尼莫地平亚微乳注射液及其制备方法

专利名称：：尼莫地平亚微乳注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体地说是涉及尼莫地平亚微乳注射液及其制备方法。
背景技术：
：尼莫地平是一种(^2+通道阻滞剂。正常情况下，平滑肌的收縮依赖于c^+进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效的阻止Ca^进入细胞内，抑制平滑肌收縮，达到解除血管痉挛的目的。动物实验证明，尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其它部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的亲脂性，易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血治疗时，脑脊液的浓度可达12.5ng/ml。由此推论，临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛，然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管疫挛引起的缺血性脑损伤。适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血流循环改善。尼莫地平为水难溶性药物，具有较强的肝首过代谢作用，致使口服生物利用度低，注射液可以解决这一问题。但目前国内外上市的尼莫地平注射液中乙醇含量高达20%左右，使用时对病人的刺激性和副作用较大，降低了病人的顺应性，并且同乙醇不相溶的药物不能加到同一输液瓶中，使用不便。临床应用时，往往需要稀释，有机溶媒浓度降低，会导致尼莫地平析出。为了避免尼莫地平在滴注过程中的析出，德国拜尔公司采用三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注，很不方便。另外试验表明尼莫地平输液在与葡萄糖或生理盐水混合滴注过程中易出现析晶现象，尼莫地平的析出时间不定，往往使医护人员在使用该药时，格外注意，带来心理上的负担，更换药品剂量方面难于准确；并且部分病人有机溶媒过敏，以致临床应用范围减少。该制剂还存在贮藏过程中，长时间暴露于低温，药物析出，较难重新溶解的问题。为避免上述尼莫地平注射液中存在的问题，增加尼莫地平的靶向性，提高尼莫地平的疗效和生物利用度，近年来，国内外药学工作者致力于尼莫地平新的给药系统研究。专利号ZL02155645.8和ZL20030110369.X公开了一种含有尼莫地平的冻干注射剂配方，采用磷脂、环糊精及其衍生物或表面活性剂，助溶剂等以增加尼莫地平的溶解度和稳定性，但制备工艺较为复杂，最终产品质量难以控制，并且环糊精有较大的过敏反应和溶血现象，具有潜在毒性，限制了其制剂的广泛使用；公开号CN1418626A公开了尼莫地平脂质纳米粒组合物及其制备方法，是一种尼莫地平的磷脂包合物的水溶液，用乙醇溶解尼莫地平及其辅料成分后，挥尽乙醇，加入注射用水，水化12小时，得到的溶液为单相溶液；CN1903173A公开了尼莫地平纳米粒及其制备方法，该类制剂显示具有对网状内皮系统(肝脏、脾脏等)较卨的选择性，对于治疗肝脏、脾脏等病灶部位具有较好疗效，但是尼莫地平的治疗部位在于脑部，需要减少这些组织器官对药物的摄取。专利号ZL200510081668.4公开了一种尼莫地平乳注射液及制备方法，在制剂中加入适宜的助溶剂苯甲醇从而提高了尼莫地平在乳剂中的溶解度及制剂稳定件，使尼莫地平乳剂的浓度相对较高。但2005年6月10闩，国家食品药品监督管理局发出通知，由于监测出不良反应，要求加强苯甲醇注射液使用管理，严禁用于儿童肌肉注射，这给患者的使用带来了不便。亚微乳是以植物油或动物油为主要成分，加乳化剂、助乳化剂与注射用水，通过高压乳匀机形成，经高压灭菌，可供静脉注射。其中的植物油可经机体代谢而完全利用，20%静脉注射脂肪亚微乳含有相当于10倍体积的5%葡萄糖的热量。亚微乳还可以作为水溶性或脂溶性药物的载体，具有提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收率、使药物具有靶向性的优点，作为药物的胶体性载体，近年来已经愈来愈受到研究者们的重视。
