本发明涉及一种抗凝血药替卡格雷的一种关键中间体的制备方法，具体涉及一种2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。该发明属于药物合成化学领域。
背景技术：
替卡格雷是由制药巨头阿斯利康公司(astrazeneca)研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型p2y12，对adp引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。
替卡格雷的化学名称为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如下所示:
由于替卡格雷结构的新颖性及巨大的市场潜力，迄今已有众多合成方法相继被开发出来。通过分析可以发现，无论选用何种合成路线，大多使用一种关键中间体2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂-4-基]氧基乙醇(化合物i)。
文献bioorg.med.chem.lett.(2007,17,6013-6018)及专利wo2010069408、wo2012063126报道了一种以手性碳环中间体为原料制备化合物i的方法。该方法使用的手性原料、催化剂三苯基膦钯及四氧化锇价格昂贵；四氧化锇以及氯甲酸苄酯毒性大；而且反应得到的化合物i纯度低，必须通过与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。因此，该路线的生产成本高，不利于规模化生产。其具体合成路线如下:
文献bioorg.med.chem.lett.(2012,22,3598～3602)及专利cn106279095a、ep2666771a1报道了一种化合物i的制备方法。该方法以d-核糖为原料，通过多步反应得到了目标产物。虽然该路线步骤较多，最后得到的化合物i必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的，但所有的原料、试剂均易得，工艺较为简单，具有比较高的生产可行性。其具体合成路线如下:
文献tetrahedron(1996,52,291-294)报道了一种以n-boc丙氨酸为手性源的合成化合物i的方法。该方法使用到swern氧化(产生恶臭的二甲硫醚)及四氧化锇，反应条件较为苛刻/价格昂贵；同时，最后得到的化合物i必须与酒石酸成盐才能达到纯化的目的。总的来说，该路线生成成本高，不适合大量生产。其具体合成路线如下:
专利cn103588751b报道了一种以(1r,2r,3s,4s)-rel-1,2:3,4-二环氧环戊烷为起始原料合成tg-1的路线。该路线看似简洁，但是原料不易得，最后需通过二苯甲酰酒石酸进行化学拆分才能得到目标产物。其合成路线如下:
总的来说，虽然替卡格雷中间体化合物i的制备已有不少方法，但诸如合成路线长、污染大、生产成本高、规模化生产难度大等方面的缺点仍制约着化合物i的工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的替卡格雷关键中间体2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基乙醇的制备方法。本发明具有工艺简单可靠、成品纯度高、生产成本低、易于工业化生产等优点。
本发明的合成路线如下:
本发明包括以下步骤：
1)化合物ii在溶剂中及碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，粗品重结晶后得到化合物iii；
2)化合物iii与溴乙酸乙酯在溶剂及碱作用下发生反应，得到化合物iv；
3)化合物iv在溶剂中与还原剂发生反应，得到化合物v；
4)化合物v在溶剂中与脱boc试剂反应，得到化合物i。
在步骤1)中所述反应的溶剂是指水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中的一种或者多种。同时，步骤1)中所述碱是指碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)等其中的一种。
进一步地，在步骤1)中所述化合物ii与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.8至1:2.0，优选1:1.2；反应的温度为0℃-60℃，优选为40℃。
进一步地，在步骤1)中所述化合物iii粗品的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。
在步骤2)中所述溶剂是指四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、正己烷、n,n-二甲基甲酰胺等其中的一种或者多种；步骤2)中所述碱是指叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、正丁基锂等其中的一种。同时，步骤2)中所述2-溴乙酸酯为2-溴乙酸烷基酯或2-溴乙酸芳基酯，优选2-溴乙酸乙酯。
进一步地，在步骤2)中所述化合物iii与2-溴乙酸酯的摩尔比在1:0.8至1:2之间；同时，反应的温度在-40℃至40℃之间，优选0℃。
进一步地，在步骤2)中所述碱与化合物iii的摩尔比为1:1至1:2，优选1:1.3。
进一步地，在步骤2)中所述化合物iv粗品的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、石油醚、甲苯等其中的一种或者多种。
