本发明涉及一种芳环偶联连续化合成方法，更具体的说是涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的连续化合成方法。
背景技术：
2-氰基-4’-甲基联苯(简称otbn)是非肽类血管紧张素ⅱ(atⅱ或angⅱ)受体抑制剂(俗称沙坦类)药物的起始原料，第一代口服药物氯沙坦钾由制药巨头-默克公司研制成功。沙坦类药物因其药效强、作用时间长、耐受性好，极少引起干咳，具有对肾脏的保护作用等等优点，使其成为抗高血压治疗的一线用药。继氯沙坦钾后，又有缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、依普罗沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奥美沙坦酯等经美国fda批准上市。
随着社会老龄化的发展以及生活水平的不断提高，心血管疾病逐渐成为影响人类健康的最主要疾病，心血管药物前体及其中间体的开发生产必然会有广阔的市场前景，心血管药物前体及其中间体的开发生产成为一个重要方向。随着主要品种的专利保护到期，仿制药会进入一个繁荣时期，对主要起始原料――2-氰基-4’-甲基联苯的需求会呈现爆发式增长。其结构式如下：
目前2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法主要有两种：一是对氯甲苯与镁反应得到格氏试剂，再在催化剂催化条件与邻氯苯腈反生偶联反应，经后处理纯化，得到2-氰基-4’-甲基联苯，二是对氯甲苯与镁反应得到格氏试剂，与硼酸酯反应得到对甲苯硼酸，再在催化剂催化条件下与邻氯苯腈反生偶联反应，经后处理纯化，得到2-氰基-4’-甲基联苯。第一种工艺流程简单，但偶联反应时副反应较多，第二种方法工艺流程长，但偶联反应时副反应少。上述两种合成方法都是间歇法生产，存在反应操作周期长、生产效率低、副反应控制不理想等缺陷。
日本专利申请jp08109143公开了一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，该合成方法采用对甲苯基卤化镁与邻氯苯腈在氯化锰催化下直接合成2-氰基-4’-甲基联苯，工艺路线短，原料易得，催化剂便宜，可操作性强，很多工厂都采用该工艺路线，但是现有生产工艺副产物较多，收率低，成本高，不适合商业化生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，该方法可实现反应的连续化，生产效率可得到大幅度提升，反应稳定性得到提升，副反应控制较好，可明显降低成本。
一种2-氰基-4’-甲基联苯的连续化合成方法，包括以下步骤：
(1)对氯甲苯和镁屑在四氢呋喃中生成格氏液；
(2)邻氯苯腈溶解于四氢呋喃中得到邻氯苯腈溶液；
(3)将四氢呋喃和催化剂混合搅拌形成催化剂悬浊液；
(4)将多个反应瓶串联成连续反应装置，反应液依次从上一级反应瓶的溢流口流入下一级反应瓶，反应时加料方式如下：
(4.1)向第一级反应瓶中投入四氢呋喃和催化剂，搅拌形成悬浊液，然后滴加格氏液、邻氯苯腈溶液和催化剂悬浊液进行反应；
(4.2)中间反应瓶仅滴加格氏液和邻氯苯腈溶液；
(4.3)最后一级反应瓶不加反应原料，进行保温反应得到2-氰基-4’-甲基联苯的合成反应液。
作为优选，步骤(2)中，邻氯苯腈和四氢呋喃的投料重量比例为1：1～20；进一步优选为1：5～12。
作为优选，步骤(3)中，所述的催化剂为氯化锰。
所述的催化剂和四氢呋喃的投料重量比例为1：10～150，进一步优选为1：40～100。
作为优选，步骤(4)中，反应瓶串联个数为3～7个，进一步优选为3～5个。
作为优选，步骤(4)中，邻氯苯腈与格氏试剂的摩尔比为1：1.00～1.35，进一步优选为1：1.1～1.25。
作为优选，步骤(4)中，反应温度范围为-20～20℃，进一步优选为5～10℃。
作为优选，步骤(4)中，向第一级反应瓶中加料时，格氏液、邻氯苯腈溶液和催化剂悬浊液的加入速度分别为1：0.4～4：1～2.5。
向第一级反应瓶中加料时，催化剂悬浊液除了单独进料，还可以采用其他的方式进料，作为另外的优选，步骤(4)中，向第一级反应瓶中加料时，所述催化剂加入格氏液中溶解混合后进料，所述的催化剂与格氏试剂的质量比为1：48～96。
或催化剂加入邻氯苯腈溶液中搅拌成悬浊液进料，所述的催化剂与邻氯苯腈的质量比为1：18～72。
本发明的步骤(4.2)中，中间反应瓶中所加的反应物料中可以含有催化剂，也可以不含催化剂，当不加催化剂时，所述的反应物料为格氏液和邻氯苯腈溶液；
格氏液与邻氯苯腈溶液的体积比为1：0.4～1.5。
当加催化剂时，步骤(4.2)中，所述的反应物料为格氏液、邻氯苯腈溶液和催化剂悬浊液；