发明内容本发明的目的在于研制和向临床提供一种安全性高，疗效显著，性质稳定，毒副作用小，制备工艺简单并且适合工业化生产的尼莫地平亚微乳注射液。采用有效剂量的尼莫地平作为药物，并含有油相，乳化剂，助乳化剂，pH调节剂，等渗调节剂等药用辅料，称取处方量的尼莫地平，乳化剂，助乳化剂和注射用油在水浴中搅拌溶解后，加入注射用水，等渗调节剂等充分混合乳化，调节溶液的pH值，补加注射用水至规定体积。经高压乳匀机循环乳匀数遍，达到规定粒度，经0.2^un滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，即得到尼莫地平业微乳注射液。本发明的尼莫地平亚微乳注射液不含有苯甲醇，聚乙二醇等任何助溶剂，具有载药量和包封率高，缓慢释药且稳定性好等优点；能够克服现有制剂的缺陷和不足，提供一种不含有机溶剂的制剂，从根本上消除了有机溶媒的缺点，不会有药物析出，避免了临床应用时的过敏反应，减少医护人员工作量，消除了医护人员和病人的心理负担；并且无需使用特殊输液装置，提高了临床应用的顺应性。太发明的另一目的是提供了一种尼莫地平亚微乳注射液的制备方法，该方法均采用常规的工艺设备，可工业大规模高效率生产。本发明的尼莫地平亚微乳注射液，其组分中包含以下重量百分比含量的物质尼莫地平0.012.0%，注射用油530%，乳化剂0.115%，助乳化剂0.0515%，抗氧剂0.011.0%等渗调节剂110%，以及适量的pH值调节剂和注射用水。本发明所述的注射用油为碳链长度为C6C24的植物油，动物油以及甘油三酯类，包括红花油，橄榄油，玉米油，沙棘油，亚麻子油，花生油，茶油，葵花籽油，薏仁油，月见草油，鱼油，维生素E琥珀酸酯，维生素E醋酸酯，辛酸/癸酸甘油酯，米格列醇(Miglyo1812)，油酸乙酯，油酸，亚油酸乙酯，月桂酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，丁酸乙酯，乳酸乙酯等中的一种或几种混合物。本发明所述的乳化剂选自天然大豆卵磷脂，天然蛋黄卵磷脂，氢化大豆磷脂，氢化蛋黄磷脂，天然磷脂酰胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物，泊洛沙姆188，182，407，908，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，胆酸或去氧胆酸及其钠盐，甘胆酸钠，牛磺胆酸钠，去氧牛磺胆酸钠，胆固醇等中的一种或一种以上组合物。本发明所述的助乳化剂选自C14C18的游离脂肪酸，包括油酸及其盐，亚油酸及其盐，亚麻油酸，硬脂酸及其盐，胆酸，去氧胆酸或其盐等中的一种或,中以上组合物。本发明所述的抗氧剂选自亚硫酸盐类，抗坏血酸，没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯，叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，二叔丁基对甲酚(BHT)，维生素E，惰性气体，EDTA及其盐类等中的种或-种以上组合物。本发明所述的等渗调节剂选自廿油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的种或种以上组合物。本发明所述的pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸钠、貯檬酸钠、盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸中的一种或一种以上组合物，pH范围为5.08.0。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，可通过以下方法制备方法一(1)称取处方量的尼莫地平，注射用油，乳化剂，助乳化剂，抗氧剂，4085°C水浴中搅拌溶解，形成油相；(2)将等渗调节剂溶解在适量注射用水，加热搅拌至4085。C，形成水相。