本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及苯并呋喃化合物的制备方法。
背景技术：
苯并呋喃类化合物，有多种良好的生理活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到广泛关注。苯并呋喃类化合物是天然产物和药物合成的重要骨架。比如立他司特(lifitegrast)，一种新型小分子整合抑制剂，可用于治疗眼部慢性炎症疾病，已于2016年07月11日fda批准上市。
立他司特的结构如下所示：
作为药物组成物的重要中间体，6-羧酸苯并呋喃(化合物ⅶ)的合成是难点。目前公布的合成方法主要有以下几种。
专利ep816348公布了一种制备方法，以4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，与溴代丙二酸二乙酯成环后，水解酸化，然后铜催化脱羧得到苯并呋喃-6-羧酸。具体合成路线如下：
此方法的缺点在于溴代丙二酸二乙酯具有刺激性，不利于工业化生产。
专利wo2003070731公开了一种制备方法，以间羟基苯甲酸为原料，碘化后，进行sonogoshira偶联反应，然后成环水解得到6-羧酸苯并呋喃。
该合成方法的缺点是，sonogoshira反应条件严苛，不利于工业化生产。
因而，急需开发一种收率高、操作简单、步骤短、适合工业化生产的新工艺。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供苯并呋喃衍生物的制备方法，进一步的说是提供6-羧酸苯并呋喃及其可药用化合物的制备方法，以解决现有技术中存在的收率低，制备方法复杂的技术问题。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
6-羧酸苯并呋喃的制备方法，采用以下合成路线：
其中，r为c1-c8的取代或非取代的脂肪烃基。
这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得较高的收率。
通过上述反应制备6-羧酸苯并呋喃类化合物，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用tlc监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。
进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。
1.化合物i与化合物ⅱ在甲磺酸的作用下，反应得到化合物ⅲ。
优选的，步骤1中，化合物i与化合物ii的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。
步骤1的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为70～85℃，更优选为80℃。步骤1的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
步骤1可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物ⅰ与甲烷磺酸搅拌混合，向反应液中加入化合物ⅱ，加料完毕后，升温至70～85℃，反应2～3小时。其中，化合物ⅱ的加入方式为低于80℃的条件下分批加入。
反应结束后，降温，加入纯水,室温搅拌。使用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相使用10％naoh水溶液萃取，合并水相，水相用浓盐酸调节ph值3～4。过滤,真空抽干得到化合物ⅲ。
2.化合物ⅲ与氯化亚砜在有机醇的作用下，经酯化反应得到化合物ⅳ。
其中，r为c1-c8的取代或非取代的脂肪烃基。
优选的，步骤2中，r选自c1-c8的取代或非取代的脂肪烃基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，进一步优选为甲基。
优选的，步骤2中，有机醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，优选为甲醇、乙醇，进一步优选为甲醇。
优选的，步骤2中，化合物ⅲ与氯化亚砜的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕2。
步骤2的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为60℃。步骤2的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
3.二溴甲烷和三苯基膦在有机溶剂的作用下，得到化合物ⅴ。
优选的，步骤3中，有机溶剂选自甲苯、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选为甲苯。
优选的，步骤3中，二溴甲烷与三苯基膦的摩尔比为1﹕(2～3)，优选为1﹕2.2。
步骤3的反应温度优选为80～130℃，更优选为100～120℃，进一步优选为120℃。步骤3的反应时间优选为20～30h，更优选为24h。
步骤3可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将二溴甲烷与三苯基膦溶于甲苯，100～120℃反应20～30h。
反应结束后，降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物ⅴ。
4.化合物ⅳ和化合物ⅴ在碱和有机溶剂的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物ⅵ。
优选的，步骤4中，碱选自叔丁醇钾、钠氢、正丁基锂、甲醇钠，优选为叔丁醇钾。
优选的，步骤4中，有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、dmf或二氯甲烷中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
优选的，步骤4中，化合物v和化合物vi的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。化合物v和碱的摩尔比为1﹕(1.5～3)，优选为1﹕2.2。
步骤4的反应温度优选为-78～35℃，优选为0～10℃，进一步优选为5℃。步骤4的反应时间优选为1～3h，更优选为2～3h。
步骤4可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物ⅳ和化合物ⅴ加入thf，氮气保护。降温至0℃，向反应液中加入叔丁醇钾的thf溶液(1m)，搅拌30min，继续加入叔丁醇钾的thf溶液(1m)，0～10℃反应1小时。其中，叔丁醇钾的加入方式优选为滴加，滴加温度优选为0～10℃。
反应结束后，加入石油醚，过滤，浓缩得油状液体，石油醚打浆，过滤，滤液浓缩，得到化合物ⅵ的粗品，直接用于下一步反应。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明的目的是提出来一种苯并呋喃类化合物的合成方法，操作简单，反应路线短，原料廉价，成本低，安全环保，适合于工业生产。
2)与现有技术相比，本发明公开了一种通过wittig反应关环合成化合物vii，操作简单，反应条件温和，避免了低温反应。
3)化合物ⅵ可通过一步水解反应得到立他司特重要中间体，6-羧酸苯并呋喃。
本方法是提供了一种新的苯并呋喃类化合物的合成方法，简化了反应步骤，成本低，安全环保，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进一步阐述。应理解的是，具体实施例仅用于进一步说明本发明，而不是用于本发明的范围限制。以下具体实施例中，未注明条件的实验条件，均按照常规方法进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别标明外，均属市售可得。
实施例中所述的室温通常指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不进一步纯化直接使用。所有溶剂均来自于商业化供应商，例如奥德里奇(aldrich)，并且可直接使用，不经进一步处理。反应液通过tlc分析方法和/或通过lc-ms分析方法分析，以起始原料的消耗来推断反应的终止。分析过程中用的薄层层析(tlc)是在预涂覆硅胶60f2540.25毫米板的玻璃板(emd化学品公司(emdchemicals))上进行的，用uv光(254nm)显像，和/或用碘显象，和/或与tlc染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热显像。
1h-nmr谱是在在400mhz操作下，万瑞安-默丘利-vx400(varianmercury-vx400)仪上记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如:ea表示乙酸乙酯，meoh表示甲醇，thf表示四氢呋喃，dcm表示二氯甲烷。
实施例1
6-羧酸苯并呋喃的制备
