本发明涉及一种多取代吡唑及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
多取代吡唑是一种非常有价值的五元含氮杂环骨架，具有良好的生物活性，其衍生物不仅广泛应用于杀虫剂、除草剂，而且具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗精神病等应用，因此在农药、医药领域扮演着重要角色。目前，制备多取代吡唑的方法多样，各有优缺点。例如：最常用的策略是以肼为底物与1,3-二羰基化合物或炔酮反应制备多取代吡唑，但是底物毒性大，化学选择性差等缺点；更为直接的办法是1,3-偶极子与炔烃发生环加成反应制备多取代吡唑，富电子重氮化合物与缺电子重氮化合物均能作为偶极子底物，反应往往通过路易斯酸或热引发，所得产物一般为简单环化产物或重排产物；烯炔与肼发生C-N键偶联/氢氨化串联过程制备吡唑，但是存在底物复杂的问题。
而且，利用现有合成方法均难以一步合成全取代吡唑衍生物。因此，开发一种新型催化体系，为了更加方便快捷地构建结构丰富的多取代吡唑衍生物，开发新催化剂，利用新型催化体系实现多取代吡唑的构建是十分有意义的。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备多取代吡唑的方法，其反应原料来源丰富、反应底物普适性广，操作简便，便于功能化合成药物分子。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种多取代吡唑的制备方法，包括以下步骤，以炔酸酯和重氮酯衍生物为反应底物，以芳基重氮盐为催化剂，在有机溶剂中，反应制备多取代吡唑。
本发明还公开了芳基重氮盐作为催化剂在制备多取代吡唑中的应用。
本发明的方法制备多取代吡唑时，只需要炔酸酯和重氮酯衍生物为反应底物、芳基重氮盐为催化剂、在有机溶剂中进行，不需要添加其他物质。
本发明中，所述炔酸酯的结构式为以下化学结构式的一种：
、、、；
所述重氮酯衍生物的结构式为以下化学结构式的一种：
、、、、、；
所述多取代吡唑的化学结构式如下：
、
其中，R1、R2、R3来自原料；具体的，R1的化学结构式为以下化学结构式的一种：
、、、、、
R2和R3的独立的选自氢、甲氧羰基或者乙氧羰基。
上述技术方案中，所述反应的温度为40℃，时间为12小时；所述反应在空气中进行。
上述技术方案中，所述芳基重氮盐选自4-溴苯四氟硼酸重氮盐、4-甲氧基苯四氟硼酸重氮盐、4-叔丁基苯四氟硼酸重氮盐、萘基四氟硼酸重氮盐、3-甲氧羰基苯四氟硼酸重氮盐、4-氰基苯四氟硼酸重氮盐或者4-硝基苯四氟硼酸重氮盐，优选芳基重氮盐为4-硝基苯四氟硼酸重氮盐；所述有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、乙腈或者四氢呋喃，优选所述有机溶剂为甲苯。
上述技术方案中，所述催化剂用量为炔酸酯摩尔量的10%。
上述技术方案中，所述重氮酯衍生物用量为炔酸酯摩尔量的2.4倍。
本发明的反应在空气中进行，反应完成后先用乙酸乙酯淬灭，然后用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行简单的柱层析即可得产物多取代吡唑。
本发明还公开了根据上述方法制备得到的多取代吡唑。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明采用芳基重氮盐优选4-硝基苯四氟硼酸重氮盐为催化剂实现炔酸酯和重氮酯衍生物环化/N-H插入多米诺反应来制备多取代吡唑，与现有技术中的原料预制备、反应模式单一相比，反应更经济、产物类型更丰富。
2．本发明公开的方法反应条件温和，空气中即可进行，催化剂用量少，后处理简便，有利于产物的纯化和大规模工业化应用。
3．本发明使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，反应组成合理，无需配体，反应步骤少，仅需一步反应即可取得优秀的产率，符合当代绿色化学和药物化学的要求和方向，适于筛选高活性的多取代吡唑药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
本发明的原料、催化剂、添加剂皆为市场化商品，可直接购买，也可根据常规技术制备，比如氟硼酸芳基重氮盐可以通过市场化的芳香胺、亚硝酸钠和氟硼酸反应得到；重氮酯衍生物可以通过市场化的醇与溴乙酰溴、对甲苯磺酰肼、对甲苯磺酰氯等简单原料合成；本发明实施例所有反应均在空气中进行。
实施例一
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为89%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (s, 2H), 4.32 (qd, J = 7.1, 3.2 Hz, 4H), 4.28 – 4.23 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 – 1.23 (m, 9H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.29, 162.85, 159.98, 157.85, 139.64, 131.67, 121.79, 62.01, 61.87, 61.79, 61.50, 54.13, 13.95, 13.85, 13.83, 13.61. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+Na+:393.1268, Found: 393.1277; IR (neat, cm-1): υ 2984.47, 1724.36, 1546.60, 1474.80, 1447.41, 1367.89, 1301.61, 1252.55, 1203.30, 1104.26, 1070.07, 1019.73。
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），乙酸乙酯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，薄层色谱分析未检测到目标产物。
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，薄层色谱分析未检测到目标产物。
