一种双甲脒晶型及其制备方法与流程

本发明属于兽药、化学工程结晶技术领域，具体涉及一种双甲脒晶型及其制备方法。

背景技术：

双甲脒，通用名为amitraz，化学名为n，n-双(2，4-二甲基苯基亚氨基甲基)甲胺，由英国布茨公司自主研发，于1974年开始生产。双甲脒系广谱杀螨剂，又属农牧两用杀螨剂，是一种高效低毒的有机氮杀螨杀虫剂，具有显著的触杀熏蒸作用。在农业方面主要用于果树、蔬菜、茶花、棉花、大豆等作物的螨害，对许多其它害虫也有良好的毒杀效果。在牧业方面，可治疗牛、羊、狗、猪等动物的蜱螨、牛疥癣、蜂螨、恙虫及环境害螨。双甲脒对人畜安全，在农产品中几乎无残留，在动物体内可降解后排出体外，无蓄积，该药在市场上有广泛的应用，市场潜力巨大。

双甲脒易溶于有机溶剂，如二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯等，几乎不溶于水。在无水条件下对温度和光是稳定的，但在酸性和有水的条件下不稳定，长期储存在潮湿地带易分解变质。

目前，市售双甲脒主要有滴剂、溶液剂及项圈剂型，由于给药方式的局限性，生物利用度较低。在杀螨剂开发和应用过程中，延缓害螨抗药性或交互抗性是延长产品使用寿命的关键因素，合理使用杀螨剂，对使用次数和用药量的控制尤为重要。因此，开发一种简单易操作的双甲脒的结晶方法、晶型稳定的双甲脒，既可以解决长期储存稳定性差问题，又为开发新的制剂剂型提供更多选择，以此来进一步满足兽药市场的需求。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种双甲脒晶型及其制备方法，所得晶型稳定性强、流动性好；该制备工艺受热时间短、操作简单，适合工业化生产，不仅克服了现有技术存在的缺陷，也为双甲脒在新剂型开发上提供了更多选择。

本发明的第一方面，提供了一种双甲脒晶型。

所述晶型的x射线粉末衍射图(图1)在2θ为4.52、6.83、7.09、8.48、9.20、11.96、13.90、15.05、15.45、16.21、17.50、17.71、18.64、19.37、20.49、21.11、23.02、23.38、23.90、24.14、24.29、26.00、27.46、27.77、28.22、30.12、42.10(±0.2°)处有专属特征吸收峰。

优选地，本发明提供的双甲脒晶型具有的x-射线粉末衍射图如图1所示。

另一方面，本发明还提供了双甲脒晶型的制备方法，其步骤如下：

(1)将双甲脒置于良溶剂中，热溶解，过滤，得滤液；

(2)向步骤(1)所得滤液中加入不良溶剂，减压浓缩，剩余一定体积溶剂，降温，析晶后过滤干燥，得到双甲脒晶体物。

所用结晶设备选用本领域具有搅拌效果的常规结晶釜即可。

下面对各步进一步说明：

步骤(1)所述良溶剂选自卤代烃类、醇类、酯类、酮类或四氢呋喃等有机溶剂中的一种或几种。

优选地，步骤(1)所述良溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种。

步骤(1)所述双甲脒与良溶剂的质量体积比为1:0.5-2(g/ml)。

步骤(1)所述热溶解温度为20-60℃。

步骤(2)加入不良溶剂的体积与双甲脒固体质量比为1-5:1(ml/g)，优选为1-2:1。

步骤(2)所述制备晶型的不良溶剂选自乙腈、正己烷、正庚烷、石油谜、纯化水中的一种或多种。

步骤(2)所述剩余溶剂体积为双甲脒固体质量的0.5倍(ml/g)。

步骤(2)所述降温范围为-5-15℃，烘干干燥温度为30-80℃。

有益效果：

1、本发明的精制工艺简单、易操作，适合工业化生产。

2、该结晶工艺得到的双甲脒晶型稳定性好，不存在发生晶型转变的风险。在高湿环境下，易于储藏，不会分解。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的双甲脒晶型的x射线粉末衍射图；

图2是本发明对比例1制备的双甲脒晶型的x射线粉末衍射图；

图3是本发明实施例1与对比例1制备的双甲脒的x射线粉末衍射图；

图4是本发明实施例1制备的双甲脒晶型的ftir图谱；

图5是本发明对比例1制备的双甲脒晶型的ftir图谱。

具体实施方式

为了对本发明进行进一步的说明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

通用测试方法：

x-射线粉末衍射(xrd)仪器：日本rigakud/max-2500型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：扫描范围：2.0～50.0°，扫描速率：8°/min，步长：0.02°；