(3)将油水两相混合，经高速剪切机剪切制成初乳；调解溶液的pH值，补加注射用水至规定体积；(4)经高压乳匀机循环乳匀熟遍，达到规定粒度，经0.2^im滤膜过滤除菌，充氮分装，灭菌，得到粒径范围在100500nm，pH值为4.08.0的尼莫地平亚微乳注射液。方法二(1)称取处方量的尼莫地平，注射用油，4085。C水浴中搅拌溶解，形成油相；(2)将乳化剂，助乳化剂，等渗调节剂，抗氧剂溶解在适量注射用水，加热搅拌节4085。C，形成水相。(3)将油水两相混合，经高速剪切机剪切制成初乳；调节溶液的pH值，补加注射用水至规定体枳；(4)经高压乳匀机循环乳匀数遍，达到规定粒度，经0.2nm滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径范围在100500nm，pH值为4.08.0的尼莫地平亚微乳注射液。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于所述的粒径范围为100nm500nm，zeta电位的绝对值为2560mV。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于破乳离心后分离出油相、水相和磷脂膜相，其屮油相中药物含量按重量百分比计算为43%92%，水相中药物含量按重量百分比为0.1%1.2%，磷脂膜相中药物含量按重量百分比为9%60%。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于所述的尼莫地平的包封率在85%以上，满足临床使用的药物包封率要求。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于可与生理盐水，5%葡萄糖溶液或林格溶液等生理相容性溶液进行配伍，在48小时内稳定，未见药物晶体析出，粒径和包封率没有明显变化。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于具有缓慢释药特性，可增大单次给药剂量，减少临床给药次数。本发明所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于制剂中不含有机溶媒，临床应用无致敏及变态反应，无需使用特殊输液装置，提高了临床应用的顺应性。本发明优点(1)尼莫地平亚微乳注射液采用注射用油、磷脂等材料运载药物，将药物包裹于脂质相及磷脂膜内，摒弃了有机溶媒，从根本上消除了有机溶媒的缺点，在临床应用屮不会出现过敏反应，减少了医护人员的工作量，消除了医护人员和病人的心理负担，利于产品销售市场的打开。(2)尼莫地平水溶解性极差，输液4。C放S便有药物析出，而本发明的尼莫地平亚微乳注射液室温下放置24个月，未见药物析出，物理稳定性大为提高。(3)尼莫地平血浆蛋白结合率约95%，药效的发挥受一定的影响。而在尼莫地平亚微注射液中，由于脂质的结构，保护了尼莫地平，降低了蛋A结合率，从而延长了药效。(4)尼莫地平载药脂肪乳注射液工艺简单，质量稳定，可控性强，一般具有水针生产线的厂家即可生产。(5)尼莫地平亚微乳注射液可以与生理盐水，5%葡萄糖溶液或林格溶液等生理相容性溶液进行配伍，在48小时内稳定，避免了临床应用时药物析出以及使用特殊输液装置的问题。图1是实施例1粒径分布图图2是实施例2粒径分布图图3是实施例3粒径分布图图4是实施例4配伍稳定性粒径分布图，A为配伍后0h，B为配伍后8h图5是实施例5和6体外释放曲线图图6是实施例1透射电镜照片图7是人鼠尾静脉注射尼莫地平亚微乳注射液(7.0mg/kg)后不同时刻各组织药物浓度柱形图图8是大鼠尾静脉注射市售尼莫地平注射液(7.0mg/kg)后不同时刻各组织药物浓度柱形图具体实施例方式实施例1:(1)在氮气保护下，称取尼莫地平1.0g，大豆油80g，大豆磷脂25g，油酸1.0g，a-生,酚0.5g，贾于65"C水浴中搅拌溶解，作为油相；(2)称取甘油15g加入到适量注射用水中，65。C水浴溶解，作为水相。