在步骤3)中所述溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等溶剂中的一种或者多种。同时，步骤3)中所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氢化铝锂、红铝等还原剂中的一种。
进一步地，在步骤3)中化合物iv与还原剂的摩尔比在1:0.8至1:5之间，还原温度在-10℃至60℃之间。
在步骤4)中所述溶剂是乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶剂中的一种或者它们之间组成的混合溶剂。同时，步骤4)中所述脱boc试剂是乙二醇、三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、98％硫酸、85％磷酸、对甲苯磺酸、溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等其中的一种。
进一步地，在步骤4)中所述脱boc试剂为乙二醇时，脱boc反应的温度为50℃至150℃之间，优选为110℃。
进一步地，在步骤4)中所述脱boc试剂为三氟乙酸、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液、高氯酸、磷酸、对甲苯磺酸等质子酸；脱boc反应的温度为-20℃至20℃；同时，脱boc反应的溶剂为丙酮或甲醇的一种或多种。进一步地，在步骤4)中所述脱boc试剂为溴化锌、氯化锌、氯化铁、氯化亚锡等路易斯酸；脱boc反应的温度为-20℃至50℃；同时脱boc反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：
1)因为本发明采用了二碳酸二叔丁酯对化合物ii进行氨基保护，避免了使用高毒性、价格更贵的氯甲酸苄酯，制备过程更为经济环保；
2)因为本发明的中间体化合物iv可以通过重结晶进行纯化，避免了现有技术需要在最后一步，即化合物i通过酒石酸成盐才能进行纯化的问题，缩短了反应步骤，降低了生产成本。
3)与现有技术相比，本发明在总的生产成本上要低25-30％，而且化合物i的纯度高达99.6，完全满足api生产的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物iii的制备
5l四口瓶中加入865克化合物ii、碳酸钾690克、1000ml水和1000ml乙酸乙酯，冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。室温搅拌6小时后分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥后旋干，再用正庚烷进行重结晶，得到1256克化合物iii，收率92％。
1h-nmr(cdcl3,500mhz)δ5.48(d,j＝7.4hz,1h),4.59-4.48(m,2h),4.25(s,1h),4.07(brs,1h),2.55(brs,1h),2.20(brs,1h),1.67(d,j＝14.4hz,1h),1.44(s,9h),1.40(s,3h),1.27(s,3h)；
13c-nmr(cdcl3,126mhz)δ155.18,110.19,86.23,79.41,56.74,35.49,28.43,26.23,23.85；
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实施例2
化合物iii的制备
5l四口瓶中加入865克化合物ii和2000ml水，冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。室温搅拌6小时后冰浴保温2小时，抽滤生成的固体，水洗涤后真空干燥，得到1284克化合物iii，收率94％。
实施例3
化合物iii的制备
5l四口瓶中加入865克化合物ii和2000ml正己烷，冰浴下逐滴加入1200克二碳酸二叔丁酯。50℃搅拌5小时，降温，抽滤生成的固体，正己烷洗涤后真空干燥，得到1270克化合物iii，收率93％。
实施例4
化合物iv的制备
将546克化合物iii和269克叔丁醇钾溶解于3800ml四氢呋喃，冰水浴下滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000ml四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时，加入100ml饱和氯化铵溶液。减压除去四氢呋喃，水层用5000ml的乙酸乙酯进行萃取，有机层经干燥后旋干。油状物用正庚烷进行重结晶，得到589克化合物iv，收率82％。gc表明，化合物iv的纯度达到99.1％。
1h-nmr(cdcl3,500mhz)δ5.55(d,j＝8.5hz,1h),4.56(dd,j＝18.4,5.3hz,3h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),4.18-4.06(m,2h),3.90(d,j＝4.5hz,1h),2.25-2.15(m,1h),1.80(d,j＝14.6hz,1h),1.44(s,9h),1.40(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),1.26(s,3h)；
13c-nmr(cdcl3,126mhz)δ170.17,155.17,110.38,86.35,85.39,83.11,79.20,66.98,61.22,56.24,33.34,28.43,26.20,23.83,14.20；
