发明领域本发明涉及药物化学领域，尤其涉及作为钙拮抗剂的一类新的尼莫地平磷酸酯衍生物，包含所述尼莫地平磷酸酯衍生物的药物组合物，以及使用所述尼莫地平磷酸酯衍生物或组合物在治疗或预防缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病中的用途。发明背景尼莫地平是1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂，经国内外十余年临床研究证明，尼莫地平对缺血性脑血管病、蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛、偏头痛、突发性耳聋以及由慢性脑血管疾患所致的脑功能紊乱等有良好的治疗效果。被国际上公认为是治疗脑血管病的首选药物。对于蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛等危重症病人和口服给药不方便的患者，注射给药更能满足临床治疗的要求。但是，由于尼莫地平的水溶性很小(3ug/ml)，市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂，对血管刺激性大，病人依从性差，而且制剂稳定性差，容易出现药物析出，造成严重的毒副反应。为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题，专利cn102525917a和cn1732936分别公开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注射液及其制备方法，避免使用或减少使用乙醇和乙二醇等毒副作用大的有机溶剂；专利cn102274176a将尼莫地平先溶于小容量有机溶媒，然后和乳剂混合后使用的方法；专利cn101485632和cn102552156a将尼莫地平制成脂质体，分别公开了一种尼莫地平脂质微球注射液和冻干固体脂质纳米粒及其制备方法；专利cn1634050和cn1424035分别采用羟丙基-β-环糊精和环糊精与尼莫地平制成包合物，公开了一种尼莫地平冻干药物注射剂组合物的制备方法。由于有机溶媒用量的减少，理论上讲，上述方法均可在不同程度上降低尼莫地平注射液在临床使用中的毒副作用；但制剂手段并不能从根本上解决尼莫地平水溶性差的问题，由于制剂的固有缺陷，在长期放置或外界条件变化较大的条件下极易引起主药的析出，给临床使用带来了极大的风险。专利cn105669532a公开了一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用，该专利公开的化合物具有水溶性大，合成简单的特点，在做成制剂时无需再加入助溶剂乙醇，解决了目前临床使用中尼莫地平注射液的刺激性问题。但该专利公布的化合物经考察，有的稳定性比较差，有的毒性比较大，有的理化性质不适合成药。因此，需要开发一种安全、稳定、适合成药的尼莫地平水溶性前药。本发明提供的尼莫地平磷酸酯衍生物具有很好的稳定性，没有溶血性，安全性良好。将尼莫地平磷酸酯衍生物成盐可改善最终产物的性状，从而改善其物理化学性质，本发明比较了尼莫地平磷酸酯类衍生物的钾盐、钠盐、钙盐和有机胺盐之间的性质差异，发现尼莫地平磷酸酯衍生物与有机胺成盐后(如精氨酸盐)的引湿性小，放大时也相对易于操作。发明概要以下仅概括说明本发明的一些方面，但并不局限于此。这些方面和其他部分将在后面有更完整的说明。本说明书中所有参考文献均通过引用其整体并入本文。当本说明书公开内容与引用文献有差异时，以本说明书公开内容为准。基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种尼莫地平水溶性磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，所述衍生物为高水溶性的尼莫地平前药，可在血液或体内通过内在的酶快速转化成尼莫地平，并且具有安全、稳定、有效的特点。一方面，本发明提供了一种新的尼莫地平水溶性磷酸酯衍生物：其中，r是氢、氘、或c1-4烷基；或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐。在一些实施方案，其中，所述药学上可接受的盐为碱加成盐。在一些实施方案，其中，所述药学上可接受的盐为与有机胺形成的盐。另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。另一方面，本发明涉及使用本发明所述的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物在制备作为钙拮抗剂药物中的用途。另一方面，本发明提供了使用本发明所述的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物在制备治疗或预防缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病的药物中的用途。发明详述定义和一般术语除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的碱加成盐包括，但并不限于，通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-c4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，等等。药学上可接受的盐进一步包括与有机胺形成的盐，如葡甲胺盐、三乙醇胺盐、氨基丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、或n,n,n-三甲基乙醇胺盐等。药学上可接受的盐还进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。如本发明所述，术语“药学上可接受的辅料/载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
