吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用的制作方法

文档序号:19812968发布日期:2020-01-31 18:40阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种具有式(i)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物,或其前药,

其中,在式(i)中,

r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h、卤素、由1-6个卤素取代的c1-12的烷基;

r6为h、c1-12的烷基或卤素,

r7为选自以下式(1)、式(2)或式(3)的基团,

在上述式(1)、式(2)和式(3)中,r11、r21和r31各自独立地为h、c1-12的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自卤素的卤原子取代的c1-12的烷基、c1-12的烷基羟基、取代或未取代的c3-12的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自o、n和s的杂原子的c3-12的杂环烷基中的至少一种,其中,r11、r21和r31中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种;

r12、r13、r22、r23、r32和r33各自独立地为h、氰基、c1-12的烷基、由1-6个选自卤素的原子取代的c1-12的烷基中的至少一种;

优选地,

在式(i)中,

r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h、氟、氯、溴、由1-6个选自氟、氯和溴的卤素取代的c1-8的烷基;

r6为h、c1-8的烷基或卤素;优选地,

在式(i)中,

r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h、氟、氯、由1-6个选自氟和氯的卤素取代的c1-6的烷基;

r6为h、c1-6的烷基或卤素。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中,在式(i)中,r7为选自所述式(1)、式(2)或式(3)的基团,且在式(1)、式(2)和式(3)中,

r11、r21和r31各自独立地为h、c1-8的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自氟、氯和溴的卤原子取代的c1-8的烷基、c1-8的烷基羟基、取代或未取代的c3-10的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自o、n和s的杂原子的c3-10的杂环烷基中的至少一种,其中,r11、r21和r31中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、羟基和硝基中的至少一种;

r12、r13、r22、r23、r32和r33各自独立地为h、c1-6的烷基、由1-6个选自氟、氯和溴的卤原子取代的c1-8的烷基中的至少一种;优选地,

在式(i)中,r7为选自所述式(1)、式(2)或式(3)的基团,且在式(1)、式(2)和式(3)中,

r11、r21和r31各自独立地为h、c1-6的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自氟和氯的卤原子取代的c1-6的烷基、c1-6的烷基羟基、取代或未取代的c3-10的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自o、n和s的杂原子的c3-10的杂环烷基中的至少一种,其中,r11、r21和r31中的取代基各自独立地选自氟、氯和羟基中的至少一种;

r12、r13、r22、r23、r32和r33各自独立地为h、c1-6的烷基、由1-6个选自氟、氯和溴的卤原子取代的c1-6的烷基中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中,在式(i)中,

r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h、氟、由1-3个氟原子取代的c1-6的烷基;

r6为h、c1-6的烷基或卤素;

r7为选自所述式(1)、式(2)或式(3)的基团,且在式(1)、式(2)和式(3)中,

r11、r21和r31各自独立地为h、c1-6的烷基、乙酰基、苄基、由1-3个氟原子取代的c1-6的烷基、c1-6的烷基羟基、取代或未取代的c3-10的环烷基、取代或未取代的含有1-3个o和n原子的c3-10的环烷基中的至少一种,其中,r11、r21和r31中的取代基各自独立地选自氟、氯和羟基中的至少一种;

r12、r13、r22、r23、r32和r33各自独立地为h、c1-6的烷基、由1-3个选自氟、氯和溴的卤原子取代的c1-6的烷基中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的化合物,其中,在式(i)中,

r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自h、氟、由1-3个氟原子取代的c1-6的烷基;

r6为h、c1-6的烷基或卤素,优选r6为甲基;

r7为选自所述式(1)、式(2)或式(3)的基团,且在式(1)、式(2)和式(3)中,

r11、r21和r31各自独立地为以下基团中的至少一种:

r12、r13、r22、r23、r32和r33各自独立地为h、c1-6的烷基、由1-3个选自氟、氯和溴的卤原子取代的c1-6的烷基中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述吡唑并嘧啶化合物为以下化合物中的至少一种,或其药学上可接受的盐,或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物,或其前药:

6.一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂,以及作为活性成分的权利要求1-5中任意一项所述的具有式(i)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物,或其前药。

7.权利要求1-5中任意一项所述的具有式(i)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物,或其前药在制备用于预防和/或治疗trk酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。

8.权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗trk酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。

9.权利要求1-5中任意一项所述的具有式(i)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐,或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物,或其前药,或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用,其中,所述肿瘤为乳腺癌、大肠癌、肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、唾液腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、脑肿瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、食管癌、肺肉瘤、成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、结肠癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、肾癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、子宫癌、外阴癌、小肠癌、前列腺癌、胆管癌、输尿管癌、肾上腺皮质癌或头颈部癌症的至少一种。

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