实施例1

取双甲脒10g，加入二氯甲烷7ml，升温至40℃溶解，加入10ml乙腈，浓缩至1倍体积，再加入10ml乙腈，继续浓缩至0.5倍体积，降温至0-5℃，过滤，滤饼于40-50℃干燥得双甲脒9.8g。

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，结果：

图1是实施例1得到的双甲脒晶型x-射线粉末衍射图。可以看出，xrd衍射2θ值＝4.52°、6.83°、7.09°、8.48°、9.20°、11.96°、13.90°、15.05°、15.45°、16.21°、17.50°、17.71°、18.64°、19.37°、20.49°、21.11°、23.02°、23.38°、23.90°、24.14°、24.29°、26.00°、27.46°、27.77°、28.22°、30.12°、42.10°处有专属特征吸收峰。

实施例2

取双甲脒10g，加入四氢呋喃15ml，升温至40℃溶解，加入20ml乙腈，浓缩至2倍体积，再加入10ml乙腈，继续浓缩至0.5倍体积，降温至-5-0℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼于50-60℃干燥得双甲脒9.9g。

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，在2θ值为4.41°、6.72°、6.98°、8.32°、9.11°、11.78°、13.76°、14.92°、15.35°、16.12°、17.45°、17.63°、18.49°、19.28°、20.40°、21.28°、22.90°、23.15°、23.78°、24.05°、24.15°、25.87°、27.33°、27.64°、28.20°、30.05°、42.11°处有专属特征吸收峰。

实施例3

取双甲脒10g，加入乙酸乙酯12ml，升温至45℃溶解，加入10ml正庚烷，浓缩至2倍体积，再加入10ml正庚烷，继续浓缩至0.5倍体积，降温至-5-0℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼于55-70℃干燥得双甲脒9.9g。

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，在2θ值为4.45°、6.82°、7.03°、8.42°、9.15°、11.88°、13.76°、14.98°、15.45°、16.12°、17.48°、17.73°、18.59°、19.28°、20.45°、21.29°、22.95°、23.05°、23.88°、24.15°、24.25°、25.87°、27.43°、27.68°、28.20°、30.15°、42.10°处有专属特征吸收峰。

实施例4

取双甲脒10g，加入丙酮7ml，升温至35℃溶解，加入10ml纯化水，浓缩至0.5倍体积，搅拌降温至5-15℃，过滤，滤饼于45-55℃干燥得双甲脒9.9g。

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，结果：

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，在2θ值＝4.50°、6.88°、7.19°、8.52°、9.18°、11.98°、13.95°、15.15°、15.51°、16.25°、17.55°、17.73°、18.68°、19.47°、20.55°、21.21°、23.18°、23.42°、23.94°、24.19°、24.31°、26.07°、27.49°、27.75°、28.28°、30.15°、42.11°处有专属特征吸收峰。

实施例5

取双甲脒10g，加入氯仿7ml，升温至55℃溶解，加入1ml纯化水及10ml乙腈，浓缩至0.5倍体积，搅拌降温至5-10℃，过滤，滤饼于60-80℃干燥得双甲脒9.75g。

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，结果：

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，在2θ值＝4.55°、6.92°、7.18°、8.53°、9.22°、11.95°、13.91°、15.16°、15.57°、16.29°、17.58°、17.76°、18.72°、19.53°、20.56°、21.25°、23.19°、23.48°、23.97°、24.21°、24.35°、26.17°、27.53°、27.77°、28.29°、30.18°、42.15°处有专属特征吸收峰。

对比例1

根据中国专利cn107778200a技术方案进行制备，得到了一种双甲脒晶型，如下以其中一种方法制备的晶型为例：

取双甲脒10g，加入异丙醇50ml，升温至40℃溶解，减压浓缩至2倍体积，降温至10-15℃，过滤，滤饼于60-80℃干燥得双甲脒。

对所得双甲脒晶体物进行xrd测试，结果：

图2是对比例1得到的双甲脒晶型x-射线粉末衍射图。xrd衍射2θ值＝4.50、7.26、8.61、9.22、11.87、13.92、15.36、16.00、16.28、16.89、17.14、17.50、17.97、19.91、20.24、20.61、22.36、23.08、23.44、24.26、27.32、28.05、28.80、29.60、36.64、41.60、45.16、48.18(±0.2°)处有专属特征吸收峰。

实施例6晶型稳定性研究

对本发明实施例1制备的晶型与对比例1晶型进行稳定性比较研究，结果如下：

表1双甲脒晶型稳定性研究

实验结果表明：

在上表实验条件下，本发明所得的双甲脒晶型，含量、外观及晶型等均无明显变化，稳定性好。在潮湿环境下稳定存放的优点，放宽了对原药的储存条件。该晶型也可以更好的应用到药物制剂中。

本发明提出的双甲脒晶型及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的双甲脒晶型及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。