实施例二
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1b（0.3 mmol, 43.5 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3b/3b`，收率为79%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.30 (m ,3H), 1.21 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.22, 166.20, 163.30, 163.23, 160.44, 159.96, 158.29, 157.75, 139.81, 139.43, 131.94, 131.61, 121.55, 121.48, 62.13, 61.97, 61.63, 54.21, 54.17, 52.79, 52.77, 52.73, 52.46, 13.97, 13.90, 13.62. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 365.0955, Found: 365.0954 ; IR (neat, cm-1): υ 2985.23, 1727.12, 1540.37, 1475.40, 1373.25, 1306.15, 1250.45, 1211.32, 1176.40, 1106.64, 1073.59, 1020.27, 797.57.
实施例三
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1c（0.3 mmol, 30.1 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3c/3c`，收率为71%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 – 4.19 (m, 2H), 1.39 (m, 6H), 1.28 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.61, 166.93, 161.26, 159.03, 142.87, 134.32, 113.81, 68.09, 61.84, 61.58, 61.26, 60.94, 54.09, 14.23, 14.08, 14.00, 13.98. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 321.1057, Found: 321.1068 ; IR (neat, cm-1): υ 2983.14, 1719.25, 1532.64, 1444.89, 1375.64, 1266.45, 1206.36, 1109.52, 1084.84, 1022.73, 850.66, 765.57.
实施例四
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1d（0.3 mmol, 25.8 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3d/3d`，收率为63%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.30 (m, 4H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.18 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.75, 166.72, 161.49, 161.04, 159.33, 158.81, 142.78, 142.36, 134.28, 133.83, 113.67, 113.65, 61.70, 61.47, 61.11, 53.95, 53.91, 52.15, 52.03, 14.08, 13.84. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 307.0901, Found: 307.0911 ; IR (neat, cm-1): υ 2983.77, 1720.37, 1532.49, 1450.27, 1375.87, 1268.40, 1207.17, 1111.23, 1086.45, 1020.48, 845.45, 765.43.
实施例五
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2b（0.72 mmol, 119.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3e/3e`，收率为77%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 20H), 5.65 (m, 4H), 4.47 – 4.34 (m, 8H), 1.35 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.05, 164.93, 162.62, 159.90, 158.45, 157.99, 156.65, 150.00, 149.93, 149.40, 140.24, 139.20, 132.03, 131.21, 129.59, 129.43, 129.40, 126.68, 126.28, 126.21, 126.06, 122.66, 122.58, 121.37, 121.08, 121.04, 121.01, 62.38, 62.16, 62.12, 61.81, 60.61, 54.47, 54.36, 14.02, 13.97, 13.92, 13.69. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 489.1268 , Found: 489.1261; IR (neat, cm-1): υ 2983.93, 1732.57, 1482.86, 1244.32, 1187.73, 1167.91, 1093.34, 1064.64, 1021.64, 744.38, 687.32.