1、洁净的反应釜中加入化合物ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)与甲磺酸(1000l)，搅拌混合。向反应瓶中分批次加入化合物ⅱ(305kg,2170mol,1.5eq)，控制反应温度在80℃以内,加料完毕后，80℃加热，搅拌反应3小时。tlc分析原料消耗完毕。反应液降温至50℃，加入1500l纯水,加水完毕室温搅拌1小时。使用ea:meoh(10：1)(500lx6)萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗涤(300lx2)。无水硫酸钠(20kg)干燥并过滤除去硫酸钠。有机相使用10％naoh水溶液萃取(300lx4)，合并水相，水相使用浓盐酸调节ph值3～4左右。过滤固体，得到湿品。45℃真空抽干得到化合物ⅲ，白色粉末状固体(138.4kg，收率：60％，纯度：94.2％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.54(s,1h),10.29(s,1h),8.30(s,1h),7.65(d,j＝9.4hz,1h),6.80(d,j＝8.7hz,1h)。
2、反应瓶中加入化合物ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)与meoh(100l)，然后缓慢加入氯化亚砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升温至60℃反应3小时。tlc分析反应完全。反应液浓缩。加入100lea溶解，100l纯水洗涤，无水硫酸钠(1kg)干燥并过滤。有机相浓缩，得淡黄色固体化合物ⅳ1(10.6kg，收率：96％，纯度：69.1％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),10.37(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.58(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz),3.87(s,3h)。
3、反应釜中加入化合物ⅳ1(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和thf(80l)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的thf溶液(1m)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)thf溶液(1m)控温0～5℃，搅拌1小时。tlc分析原料消耗完毕，向反应液中加入200l石油醚淬灭反应。接着加入200l石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200l石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50l，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物ⅵ15.89kg，hplc纯度达到95％,直接用于下一步反应。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(s,1h),10.37(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.58(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),3.89(s,3h)。
4、将二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)与三苯基膦(100g,0.38mol,1eq)溶于甲苯(650ml),120℃反应24h。降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物ⅴ(110g，收率：44％)。
5、反应瓶中加入化合物ⅵ1(5.89kg,11.04mol,1.0eq)与meoh(30l)，搅拌溶解，反应液加入27.65％的naoh水溶液(9l)，室温搅拌1小时，tlc分析原料消耗完毕。使用20l水稀释反应液，使用20ldcm洗涤反应液，水相使用浓盐酸调节ph值2～3，过滤固体成分，45℃抽干得白色固体化合物ⅶ(2.66kg，收率：33％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(s,1h),8.12(s,1h),7.87(d,j＝9.2hz,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.07(s,1h)。
实施例2
反应釜中加入化合物ⅳ2(8.6kg,44.41mol,1.0eq)、化合物ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和thf(80l)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加甲醇钠(3.97kg，73.61mol,1.65eq)的thf溶液(1m)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加甲醇钠(1.30kg,24.06mol,0.54eq)thf溶液(1m)控温0～5℃，搅拌1小时。tlc分析原料消耗完毕，向反应液中加入200l石油醚淬灭反应。接着加入200l石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200l石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50l，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物ⅵ26.31kg，hplc纯度达到95％。mass：[m+h]+＝191.2。
实施例3
反应釜中加入化合物ⅳ3(9.41kg,44.41mol,1.0eq)、化合物ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和thf(80l)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的thf溶液(1m)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)thf溶液(1m)控温0～5℃，搅拌1小时。tlc分析原料消耗完毕，向反应液中加入200l石油醚淬灭反应。接着加入200l石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200l石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50l，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物ⅵ36.70kg，hplc纯度达到95％。mass：[m+h]+＝205.2。
实施例4
反应釜中加入化合物ⅳ4(10.01kg,44.41mol,1.0eq)、化合物ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和thf(80l)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的thf溶液(1m)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)thf溶液(1m)控温0～5℃，搅拌1小时。tlc分析原料消耗完毕，向反应液中加入200l石油醚淬灭反应。接着加入200l石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200l石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50l，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物ⅵ47.01kg，hplc纯度达到95％。mass：[m+h]+＝219.2。
实施例5
反应釜中加入化合物ⅳ5(9.41kg,44.41mol,1.0eq)、化合物ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和thf(80l)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的thf溶液(1m)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)thf溶液(1m)控温0～5℃，搅拌1小时。tlc分析原料消耗完毕，向反应液中加入200l石油醚淬灭反应。接着加入200l石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200l石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50l，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物ⅵ56.75kg，hplc纯度达到95％。mass：[m+h]+＝219.2。
对比例
100ml反应瓶中加入叔丁醇钾(0.94g,8.3mmol,3eq)和thf(10ml)，氮气保护,搅拌加入化合物ⅴ(1.82g，4.2mmol,1.5eq),搅拌2h，降温至0℃，向反应液中滴加化合物ⅲ(0.5g，2.8mmol,1.0eq)的thf溶液(1m)，升至室温，搅拌18h，无反应。升温至50℃，反应1h至7h,一直未检测到所要的关环产品vii。
本发明的中间体的合成路线简单，各步反应条件温和；并且各步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。