
本发明提供了一种阿那曲波的联苯中间体的新晶型及其制备方法，用展开剂溶解阿那曲波的联苯中间体的粗品，通过柱层析分离柱进行分离，然后蒸馏出70‑80％(V/V)的展开剂，冷却析晶，过滤，干燥，得到阿那曲波联苯中间体的新晶型；本发明提供的阿那曲波的联苯中间体的晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.71°、15.65°、21.56°、21.89°、24.77°、26.96°处具有特征峰；本发明提供的阿那曲波的联苯中间体的新晶型制备方法简单易行，易于实现。

技术研发人员：张富强;常森
受保护的技术使用者：山东新华制药股份有限公司
技术研发日：2019.02.25
技术公布日：2019.05.21