(3)在搅拌下将水相滴入油相中，经高速剪切机剪切制成初乳，用0.2%柠檬酸调pH为5.5，补加注射用水至1000mL;经1000bar高压乳匀机循环乳匀6遍，达到规定粒度，经0.2&m滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径为197.6nm的尼莫地平亚微乳注射液，zeta电位值为-36mv。实施例2:(l)在氮气保护下，称取尼莫地平1.5g,中链甘油三酯60g，蛋黄憐脂30g，亚油酸3.0g，-生育酚1g,置于7(TC水浴中搅拌溶解，作为油相；(2)称取泊洛沙姆5.0g，山梨醇20g加入到适量注射用水中，7(TC水浴溶解，作为水相。(3)在搅拌下将水相滴入油相中，经高速剪切机剪切制成初乳，用0.5mol/L磷酸调pH为5.0，补加注射用水至1000mL;经750bar高压乳匀机循环乳匀7遍，达到规定粒度，经0.22,滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径为200.4nm的尼莫地平亚微乳注射液，zeta电位值为-25mv。实施例3:(1)在氮气保护下，称取尼莫地平3.0g，橄榄油100g，蛋黄磷脂45g，置于75'C水浴中搅拌溶解，作为油相；(2)称取油酸钠2.0g，亚硫酸钠2.0g，廿油60g加入到注射用水中，75。C水浴溶解，作为水相。(3)在搅拌下将水相滴入油相中，经卨速剪切机剪切制成初乳，用0,lmol/LNaOH溶液调节pH为7.0，补加注射用水至1000mL;经700bar高压乳匀机循环乳匀8遍，达到规定粒度，经0.22pm滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径为199.4nm的尼莫地平亚微乳注射液，zeta电位值为-32mv。实施例4:(1)在氮气保护下，称取尼莫地平10.0g，红花油200g，大豆磷脂30g,置于75。C水浴中搅拌溶解，作为油相；(2)称取亚油酸钠3.0g，抗坏血酸1.0g，甘露醇80g加入到注射用水中，75'C水浴溶解，作为水相。(3)在搅拌下将水相滴入油相中，经高速剪切机剪切制成初乳，用0.2%柠檬酸调pH为5.0，补加注射用水至1000mL;经500bar高压乳匀机循环乳匀6遍，达到规定粒度，经0.22pm滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径为215.3nm的尼莫地平亚微乳注射液，zeta电位值为-28mv。实施例5:(l)在氮气保护下，称取尼莫地平4.5g，花生油160g，氢化大豆磷脂60g，硬脂酸3g，EDT厶1.0g，置于75'C水浴中搅拌溶解，作为油相；(2)称取泊洛沙姆20g,葡萄糖50g，加入到注射用水中，75'C水浴溶解，作为水相。(3)在搅拌下将水相滴入油相中，经高速剪切机剪切制成初乳，用0.5%柠檬酸钠调pH为6.0，补加注射用水至1000mL;经900bar卨压乳匀机循环乳匀6遍，达到规定粒度，经0.2nm滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径为175.6nm的尼莫地平亚微乳注射液，zeta电位值为-45mv。实施例6:(1)在氮气保护下，称取尼莫地平5.5g，注射用中链油50g，大豆油IOOg，去氧胆酸2.0g，EDTA5.0g，置于6(TC水浴中搅拌溶解，作为油相；(2)称取泊洛沙姆30g，甘油80g，加入到注射用水中，6(TC水浴溶解，作为水相。(3)在搅拌下将水相滴入油相中，经高速剪切机剪切制成初乳，用O.lmol/LNaOH溶液调节pH为7.0，补加注射用水至1000mL;经750bar高压乳匀机循环乳匀7遍，达到规定粒度，经0.22tim滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径为220.4nm的尼莫地平亚微乳注射液，zeta屯位值为-29mv。实施例7:粒径测定取实施例中13尼莫地平亚微乳注射液O.lml，加纯化水(预先用孔径为0.22m的膜过滤)稀释至5000倍，混匀，作为供试液，用动态激光散射粒径测定法测定。结果见图13所示。实施例8:尼莫地平亚微乳微观形态观察取实施例l样品用l^的磷钨酸溶液(pH4.4)负染，于透射电镜下观察。结果表明，亚微乳呈球型，大小均匀。