格氏液、邻氯苯腈溶液和催化剂悬浊液的体积比为1：0.4～4：1～2.5。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用多反应瓶串联，连续加料进行连续反应合成2-氰基-4’-甲基联苯，可实现反应的连续化及自动化，降低人工劳动强度，提高生产效率，改善操作环境；提高了反应温度，降低了制冷能耗；反应更加温和、平稳，反应选择性可提高至94％，副产品二甲联苯降低至1.5％左右，收率达到93％左右，收率提高4％，可明显降低原材料成本。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进一步详细描述，本发明的一般步骤如下：a.反应瓶中投入四氢呋喃和镁屑，滴加对氯甲苯，滴加完成后保温反应得到格氏液；b.邻氯苯腈用四氢呋喃溶解，得到邻氯苯腈溶液；c.反应瓶中加入四氢呋喃和催化剂，搅拌形成悬浊液；d.多个反应瓶串联成连续反应反应装置；e.在第一个反应瓶投入四氢呋喃和催化剂，搅拌成悬浊液；用泵向第一个反应瓶同时滴加格氏液、邻氯苯腈溶液、催化剂悬浊液，第一个反应瓶液位到溢流口后，反应液开始溢流至第二个反应瓶，待第二个反应瓶料满开始溢流后，用泵向第二个反应瓶同时滴加格氏液、邻氯苯腈溶液，以此类推。最后一个反应瓶不加原料，进行保温反应后得到2-氰基-4’-甲基联苯连续合成反应液。所得反应液合并常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到粗品，减压蒸馏，收集150～200℃馏分，用环己烷重结晶得精制湿品，烘干得到成品。
实施例1
5000ml反应瓶中投入220g镁屑，3600g四氢呋喃，氮气保护。滴液漏斗中备入1000g对氯甲苯。向反应瓶内滴加对氯甲苯，温度控制在50～70℃，滴加完毕后，保温反应4～6小时后静置，上清液为格氏液。向3000ml反应瓶投入1000g邻氯苯腈，1000g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。向10000ml反应瓶投入75g氯化锰，5400g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。三只500ml反应瓶串联，向第一个反应瓶投入3g氯化锰，135g四氢呋喃，机械搅拌，冷冻液降温。待温度降至5℃后，开始同时向第一个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为4.8ml/min、2ml/min、5.4ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第二个反应瓶开始溢流后，开始同时向第二个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为4.8ml/min、2ml/min、5.4ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，第三个反应瓶控制在5～10℃进行保温反应，物料溢流收集至10000ml反应瓶。从第三个反应瓶的溢流口取样加水淬灭后有机相进行gc分析，每隔2个小时取一次样，检测结果如下：
所得反应液合并常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到粗品1550g，粗品取样gc分析，二甲基联苯含量1.4％，otbn含量94.2％。粗品减压蒸馏(-0.098mpa)，收集150～200℃馏分1420g，向主馏分中加入2000g环己烷，升温至60～70℃溶清，缓慢降温至5～10℃，离心过滤得到白色精制湿品1380g。精制湿品放入真空干燥箱中减压烘干，得到otbn成品1310g，gc纯度99.8％，收率93.3％(以邻氯苯腈计算)。
实施例2
5000ml反应瓶中投入220g镁屑，3600g四氢呋喃，氮气保护。滴液漏斗中备入1000g对氯甲苯。向反应瓶内滴加对氯甲苯，温度控制在50～70℃，滴加完毕后，保温反应4～6小时后静置，上清液为格氏液。向3000ml反应瓶投入1000g邻氯苯腈，1000g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。向10000ml反应瓶投入75g氯化锰，5400g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。四只500ml反应瓶串联，向第一个反应瓶投入3g氯化锰，135g四氢呋喃，机械搅拌，冷冻液降温。