：技术人员的已知的(如remington'spharmaceuticalsciences,18thed.mackprintingcompany,1990,p1289-1329所述)。除了任意常规辅料/载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。技术实现要素：本发明提供的尼莫地平磷酸酯衍生物具有很好的稳定性和安全性，将尼莫地平磷酸酯衍生物成盐可改善最终产物性状，从而改善其物理化学性质，本发明比较了尼莫地平磷酸酯类衍生物的钾盐、钠盐、钙盐和有机胺盐之间的性质差异，发现尼莫地平磷酸酯衍生物与有机胺成盐后(如精氨酸盐)的引湿性小，放大时也相对易于操作。基于此，本发明提供了一种新的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，其可有效作为钙拮抗剂，来治疗或预防缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病。一方面，本发明提供了尼莫地平磷酸酯衍生物，其具有式(i)所示结构：其中，r是氢、氘、或c1-4烷基；或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐。在一些实施方案，r是氢、氘、甲基、乙基、丙基或丁基；在一些实施方案，本发明所述尼莫地平磷酸酯衍生物具有式(ii)所示结构：或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐。在一些实施方案，其中，所述药学上可接受的盐为碱加成盐。在另一些实施方案，其中，所述药学上可接受的盐选自锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、或与有机胺形成的盐。在另一些实施方案，其中，所述与有机胺形成的盐选自葡甲胺盐、三乙醇胺盐、氨基丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、或n,n,n-三甲基乙醇胺盐。在另一些实施方案，其中，所述有机胺选自葡甲胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、或n,n,n-三甲基乙醇胺。在另一些实施方案，其中，所述与有机胺形成的盐包含式(i)或(ii)所示尼莫地平磷酸酯衍生物与有机胺的比例为1:0.5～1:2。在另一些实施方案，其中所述与有机胺形成的盐包含式(i)或(ii)所示尼莫地平磷酸酯衍生物与有机胺的比例为1:1。另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。另一方面，本发明提供了使用本发明所述的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物在制备作为钙拮抗剂药物中的用途。另一方面，本发明提供了使用本发明所述的尼莫地平磷酸酯衍生物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、和/或药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物在制备治疗或预防缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病的药物中的用途。另一方面，本发明提供了尼莫地平磷酸酯衍生物与有机胺形成的盐的制备方法，所述方法包括将尼莫地平磷酸酯衍生物溶于良性有机溶剂，然后加入有机胺，在0-60℃下搅拌溶清，过滤，加入不良溶剂析晶沉淀，过滤，干燥得到有机胺盐。在一些实施方案，所述良性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜等。在一些实施方案，所述不良溶剂选自正己烷，正更烷，异丙醚，甲叔醚，环己烷等。药物组合物、制剂和用途当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用。所述组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式(i)或(ii)的本发明所述化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，所述情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。取决于预期的递送途径，本发明化合物优选配制为可注射或口服组合物或作为药膏、作为洗剂或作为贴剂(均用于经皮施用)。另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医学。在具体实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其作为钙拮抗剂，用于预防和/或治疗缺血性脑血管病、偏头痛，轻度蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻/中度高血压，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，急性脑血管病恢复期的血液循环的改善，或认知性脑缺血类心脑血管疾病。具体实施方式为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。1hnmr谱使用bruker400mhz或600mhz核磁共振谱仪记录。1hnmr谱以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(hz)表示。低分辨率质谱(ms)数据的测定条件是：thermoltqlc-mshplc-m(柱子型号：zorbaxsb-c18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6ml/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例)，采用电喷雾电离(esi)，在210nm/254nm下，用uv检测。纯的化合物的使用agilent1260pre-hplc或caleseppump250pre-hplc(柱子型号：novasep50/80mmdac)，在210nm/254nm用uv检测。