测得亚微乳平均粒径约为150nm，约93X的乳滴粒径在120180nm范围内，表明分布范围较窄，粒径较均匀。电镜照片如图6所示。实施例9:含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-水(35:38:27)为流动相，检测波长为235nm。理论塔板数按尼莫地平峰面积计算一般不低于8000，尼莫地平与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取实施例16尼莫地平亚微乳注射液适量，加异丙醇-甲醇(1:1，v/v)溶解，破乳，使溶液含主药5(^g/ml，摇匀，精密量取20nl注入色谱仪记录色谱图；另取尼莫地平对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定容稀释制成每lml中约含50pg/ml的溶液，同法测定，按外标法以峰囱积计算，即得。结果见表l所示。实施例10:尼莫地平相分布和包封率测定试验本品为亚微乳制剂，药物在各相分布及包封率的试验结果是重要的质量指标之一。取实施例16尼莫地平亚微乳注射液3mL，加入氯化钠使溶液饱和后，在酒精灯上直火加热，然后离心分离出油相、水相和油水界面膜相。精密吸取油相适量，加甲醇定容至刻度制成一定浓度的油相供试品溶液，作为油相含量测定溶液，分别肓接吸取水相溶液及油相供试品溶液201注入液相色谱仪，照含量测定条件，以外标法分别计算药品总量、油相和水相中药物的含量，油水界面膜相中的量以公式为药物在油水界面膜相中的量=总药量一(水相中的药物+油相中的药物)计算即可得到。计算尼莫地平在三相中的分布。包封率=(总药量-水相中的药物)><100%/总药量，结果表明药物主要集中在油相和油水界面膜相中，在水相中含量极少，证明本品可将尼莫地平包裹于油相和油水界面膜相中，减少了主药与环境中光和热接触的几率，可以提高尼莫地平的化学稳定性，减轻刺激性。提高患者的顺应性。具体测定结果见表l所示。表l尼莫地平亚微乳注射液含量、相分布、包封率测定试验结果实施例总药量水相中药量油相中药量"^"油水界面膜包封率~(%)(%)(%)相药量(°/。)(％)头'施例11:配伍稳定性试验取实施例4中尼莫地平亚微乳注射液，用生理盐水稀释至临床给药浓度，分别于Oh和放置8h后测得粒径大小为178.5nm和185.8nm，粒径如图4所示。101.40.358645.675655.365799.65跳30.549357.313942.436899.4599.40.680548.917149.802499.32102,70.969747.995253.735099.0699.80.506854.981744.311599.49101.70.914955.713845.071499.10123456例例例例例例实施例12:释放度试验取实施例5和6中尼莫地平亚微乳注射液，测定其体外释放曲线。采用反相动态透析法，以0.5。/。十二垸基硫酸钠溶液200mL为释放介质，转速50rmin-1，温度(37±0.5)。C。将7个大小一致，装有2mL释放介质的透析袋(截留分了量1200014000)，浸入释放介质中，平衡12h。分别于0.5，1.0，2.0，6.0，12.0，24.0，48.0h各取出一个透析袋，吸取袋内适量溶液，同时补入等量同温释放介质，样品过滤后进样。结果表明，在释放条件下，两批制剂的释放显示了不同程度的缓释作用，随着处方中油和乳化剂用量增多，缓释作用加强，释放曲线如图5所示。实施例13:体内药动学试验健康Wistar雄性大鼠30只，体重180230g，随机分成2组，每组15只。给药前禁食12h，自由饮水。按7.0mg/kg剂量经大鼠尾静脉分别注射尼莫地平亚微乳注射液和市售尼莫地平注射液，于给药后0.017、0.083、0.17、0.33、0.67、1、1.5、2、3、4h经大鼠眼后静脉丛取静脉血0.5mL，青J干素化试管中，10000rpm离心10min，分离血浆，测定血浆中药物浓度。对尼莫地平亚微乳注射液和尼莫地平注射液(市售)得到的药动学参数进行配对t检验，结果表明各主要药动学参数均有显著性差异(PO.05),尤其是尼莫地平亚微乳注射液的消除半衰期明显大于市售制剂。