本发明涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化含氟烯胺合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法。
背景技术：
手性β-氨基酸衍生物是许多农药、医药中间体以及天然产物的核心构架。尤其往分子中引入含氟原子或基团可以改变其偶极矩，酸碱性和脂溶性等特征。因此手性含氟β-氨基酸衍生物的合成和生物活性研究引起了有机化学家和药学界的广泛重视。下面(式1)就是药物活性分子含有手性含氟β-氨基酸衍生物的结构单元：
鉴于手性含氟β-氨基酸衍生物在药物和合成化学领域中的重要性，化学家们已经发展了一些方法来合成该类化合物。但是其通常通过当量的手性磺酰胺作为起始原料作为手性辅机出发来合成。但是通过科研人员的多年努力，仅有几例不对称催化的方法来合成含氟β-氨基酸衍生物。如同含氟亚胺的异构化、以及对含氟亚胺的不对称mannich加成反应、aza-michael加成反应等。然而通过不对称氢化亚胺或烯胺可以绿色、高效、且原子经济性较好地合成手性含氟β-氨基酸衍生物鲜有报道。因此发展一种操作简单和高效的方法来合成含氟β-氨基酸衍生物在医药和农药的研究中非常有意义。
不对称氢化具有原子经济性好、催化剂活性高、反应速度快、产物的分离方便、副反应少等优点。目前许多手性催化氢化体系在工业上已经获得了应用。由于亚胺或亚胺的不对称氢化能够得到手性胺，因此，我们想通过不对称催化氢化含氟烯胺来合成手性氟β-氨基酸衍生物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法，所述反应以含氟烯胺为反应底物，以钯的手性双磷配合物为催化剂，不对称氢化合成手性氟β-氨基酸衍生物，反应式和条件如下：
式中：
ar为苯基或含有取代基的苯环，所述的取代基为卤素、萘基或c1-c20的烷基取代基中的至少一种；
r为甲氧基(ome)、乙氧基(oet)、苄氧基(och2ph)、苯胺基(nhph)中的一种.
rf为cf2h、c1-c6全氟取代的烷基中的一种。
基于以上技术方案，优选的，反应条件：
温度：0-80℃；
溶剂：2,2,2-三氟乙醇或六氟异丙醇；
压力：100-1000psi；
时间：15-48小时；
基于以上技术方案，优选的，所述手性双膦配体为(r)-synphos，(r)-segphos，(s,s’,r,r’)-duanphos，(r,r)-quinoxp*，(s,s)-me-duphos,(s,s)-ph-bpe中的一种。
基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：
(1)催化剂制备：向反应瓶中投入钯的金属前体和手性双膦配体，氮气置换后加入丙酮，室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮，得到所述催化剂；
(2)在氮气气氛下，向放有所述催化剂的反应瓶中加入有机溶剂，然后将反应瓶中的溶液转到预先装有反应底物(氟代烯胺)的反应釜中，通入氢气100-1000psi，0-80℃反应15-48小时，得到所述手性氟β-氨基酸衍生物。
基于以上技术方案，优选的，所述钯的金属前体、手性双膦配体和反应底物的摩尔比为1:1.1:50-1:1.1:300。
基于以上技术方案，优选的，所述反应式为对含氟烯胺不对称氢化反应合成手性含氟β-氨基酸衍生物，手性双膦配体为(s,s)-ph-bpe，溶剂为六氟异丙醇，温度为60度，氢气压力为800psi时，所述结果最佳，对映体过量最高可达到96％。
基于以上技术方案，优选的，所述钯的金属前体为三氟醋酸钯、醋酸钯或氯化钯。
本发明具有以下优点
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。
2.催化剂制备方便，反应操作简便实用。
3.氢化反应条件温和，室温就能反应。
4.得到的手性含氟β-氨基酸衍生物可以进一步衍生化。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1-9
条件的优化
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(0.005毫摩尔,1.7毫克)和手性配体(0.006毫摩尔)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升有机溶剂，将此溶液转到预先放有底物1a(32.4毫克，0.125毫摩尔)的反应釜中，通入氢气800psi，60℃反应48小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，改变反应中有机溶剂和手性双膦配体的种类，反应的温度，具体结构如表(表1)，反应式和配体结构如下：
产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。
表1.含氟烯胺1a的不对称氢化a
条件：1a(0.125mmol),pd(ococf3)2(2.0mol％)，l(2.4mol％)，溶剂(3.0ml)，48h，70℃.产率为核磁收率，用1,3,5-甲氧基苯作内标，产物的对映体过量用手性液相色谱测定.bpd(ococf3)2(4.0mol％)，l(4.8mol％).cpd(ococf3)2(4.0mol％),(s,s)-ph-bpe(4.8mol％)，对甲氧基苯甲酸(20mol％)，六氟异丙醇(3.0ml),h2(800psi),24h,60℃.见表1。
实施例10-21
钯催化不对称氢化合成各种含氟β-氨基酸衍生物2
在反应瓶中投入三氟醋酸钯(3.4毫克，0.010毫摩尔)和(s,s)-ph-bpe(6.2毫克，0.012毫摩尔)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升六氟异丙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.25毫摩尔)和对甲氧基苯甲酸(7.6mg)的反应釜中，通入氢气至800psi，60度反应24小时，慢慢释放氢气，改变反应底物的种类，具体如表2。加碱中和萃取，合并有机相，干燥后除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
表2.含氟烯胺的不对称氢化的底物拓展
产物的对映体过量用手性液相色谱测定，b48h.见表2