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实施例5
化合物iv的制备
将546克化合物iii和231克叔丁醇钠溶解于3800ml四氢呋喃，冰水浴下滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000ml四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时，加入100ml饱和氯化铵溶液。减压除去四氢呋喃，水层用5000ml的乙酸乙酯进行萃取，有机层经干燥后旋干。油状物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到560克化合物iv，收率78％。gc表明，化合物i的纯度达到99.6％。
实施例6
化合物iv的制备
冰水浴下将546克化合物iii的四氢呋喃溶液逐滴滴加到104克60％氢化钠的四氢呋喃溶液(共3800ml)，搅拌半小时后再滴加溴乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(434克溴乙酸乙酯+1000ml四氢呋喃)。滴加完毕后继续搅拌2小时，小心加入100ml饱和氯化铵溶液进行淬灭。减压除去四氢呋喃，水层用5000ml的乙酸乙酯进行萃取，有机层经干燥后旋干。油状物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到503克化合物v，收率70％。gc表明，化合物i的纯度达到99.5％。
实施例7
化合物v的制备
将359克化合物iv溶解于1000ml四氢呋喃中，冰浴下加入28.4克硼氢化锂，室温搅拌10小时后用200ml水淬灭。减压除去四氢呋喃，水相用1000ml乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后旋干，得到302克的化合物v(油状物，gc显示纯度99.5％，直接进行后续反应)，收率95％。
1h-nmr(cdcl3,500mhz)δ5.57-5.32(m,1h),4.55(dd,j＝29.3,4.9hz,2h),4.14-3.47(m,5h),2.63-2.07(m,3h),1.78(d,j＝14.5hz,1h),1.43(s,9h),1.40(s,3h),1.27(s,3h)；
13c-nmr(cdcl3,126mhz)δ155.06,110.34,85.77,85.23,83.31,79.32,70.26,61.65,56.26,32.97,28.41,26.20,23.84；
hrms(esi):m/zcalcdforc15h27no6[m+h]+318.3895,found:318.3897.
实施例8
化合物v的制备
将359克化合物iv溶解于1000ml无水乙醇中，然后加入57克硼氢化钠并回流10小时。溶液用0.5n醋酸溶液淬灭至近中性，减压除去乙醇，水相用1000ml乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后旋干，得到295克的化合物v(油状物，gc显示纯度99.1％，因此不需纯化，直接进行后续反应)，收率93％。
实施例9
化合物i的制备
将159克化合物v加入500ml乙二醇中，120℃搅拌8小时，冷却后加入500ml水，1000ml二氯甲烷萃取，合并的有机层经干燥后旋干，得到100克化合物i，收率92％。gc表明，化合物i的纯度达到99.6％。
1h-nmr(cdcl3,500mhz)δ4.64(t,j＝5.1hz,1h),4.46(t,j＝4.9hz,1h),3.85(s,1h),3.71-3.49(m,4h),3.44-3.29(m,4h),2.19-2.05(m,1h),1.87-1.75(m,1h),1.38(s,3h),1.26(s,3h)；
13c-nmr(cdcl3,126mhz)δ110.09,87.61,85.15,83.90,70.79,60.95,57.36,34.98,26.22,23.84；
hrms(esi):m/zcalcdforc10h19no4[m+h]+218.2725,found:218.2730.
实施例10
化合物i的制备
将159克化合物v溶于800ml二氯甲烷，冰浴下慢慢滴加142克三氟化硼乙醚，室温搅拌至反应完全，慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液至近中性，分液，水层再用400ml二氯甲烷萃取，合并的有机相经干燥后旋干，气泵拉干得到86.9克化合物i，收率80％。gc表明，化合物i的纯度达到99.1％
实施例11
化合物i的制备
将159克化合物v溶于500ml二氯甲烷，加入22.5克溴化锌，30℃搅拌至反应完全，硅藻土抽滤，滤液加入50ml的10％碳酸氢钠溶液并分液，水层再用200ml二氯甲烷萃取，合并的有机相经干燥后旋干，气泵拉干得到84.8克化合物i，收率78％。gc表明，化合物i的纯度达到98.7％。
实施例12
化合物i的制备
-20℃下将159克化合物v溶于300ml丙酮和20ml甲醇的混合溶剂中，然后滴加30％的盐酸甲醇溶液。保温搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，减压除去溶剂。水层用1000ml乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后旋干，气泵拉干得到89克化合物i，收率82％。gc表明，化合物i的纯度99.1％。