这说明将尼莫地平制成亚微乳剂型可以显著增长半衰期，延长其作用时间。药动学参数见表2所示。表2药代动力学参数表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例14:组织分布试验健康Wistar大鼠20只，雌雄各半，随机分成2组，每组10只，雌雄各5只，给药前禁食12h，自由饮水。以7.0mg/kg的剂量分别尾静脉注射给予尼莫地平亚微乳注射液和市售尼莫地平注射液，分别于给药后0.25h、lh、4h断头取血后，立即解剖采集心、肝、脾、月*、肾、脑组织及血浆0.4mL。组织采集后，立即用生理盐水清洗，称量lg(不足lg的组织，称量0.5g)，加入3倍量的甲醇，用超细匀浆机研磨，4000rpm离心5min，取各组织上清液及血浆200L，处理后进样，测定血药浓度。不同时刻各组织中药物浓度如图7和图8所不。将得到的各组织的药物浓度进行配对t检验，结果表明，在0.25h时，各组织间的药物浓度没有显著性差异(P<0.05);lh时，心、肝、脑和血浆中，自制亚微乳剂的组织药物浓度明显卨于市售制剂(P>0.05)，说明将尼莫地平制成亚微乳剂型后，可以显著提高其在组织中的作用时间，尤其是对作用与心脑血管疾病的药物更具临床价值。4h时，自制亚微乳剂的肝组织中的药物浓度仍明显高于市售剂型，但是其药物浓度仅为0.25h的不足10%，说明尼莫地平虽然在肝脏中作用时间较长，但仍没有蓄积。实施例15:安全性试验尼莫地平亚微乳注射液按10ml/kg静脉滴注给药，每日一次，连续3次，对家兔静脉血管未见明显剌激性；在3小时未见明显的溶血及凝聚现象；在低剂量0.008mg/mK临床浓度)、高剂量0.04mg/ml(临床浓度5倍)，分别隔日腹腔致敏一次，连续五次，末次致敏后第12天静脉注射本品，两种剂量下均未见过敏反应，因而可用于临床静脉注射给药。权利要求1.本发明的尼莫地平亚微乳注射液，其组分中包含以下重量百分比含量的物质尼莫地平0.01～2.0％，注射用油5～30％，乳化剂0.1～15％，助乳化剂0.05～15％，抗氧剂0.01～1.0％，等渗调节剂1～10％，以及适量的pH值调节剂和注射用水。2.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于所述的注射用油为碳链长度为C6C24的植物油，动物油以及甘油三酯类，包括红花油，橄榄油，玉米油，沙棘油，亚麻子油，花生油，茶油，葵花籽油，薏仁油，月见草油，鱼油，维生素E琥珀酸酯，维生素E醋酸酯，辛酸/癸酸甘油酯，米格列醇(Miglyo1812)，油酸乙酯，油酸，亚油酸乙酯，月桂酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，丁酸乙酯，乳酸乙酯等中的一种或几种混合物；乳化剂选自天然大豆卵磷脂，天然蛋黄卵磷脂，氢化大豆磷脂，氢化蛋黄磷脂，天然磷脂酰胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物，泊洛沙姆188，182，407，908，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，胆酸或去氧胆酸及其钠盐，甘胆酸钠，牛磺胆酸钠，去氧牛磺胆酸钠，胆固醇等中的一种或一种以上组合物；助乳化剂选自C14C18的游离脂肪酸，包括油酸及其盐，亚油酸及其盐，亚麻油酸，硬脂酸及其盐，胆酸，去氧胆酸或其盐等中的一种或一种以上组合物；抗氧剂选自亚硫酸盐类，抗坏血酸，没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酉旨，叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，二叔丁基对甲鼢(BHT)，维生素E,惰性气体，EDTA及其盐类等中的一种或一种以上组合物；等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或一种以上组合物；pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸中的一种或一种以上组合物，pH范围为4.08.0。