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-(phenylamino)butanoate(2a):48mg,74％yield,pailyellowsoild:50-51℃,rf＝0.31(hexanes/ethylacetate＝20/1),95％ee,[α]20d＝-12.50(c0.48,chcl3)[lit.10:[α]20d＝1.4(c1.0,chcl3)for79％ee]；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.17(m,2h),6.81(t,j＝7.4hz,1h),6.73(d,j＝7.8hz,2h),4.56–4.42(m,1h),4.19–4.05(m,2h),3.90(d,j＝9.9hz,1h),2.83(dd,j＝15.6,4.5hz,1h),2.62(dd,j＝15.6,8.8hz,1h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,145.7,129.4,125.6(q,j＝282.0hz),119.5,114.0,61.4,53.4(q,j＝30hz),35.1(q,j＝1.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1；hplc(oj-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝8.8min,t2＝10.0min(maj).
(r)-methyl-4,4,4-trifluoro-3-(phenylamino)butanoate(2b):49mg,79％yield,paleyellowoil,rf＝0.23(hexanes/ethylacetate＝30/1),95％ee,[α]20d＝-8.37(c0.49,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),6.81(t,j＝7.4hz,1h),6.73(d,j＝7.7hz,2h),4.56–4.44(m,1h),3.68(s,3h),2.84(dd,j＝15.7,4.6hz,1h),2.64(dd,j＝15.7,8.6hz,1h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ1670,145.6,129.8,125.5(q,j＝282.0hz),119.6,114.1,53.4(q,j＝30hz),52.3,34.7(q,j＝1.0hz)；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝7.0min,t2＝8.8min(maj).
(r)-benzyl-4,4,4-trifluoro-3-(phenylamino)butanoate(2c):47mg,58％yield,paleyellowoil,rf＝0.35(hexanes/ethylacetate＝20/1),92％ee,[α]20d＝-9.79(c0.47,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.28(m,3h),7.27–7.22(m,2h),7.22–7.16(m,2h),6.85–6.75(m,1h),6.69(d,j＝7.7hz,2h),5.09(d,j＝0.9hz,2h),4.50(tdd,j＝9.2,6.8,4.4hz,1h),3.85(d,j＝10.1hz,1h),2.88(dd,j＝15.6,4.4hz,1h),2.66(dd,j＝15.6,9.0hz,1h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.3,145.6,135.1,129.4,128.6,128.5,128.4,125.5(q,j＝282.0hz),119.5,114.0,67.2,53.4(q,j＝30.0hz),35.1(q,j＝1.0hz)；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝9.8min(maj),t2＝12.3min；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc17h17f3no2[m+h]+324.1206,found324.1206.
(r)-4,4,4-trifluoro-n-phenyl-3-(phenylamino)butanamide(2d):25mg,33％yield,paleyellowoil,rf＝0.19(hexanes/ethylacetate＝5/1),76％ee,[α]20d＝-11.2(c0.25,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(brs,1h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.32(t,j＝7.9hz,2h),7.24(dd,j＝8.4,7.5hz,2h),7.14(t,j＝7.4hz,1h),6.86(t,j＝7.4hz,1h),6.80(d,j＝8.1hz,2h),4.58(s,1h),4.14(s,1h),2.87(dd,j＝15.2,3.9hz,1h),2.63(dd,j＝15.2,8.5hz,1h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ166.8,145.6,137.2,129.5,129.1,125.7(q,j＝283.0hz),125.0,120.4,119.9,114.5,53.9(q,j＝30.0hz),37.1；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-75.6；hplc(oj-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝25.6min,t2＝32.9min(maj)；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc16h16f3n2o2[m+h]+309.1209,found309.1214.