待温度降至5℃后，开始同时向第一个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为4.8ml/min、2ml/min、5.4ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第二个反应瓶开始溢流后，开始同时向第二个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为4.8ml/min、2ml/min、5.4ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第三个反应瓶开始溢流后，开始同时向第三个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为2.4ml/min、1ml/min、2.7ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，第四个反应瓶控制在5～10℃进行保温反应，物料溢流收集至10000ml反应瓶。从第四个反应瓶的溢流口取样加水淬灭后有机相进行gc分析，每隔2个小时取一次样，检测结果如下：
所得反应液合并常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到otbn粗品1580g，粗品取样gc分析，二甲基联苯含量1.6％，otbn含量94.1％。粗品减压蒸馏(-0.098mpa)，收集150～200℃馏分1440g，向主馏分中加入2000g环己烷，升温至60～70℃溶清，缓慢降温至5～10℃，离心过滤得到白色精制湿品1390g。精制湿品放入真空干燥箱中减压烘干，得到otbn成品1305g，gc纯度99.8％，收率92.9％(以邻氯苯腈计算)。
实施例3
5000ml反应瓶中投入220g镁屑，3600g四氢呋喃，氮气保护。滴液漏斗中备入1000g对氯甲苯。向反应瓶内滴加对氯甲苯，温度控制在50～70℃，滴加完毕后，保温反应4～6小时后静置，上清液为格氏液。向5000ml反应瓶投入500g邻氯苯腈，3200g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。向5000ml反应瓶投入500g邻氯苯腈、3200g四氢呋喃、75g氯化锰，搅拌均匀后待用。四只500ml反应瓶串联，向第一个反应瓶投入3g氯化锰，135g四氢呋喃，机械搅拌，冷冻液降温。待温度降至5℃后，开始同时向第一个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃/催化剂悬浊液，流量分别为2.4ml/min、3.7ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第二个反应瓶开始溢流后，开始同时向第二个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液，流量分别为2.4ml/min、3.7ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第三个反应瓶开始溢流后，开始同时向第三个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液，流量分别为1.2ml/min、1.85ml/min、控制反应瓶内温度在5～10℃，第四个反应瓶控制在5～10℃进行保温反应，物料溢流收集至10000ml反应瓶。从第四个反应瓶的溢流口取样加水淬灭后有机相进行gc分析，每隔2个小时取一次样，检测结果如下：
所得反应液合并常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到otbn粗品1520g，粗品取样gc分析，二甲基联苯含量1.5％，otbn含量94.3％。粗品减压蒸馏(-0.098mpa)，收集150～200℃馏分1410g，向主馏分中加入2000g环己烷，升温至60～70℃溶清，缓慢降温至5～10℃，离心过滤得到白色精制湿品1370g。精制湿品放入真空干燥箱中减压烘干，得到otbn成品1315g，gc纯度99.8％，收率93.6％(以邻氯苯腈计算)。
实施例4
5000ml反应瓶中投入220g镁屑，3600g四氢呋喃，氮气保护。滴液漏斗中备入1000g对氯甲苯。向反应瓶内滴加对氯甲苯，温度控制在50～70℃，滴加完毕后，保温反应4～6小时后静置，上清液为格氏液。向5000ml反应瓶投入2400g格氏液，75g氯化锰，搅拌均匀后待用。向10000ml反应瓶投入1000g邻氯苯腈，5400g四氢呋喃搅拌均匀后待用。四只500ml反应瓶串联，向第一个反应瓶投入3g氯化锰，135g四氢呋喃，机械搅拌，冷冻液降温。