3.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液的制备方法，其特征包括如下操作，均在充氮条件下执行。(1)称取处方量的尼莫地平，注射用油，乳化剂，助乳化剂，抗氧剂，4085"C水浴中搅拌溶解，形成油相；(2)将等渗调节剂溶解在适量注射用水，加热搅拌至4085°C，形成水相。(3)将油水两相混合，经高速剪切机剪切制成初乳；调解溶液的pH值，补加注射用水至规定体积；(4)经高压乳匀机循环乳匀熟遍，达到规定粒度，经0.22nm滤膜过滤除菌，充氮分装，灭菌，得到粒径范围在100500nm，pH值为4.08.0的尼莫地平亚微乳注射液。4.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液的制备方法，其特征包括如下操作，均在充氮条件下执行。(1)称取处方量的尼莫地平，注射用油，5075。C水浴中搅拌溶解，形成油相；(2)将乳化剂，助乳化剂，等渗调节剂，抗氧剂溶解在适量注射用水，加热搅拌至5075°C，形成水相。(3)将油水两相混合，经高速剪切机剪切制成初乳；调节溶液的pH值，补加注射用水至规定体积；(4)经高压乳匀机循环乳匀数遍，达到规定粒度，经0.2um滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，得到粒径范围在100500nm，pH值为5.08.0的尼莫地平亚微乳注射液。5.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于所述的粒径范围为100nm500nm，zeta电位的绝对值为1060mV。6.根据权利要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于药物在油相、水相和油/憐脂膜相中的分布，其中油相中药物含量按重量百分比计算为40%92%，水相中药物含量按重量百分比为0.1%1.2%，磷脂膜相中药物含量按重量百分比为9%60%。7.根据权利要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在十所述的尼莫地平的包封率在85%以上，满足临床使用的药物包封率要求。8.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于可与生理盐水，5%葡萄糖溶液或林格溶液等生理相容性溶液进行配伍，在48小时内稳定，未见药物品体析出，粒径和包封率没有明显变化。9.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在丁具有缓慢释药特性，可增大单次给药剂量，减少临床给药次数。10.根据权力要求1所述的尼莫地平亚微乳注射液，其特征在于制剂中不含有机溶媒，临床应用无致敏及变态反应，无需使用特殊输液装置，提高了临床应用的顺应性。全文摘要本发明提供一种尼莫地平亚微乳注射液及其制备方法。采用有效剂量的尼莫地平作为药物，并含有油相，乳化剂，助乳化剂，pH调节剂，等渗调节剂等药用辅料，称取处方量的尼莫地平，乳化剂，助乳化剂和注射用油在水浴中搅拌溶解后，加入注射用水，等渗调节剂等充分混合乳化，调节溶液的pH值，补加注射用水至规定体积。经高压乳匀机循环乳匀数遍，达到规定粒度，经0.22μm滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，即得到尼莫地平亚微乳注射液。本发明的尼莫地平亚微乳注射液不含有苯甲醇，聚乙二醇等任何助溶剂，具有载药量和包封率高，缓慢释药且稳定性好等优点；制备工艺简单，提供一种不含有机溶剂的制剂，从根本上消除了有机溶媒的缺点，不会有药物析出，减少了医护人员的工作量，消除了医护人员和病人的心理负担；并且成本低廉，质量稳定，适合工业化大生产。文档编号A61K31/435GK101416942SQ20081022920公开日2009年4月29日申请日期2008年12月2日优先权日2008年12月2日发明者丹刘,红宁,李淑斌,娜高,魏晓莹申请人:沈阳万爱普利德医药科技有限公司