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-((4-methoxyphenyl)amino)butanoate(2e):48mg,66％yield,paleyellowoil,rf＝0.22(hexanes/ethylacetate＝20/1),94％ee,[α]20d＝-23.12(c0.48,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.79(d,j＝8.9hz,2h),6.70(d,j＝8.9hz,2h),4.35(s,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),3.61(d,j＝8.6hz,1h),2.80(dd,j＝15.6,4.5hz,1h),2.59(dd,j＝15.6,8.9hz,1h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.6,153.5,139.7,125.7(q,j＝282.0hz),115.9,114.8,62.3,55.7,54.9(q,j＝30hz),35.1(q,j＝2.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.0；hplc(oj-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝12.7min,t2＝15.0min(maj).
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-((3-methoxyphenyl)amino)butanoate(2f):51mg,70％yield,paleyellowoil,rf＝0.16(hexanes/ethylacetate＝20/1),95％ee,[α]20d＝-12.35(c0.51,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.03(t,j＝8.1hz,1h),6.30-6.20(m,2h),6.21(t,j＝2.1hz,1h),4.42-4.36(m,1h),4.06(q,j＝7.1hz,2h),3.69(s,3h),2.75(dd,j＝15.6,4.6hz,1h),2.54(dd,j＝15.6,8.6hz,1h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,160.8,147.1,130.2,125.5(q,j＝282.0hz),106.7,104.6,100.2,61.4,55.2,53.3(q,j＝30.0hz),35.2(q,j＝2.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝95/5,detector:230nm,flowrate:0.8ml/min),30℃,t1＝16.9min(maj),t2＝23.7min；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc13h16f3nnao3[m+h]+314.0974,found314.0975.
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-((2-methoxyphenyl)amino)butanoate(2g):36mg,50％yield,paleyellowsolid,rf＝0.27(hexanes/ethylacetate＝20/1),93％ee,[α]20d＝+3.33(c0.36,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.90–6.86(m,1h),6.83–6.72(m,3h),4.57–4.45(m,1h),4.18–4.08(m,2h),3.85(s,3h),2.85(dd,j＝15.7,4.6hz,1h),2.66(dd,j＝15.7,8.8hz,1h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.4,147.0,135.6,125.6(q,j＝281.0hz),121.2,118.5,111.3,110.1,61.3,55.6,53.0(q,j＝30.0hz),35.3(q,j＝1.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.3；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝95/5,detector:230nm,flowrate:0.7ml/min),30℃,t1＝9.1min,t2＝10.3min(maj)；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc13h16f3nnao3[m+h]+314.0974,found314.0957.
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-(p-tolylamino)butanoate(2h):49mg,71％yield,paleyellowoil,rf＝0.26(hexanes/ethylacetate＝20/1),93％ee,[α]20d＝-23.26(c0.49,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.65(d,j＝8.4hz,2h),4.51–4.33(m,1h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),3.43(s,1h),2.81(dd,j＝15.6,4.6hz,1h),2.61(dd,j＝15.6,8.8hz,1h),2.25(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.5,143.4,129.9,128.8,125.6(q,j＝282.0hz),114.3,61.3,53.9(q,j＝30hz),35.1(q,j＝1.0hz),20.4,14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝5.2min(maj),t2＝5.5min；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc13h17f3no2[m+h]+276.1206,found276.1173.
(r)-ethyl-3-((4-chlorophenyl)amino)-4,4,4-trifluorobutanoate(2i):54mg,73％yield,palesoild:116-118℃,rf＝0.20(hexanes/ethylacetate＝20/1),95％ee,[α]20d＝-28.70(c0.54,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(d,j＝8.8hz,2h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),4.51–4.35(m,1h),4.26–4.07(m,2h),4.03–3.82(m,1h),2.83(dd,j＝15.8,4.3hz,1h),2.60(dd,j＝15.8,9.0hz,1h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.3,144.4,129.3,125.4(q,j＝282.0hz),124.2,115.1,61.5,53.5(t,j＝30.0hz),34.9(q,j＝2.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝97/3,detector:230nm,flowrate:0.5ml/min),30℃,t1＝17.8min(maj),t2＝21.1min；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc12h14clf3no2[m+h]+296.0660,found296.0655.