下面简写词的使用贯穿本发明：ea乙酸乙酯dmf二甲基甲酰胺thf四氢呋喃pe石油醚dcm二氯甲烷tfa三氟醋酸tbai四丁基碘化铵mtbe甲基叔丁基醚实施例实施例13-异丙基5-(2-甲氧基乙基)1-(((5-(膦酰氧基)戊酰基)氧基)甲基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-1,3,5(4h)-三羧酸酯(化合物8)的制备步骤1)化合物3的制备向500ml单口瓶中加入化合物1(5-溴戊酸乙酯，5g，23.91mmol)、化合物2(磷酸二叔丁酯钾盐，8.91g，35.87mmol，1.5当量)、四丁基碘化铵(tbai，1.77g，4.78mmol，0.2当量)、dmf(200ml)，搅拌，不溶清，升温至60℃，搅拌过夜。降至室温，将dmf蒸发至干，加入100ml饱和nahco3和100mlea搅拌5min，分液，水相用ea萃取(50ml×2)，合并有机相，然后用饱和nacl洗(150ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，析出白色固体(tbai)。加入30mlmtbe溶解，过滤，滤饼用mtbe洗(10ml×2)，将滤液浓缩，油泵抽干得到化合物3粗品为黄色液体(7.89g，97.53％)。1h-nmr(400mhz,d6-dmso)：δ4.04(q,j＝7.2hz,2h),3.84–3.86(m,2h),2.31(m,2h),1.57–1.60(m,4h),1.40(s,18h),1.17(t,j＝7.2hz,3h)。步骤2)化合物4的制备将化合物3粗品溶于thf(40ml)中；将一水合氢氧化锂(1.076g，25.65mmol，1.1当量)溶于水(40ml)，然后加至上述thf溶液中，室温搅拌过夜。tlc显示原料反应完毕，减压浓缩除去thf，剩余溶液用1mhcl水溶液调ph至2-3，ea萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，然后油泵抽干得化合物4粗品为黄色油状物(5.09g，70.34％)。1h-nmr(400mhz,d6-dmso)：δ3.80–3.87(m,2h),2.24(t,j＝6.8hz,2h),1.54–1.57(m,4h),1.40(s,18h)。步骤3)化合物6的制备取nah(10g，240mmol)加入干燥thf中，氮气保护，冰浴下滴加化合物5(尼莫地平，50g，120mmol)的thf溶液300ml，半小时后滴加氯甲酸氯甲酯(15ml，150mmol)，然后恢复室温反应。tlc检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液，经ea萃取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(pe/ea＝3:1)得到化合物6为黄色油状物(57.9g，94.84％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.06(s,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),5.79(s,2h),5.28(s,1h),5.10(m,1h),4.37–4.11(m,2h),3.63(s,2h),3.36(s,3h),2.56(s,3h),2.53(s,3h),1.32-1.24(m,6h)。步骤4)化合物7的制备向100ml两口瓶中加入化合物6(2g，3.915mmol)、化合物4粗品(33347，1.458mg，4.697mmol，1.2当量)、tbai(289mg，0.783mmol，0.2当量)、碳酸钾(703mg，5.089mmol，1.3当量)、thf(40ml)，60℃下加热搅拌过夜。tlc显示化合物6反应完毕，停止反应，降至室温。加入100ml饱和nahco3和40mlea搅拌5min，分液，水相用ea萃取(50ml×2)，合并有机相，然后依次用水洗(60ml×1)、饱和nacl洗(60ml×1)，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(pe:ea＝4:1至2:1)纯化得化合物7为黄色糖浆状物(1.359g，44.24％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.02–8.04(m,2h),7.57–7.59(m,1h),7.37–7.41(m,1h),5.80(s,2h),5.29(s,1h),5.07–5.14(m,1h),4.26–4.39(m,2h),3.95(q,j＝6.0hz,2h),3.60–3.63(m,2h),3.36(s,3h),2.54(s,3h),2.52(s,3h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),1.67–1.76(m,4h),1.47(s,18h),1.30(d,j＝6.0hz,3h),1.26(d,j＝6.0hz,3h)。步骤5)化合物8的制备向100ml单口瓶中加入化合物7(1.359g，1.732mmol)、dcm(7ml)，溶解后，滴加三氟醋酸(tfa，3ml)，室温搅拌1天。tlc显示原料反应完毕，减压浓缩，然后加入甲苯再次浓缩(操作三次)，油泵抽干，得化合物8为糖浆状物(1.05g，90.5％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.97–8.01(m,2h),7.54–7.56(m,1h),7.36–7.40(m,1h),5.78(s,2h),5.28(s,1h),5.07(br,1h),4.28–4.32(br,2h),3.80(br,2h),3.60(br,2h),3.33(s,3h),2.51(s,3h),2.50(s,3h),2.34(br,2h),1.56–1.62(br,4h),1.28(d,j＝6.0hz,3h),1.24(d,j＝6.0hz,3h)。实施例23-异丙基5-(2-甲氧基乙基)1-(((5-(膦酰氧基)戊酰基)氧基)甲基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-1,3,5(4h)-三羧酸酯精氨酸盐(化合物9)的制备将化合物8(1.80g，2.68mmol)溶于20ml甲醇中，加入l-精氨酸(467mg，2.68mmol，1当量)，搅拌30min，过滤，滤液旋干，油泵抽干。