待温度降至5℃后，开始同时向第一个反应瓶滴加格氏液/氯化锰溶液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液，流量分别为4.8ml/min、6.4ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第二个反应瓶开始溢流后，开始同时向第二个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液，流量分别为4.8ml/min、6.4ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第三个反应瓶开始溢流后，开始同时向第三个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液，流量分别为2.4ml/min、3.2ml/min、控制反应瓶内温度在5～10℃，第四个反应瓶控制在5～10℃进行保温反应，物料溢流收集至10000ml反应瓶。从第四个反应瓶的溢流口取样加水淬灭后有机相进行gc分析，每隔2个小时取一次样，检测结果如下：
所得反应液合并常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到otbn粗品1570g，粗品取样gc分析，二甲基联苯含量1.4％，otbn含量93.7％。粗品减压蒸馏(-0.098mpa)，收集150～200℃馏分1430g，向主馏分中加入2000g环己烷，升温至60～70℃溶清，缓慢降温至5～10℃，离心过滤得到白色精制湿品1360g。精制湿品放入真空干燥箱中减压烘干，得到otbn成品1300g，gc纯度99.7％，收率92.5％(以邻氯苯腈计算)。
实施例5
5000ml反应瓶中投入220g镁屑，3600g四氢呋喃，氮气保护。滴液漏斗中备入1000g对氯甲苯。向反应瓶内滴加对氯甲苯，温度控制在50～70℃，滴加完毕后，保温反应4～6小时后静置，上清液为格氏液。向3000ml反应瓶投入1000g邻氯苯腈，1000g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。向10000ml反应瓶投入75g氯化锰，2700g四氢呋喃，搅拌均匀后待用。三只500ml反应瓶串联，向第一个反应瓶投入3g氯化锰，135g四氢呋喃，机械搅拌，冷冻液降温。待温度降至5℃后，开始同时向第一个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为4.8ml/min、2ml/min、2.7ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，待第二个反应瓶开始溢流后，开始同时向第二个反应瓶滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液、催化剂/四氢呋喃悬浊液，流量分别为4.8ml/min、2ml/min、2.7ml/min，控制反应瓶内温度在5～10℃，第三个反应瓶控制在5～10℃进行保温反应，物料溢流收集至10000ml反应瓶。从第三个反应瓶的溢流口取样加水淬灭后有机相进行gc分析，每隔2个小时取一次样，检测结果如下：
所得反应液合并常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到粗品1520g，粗品取样gc分析，二甲基联苯含量2.5％，otbn含量92.2％。粗品减压蒸馏(-0.098mpa)，收集150～200℃馏分1415g，向主馏分中加入2000g环己烷，升温至60～70℃溶清，缓慢降温至5～10℃，离心过滤得到白色精制湿品1340g。精制湿品放入真空干燥箱中减压烘干，得到otbn成品1280g，gc纯度99.7％，收率91.1％(以邻氯苯腈计算)。
实施例6(对照例)
5000ml反应瓶中投入220g镁屑，3600g四氢呋喃，氮气保护。滴液漏斗中备入1000g对氯甲苯。向反应瓶内滴加对氯甲苯，温度控制在50～70℃，滴加完毕后，保温反应4～6小时后静置，上清液为格氏液，转移至5000ml滴液漏斗待用。向3000ml反应瓶投入1000g邻氯苯腈，1000g四氢呋喃，搅拌均匀后，转移至3000ml滴液漏斗待用。向10000ml反应瓶投入75g氯化锰，2700g四氢呋喃，搅拌降温至0℃后，开始同时滴加格氏液、邻氯苯腈/四氢呋喃混合液，控制温度0～5℃，滴加完毕后保温反应2h，反应液取样加水淬灭后有机相进行gc分析，检测结果如下：
所得反应液常压浓缩回收四氢呋喃后，加入甲苯稀释，用10％的稀盐酸调节ph至2～3，分去水相，有机相水洗两次，有机相减压浓缩至干，得到粗品1520g，粗品取样gc分析，二甲基联苯含量3.1％，otbn含量91.0％。粗品减压蒸馏(-0.098mpa)，收集150～200℃馏分1400g，向主馏分中加入2000g环己烷，升温至60～70℃溶清，缓慢降温至5～10℃，离心过滤得到白色精制湿品1320g。精制湿品放入真空干燥箱中减压烘干，得到otbn成品1240g，gc纯度99.6％，收率88.3％(以邻氯苯腈计算)。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。