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-((4-fluorophenyl)amino)butanoate(2j):38mg,54％yield,paleyellowoil,rf＝0.23(hexanes/ethylacetate＝30/1),91％ee,[α]20d＝-8.68(c0.38,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.96–6.85(m,2h),6.75–6.62(m,2h),4.45–4.29(m,1h),4.14(qd,j＝7.1,1.0hz,2h),3.77(d,j＝9.7hz,1h),2.82(dd,j＝15.7,4.3hz,1h),2.60(dd,j＝15.7,9.1hz,1h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.5,156.9(d,j＝236.0hz),142.1(d,j＝3.0hz),125.5(q,j＝282.0hz),115.8(d,j＝24.0hz),115.3(d,j＝8.0hz),61.4,54.5(q,j＝30.0hz),35.0(q,j＝1.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-76.1,-125.4；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝95/5,detector:230nm,flowrate:0.8ml/min),30℃,t1＝7.9min(maj),t2＝9.0min；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc12h14f4no2[m+h]+280.0955,found280.0956.
(r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-(naphthalen-1-ylamino)butanoate(2k):65mg,84％yield,paleyellowoil,rf＝0.32(hexanes/ethylacetate＝20/1),96％ee,[α]20d＝+59.23(c0.65,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94–7.76(m,2h),7.56–7.45(m,2h),7.42–7.33(m,2h),6.87(dd,j＝6.3,2.1hz,1h),4.89(d,j＝9.3hz,1h),4.72(dt,j＝9.2,7.1hz,1h),4.14(d,j＝7.1hz,2h),2.93(dd,j＝15.7,5.0hz,1h),2.82(dd,j＝15.7,7.5hz,1h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ169.7,141.0,134.5,128.8,126.3,126.0,125.7(q,j＝282.0hz),125.3,123.8,119.8,119.6,106.7,61.5,53.5(q,j＝30.0hz),34.8(q,j＝2.0hz),14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-75.6；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝95/5,detector:230nm,flowrate:0.8ml/min),30℃,t1＝23.3min(maj),t2＝26.2min；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc16h17f3no2[m+h]+312.1206,found312.1207.
(r)-ethyl-4,4-difluoro-3-(phenylamino)butanoate(2l):47mg,77％yield,paleyellowoil,rf＝0.31(hexanes/ethylacetate＝20/1),72％ee,[α]20d＝-11.7(c0.47,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(t,j＝7.8hz,2h),6.80(t,j＝7.3hz,1h),6.72(d,j＝8.0hz,2h),5.94(td,j＝56.1,2.5hz,1h),4.33–4.19(m,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),3.97(s,1h),2.77(dd,j＝15.9,5.3hz,1h),2.61(dd,j＝15.9,7.3hz,1h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ170.7,145.8,129.5,119.1,115.1(t,j＝245.0hz),113.9,61.1,52.6(q,j＝22.0hz),33.3(q,j＝2.0hz),14.1；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-125.4(d,j＝282.7,1f),130.2(d,j＝282.7,1f)；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:1.0ml/min),30℃,t1＝7.4min,t2＝8.2min(maj).
(2r,3r)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-((4-methoxyphenyl)amino)-2-methylbutanoate(2m1):33mg,43％yield,paleyellowoil,rf＝0.53(hexanes/ethylacetate＝30/1),84％ee,[α]20d＝-17.57(c0.33,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.78(d,j＝8.9hz,2h),6.67(d,j＝8.8hz,2h),4.48(d,j＝9.5hz,1h),4.25–4.08(m,2h),4.03–3.86(m,1h),3.74(s,3h),3.05–2.88(m,1h),1.30(d,j＝7.1hz,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ173.8,153.0,140.8,125.7(t,j＝281.0hz),114.9(d),61.2,59.7(q,j＝28.0hz),55.7,39.1,14.9,14.0；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-73.5；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:0.8ml/min),30℃,t1＝5.5min(maj),t2＝6.0min.
(2r,3s)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-((4-methoxyphenyl)amino)-2-methylbutanoate(2m2):26mg,34％yield,paleyellowoil,rf＝0.52(hexanes/ethylacetate＝30/1),90％ee,[α]20d＝-0.77(c0.26,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.77(d,j＝8.9hz,2h),6.69(d,j＝8.9hz,2h),4.44(ddd,j＝11.0,7.5,5.5hz,1h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),3.74(s,3h),3.55(d,j＝10.7hz,1h),2.93(dd,j＝7.0,5.5hz,1h),1.30(d,j＝7.1hz,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)；13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ172.8,153.4,140.1,125.8(t,j＝283.0hz),115.8,114.8,61.3,58.4(q,j＝30.0hz),55.7,39.8,14.0,11.5；19f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-73.1；hplc(od-h,elute:hexanes/i-proh＝90/10,detector:230nm,flowrate:0.8ml/min),30℃,t1＝6.1min(maj),t2＝6.9min.