加入5mlthf溶解，缓慢滴加25ml异丙醚，析出黄色固体，滴加完毕后继续搅拌10min，静置，倾滗掉上清液，所得固体按照上述thf/异丙醚处理2次，减压浓缩除去残余溶剂，油泵抽干，得到化合物9为黄色固体粉末(1.72g，75.80％)。1h-nmr(400mhz,meod)：δ8.08(d,j＝8.0hz,1h),8.04(s,2h),7.57–7.59(m,1h),7.52–7.54(m,1h),5.77(s,2h),5.33(s,1h),5.10–5.13(m,1h),4.33–4.36(m,2h),3.86(t,j＝6.0hz,2h),3.65–3.66(m,2h),3.63(m,1h),3.36(s,3h),3.20(m,2h),2.54(s,3h),2.52(s,3h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),1.71–7.73(m,2h),1.64–1.70(m,6h),1.32(d,j＝6.0hz,3h),1.28(d,j＝6.0hz,3h)。实施例33-异丙基5-(2-甲氧基乙基)1-(((5-(膦酰氧基)戊酰基)氧基)甲基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-1,3,5(4h)-三羧酸酯钾盐(化合物10)的制备将化合物8(1.16g，1.732mmol)溶于10ml甲醇中，将叔丁醇钾(388mg，3.463mmol，2当量)溶于甲醇(5ml)中，搅拌下滴加至化合物8的甲醇溶液中。滴加完毕后，搅拌5min，减压浓缩，油泵抽干甲醇。然后加入1mlthf溶解，缓慢滴加10ml异丙醚，析出黄色固体，滴加完毕后继续搅拌10min，静置，倾滗掉上清液，所得固体重复上述步骤(thf/异丙醚)处理2次，减压浓缩除去残余溶剂，油泵抽干，得化合物10为黄色固体粉末(1.116g，86.11％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.97–8.01(m,2h),7.54–7.56(m,1h),7.36–7.40(m,1h),5.78(s,2h),5.28(s,1h),5.07(br,1h),4.28–4.32(br,2h),3.80(br,2h),3.60(br,2h),3.33(s,3h),2.51(s,3h),2.50(s,3h),2.34(br,2h),1.56–1.62(br,4h),1.28(d,j＝6.0hz,3h),1.24(d,j＝6.0hz,3h)。实施例43-异丙基5-(2-甲氧基乙基)1-(((5-(膦酰氧基)戊酰基)氧基)甲基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-1,3,5(4h)-三羧酸酯葡甲胺盐(化合物11)的制备将化合物8(1.53g，2.28mmol)溶于20ml甲醇中，加入葡甲胺(444mg，2.28mmol，1当量)，搅拌30min，过滤，将滤液减压浓缩，油泵抽干。加入5mlthf溶解，缓慢滴加25ml异丙醚，析出黄色固体，滴加完毕后继续搅拌10min，静置，倾滗掉上清液，所得固体重复上述步骤(thf/异丙醚)处理2次，减压浓缩除去残余溶剂，油泵抽干，得到化合物11为黄色固体粉末(1.84g，93.31％)。对比例按照专利方法(参见cn201510491288.1)合成得到如下结构的对比化合物：实施例5尼莫地平磷酸酯衍生物稳定性考察实验操作:取样品10-15mg，加纯水溶解，加磷酸或氢氧化钾溶液调ph值至所需酸碱度，配制成浓度约0.2-0.4mg/ml的水溶液，过滤，进液相检测，分别在0、6、12、24、48、72小时取样检测，以0时的峰面积为100％，计算每个时间节点的样品剩余量％(节点主峰面积除以0时的峰面积)做为稳定性数据，结果如下。表1尼莫地平前药化合物在不同ph值水溶液中的稳定性数据注：d5在ph值为6以下溶解度较差，因此d5稳定性实验是在ph值为6.0-8.0之间进行。由表1数据可知，本发明化合物相较对比例，具有很好的稳定性，在ph值为4.0-5.0之间，24小时内的分解率均小于1％。实施例6尼莫地平磷酸酯衍生物溶血性考察6.1红细胞混悬液的配制取正常sd大鼠血数毫升，加入生理盐水约10倍量，摇匀，1500r/min离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水按上述方法洗涤4次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液，供试验用。6.2受试物溶液的配制精密称取前药溶于适量生理盐水中，配置浓度相当于0.4mg/ml尼莫地平的储备液5ml。用0.22μm滤膜过滤，立即使用。6.3实验方法每组取洁净试管7支，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、生理盐水或蒸馏水、受试物溶液，混匀后，立即置37℃水浴中进行温育，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，观察3小时，然后取出置于室温放置过夜，进一步观察上清液颜色及血细胞沉淀的状态。表2溶血试验设计方案6.4实验结果“+”代表溶血；“-”代表不溶血。试管编号1-5分别代表添加受试化合物的量为0.5、0.4、0.3、0.2、和0.1ml，试管编号6为阴性对照管，试管编号7为阳性对照管，并且试管编号6和7中不添加受试化合物。表3溶血试验结果由表3数据可知，对比例d6、d7、d9、d10和d8均有不同程度的溶血，而本发明化合物和对比例d5无溶血现象，因此，本发明化合物具备良好的安全性。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。尽管已根据各种实施例/实施方案描述了所要求保护的主题，但本领域技术人员将认识到，可在不脱离本发明精神的情况下进行各种修改/修饰、替换、删减和改变/变化。因此，所要求保护的主题的范围旨在仅由所附权利要求的范围限定，包括其等同物。当前第1页12当前第1页12