实施例六
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2c（0.72 mmol, 129.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3f/3f`，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 – 7.27 (m, 20H), 5.42 – 5.32 (m, 6H), 5.19 (m, 6H), 4.37 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.30 – 1.20 (m, 6H), 1.15 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.24, 162.82, 162.77, 159.96, 159.85, 157.83, 157.76, 139.78, 139.41, 134.86, 134.65, 134.04, 131.78, 131.39, 128.68, 128.53, 128.50, 128.48, 128.46, 128.43, 128.38, 128.27, 122.15, 121.95, 67.87, 67.54, 67.28, 62.10, 61.86, 61.62, 54.26, 54.23, 14.01, 13.75, 13.64. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 517.1581, Found: 517.1571; IR (neat, cm-1): υ 2982.90, 1724.63, 1547.55, 1490.24, 1455.67, 1301.35, 1251.67, 1186.50, 1104.05, 1069.26, 1017.75, 957.08, 910.21, 795.61, 736.15, 696.78.
实施例七
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2d（0.72 mmol, 116.2 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3g/3g`，收率为81%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (m, 4H), 4.41 – 4.19 (m, 16H), 3.47 – 3.33 (m, 8H), 3.28 (m, 12H), 2.01 – 1.79 (m, 8H), 1.37 – 1.26 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.34, 162.92, 160.05, 160.02, 157.96, 157.92, 139.77, 139.58, 131.73, 131.58, 121.79, 121.78, 68.70, 68.65, 68.54, 68.36, 63.29, 63.10, 62.97, 62.83, 62.15, 62.12, 61.93, 61.92, 61.74, 61.62, 58.56, 58.53, 54.20, 54.17, 28.78, 28.64, 28.59, 14.05, 13.91, 13.71. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 481.1793, Found: 481.1797; IR (neat, cm-1): υ 2981.63, 1724.90, 1546.19, 1464.66, 1300.82, 1252.71, 1202.58, 1111.62, 1070.15, 1028.10, 926.34, 796.43, 685.96.
实施例八
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2e（0.72 mmol, 103.0 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3h/3h`，收率为64%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.92 – 5.59 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.19 – 4.99 (m, 4H), 4.44 – 4.29 (m, 6H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 – 2.41 (m, 2H), 2.37 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.41 – 1.30 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.43, 166.41, 163.00, 162.95, 160.14, 158.03, 139.92, 139.66, 133.32, 133.22, 133.02, 131.87, 131.68, 122.04, 121.94, 117.92, 117.72, 117.71, 117.65, 65.32, 64.96, 64.77, 62.21, 62.07, 62.03, 61.74, 54.34, 54.31, 32.89, 32.78, 32.60, 14.17, 14.03, 13.84. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 445.1581, Found: 445.1573; IR (neat, cm-1): υ 2982.62, 1724.62, 1547.07, 1473.22, 1250.57, 1197.85, 1105.12, 1070.18, 1018.40, 918.93, 796.02, 685.84.
实施例九
反应瓶中依次装入4-甲氧基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 6.8 mg），N,N-二甲基甲酰胺(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2a（0.72 mmol, 86.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3a，收率为43%。
实施例十
反应瓶中依次装入4-硝基苯四氟硼酸重氮盐（0.03 mmol, 7.2 mg），甲苯(2.0 mL)，化合物1a（0.3 mmol, 52.1 mg），化合物2f（0.72 mmol, 101.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应12小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物3i/3i`，收率为59%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (m, 4H), 4.47 – 4.32 (m, 12H), 4.28 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.42 – 1.31 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.23, 166.21, 162.88, 162.84, 160.08, 159.86, 158.04, 157.77, 140.07, 139.38, 131.95, 131.43, 122.30, 122.12, 79.35, 79.26, 79.24, 79.12, 70.60, 70.45, 70.40, 63.84, 63.46, 63.26, 62.31, 62.19, 62.13, 61.80, 54.37, 54.31, 18.87, 18.82, 18.68, 14.17, 14.04, 13.84. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C21H21NO4+ Na +: 441.1268, Found: 441.1261; IR (neat, cm-1): υ 3286.42, 2981.73, 1724.75, 1547.31, 1471.96, 1303.56, 1250.92, 1186.56, 1107.32, 1070.00, 999.53, 862.02, 795.85, 647.95。