一种海胆烯酮的制备方法与流程

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种海胆烯酮的制备方法。

背景技术：

海胆烯酮又叫β-胡萝卜素-4-酮，为橙红色固体，是类胡萝卜素中一种含氧的类胡萝卜素化合物，具有抗氧化活性，其活性为前维生素a的54％，可利用现代生物萃取技术从海胆等海洋生物中提取得到，是合成虾青素或斑蝥黄的关键前体。自然界中的高等动植物在产生虾青素或斑蝥黄的过程中，均是先生成β-胡萝卜素-4-酮，再定向地转化为其它有色类胡萝卜素。

目前已报道的关于海胆烯酮的合成方法不多，主要有以下两种：

1970年，j.d.surmatis等报道了以c20-醇为原料，经五步反应得到海胆烯酮，反应式如下：

上述合成方法具有以下缺陷：其一，反应步骤多，操作繁琐；其二，目标产物的收率较低；其三，原材料为非常见化学品，较难实现工业化。

第二种，以β-胡萝卜素为原料，在氧化剂作用下经局部氧化得到海胆烯酮。反应式如下：

该合成方法中原材料β-胡萝卜素价格较高，造成原材料成本较高；另外氧化剂的用量较多，反应不易受控，易过渡氧化为角黄素，增加分离提纯难度。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种合成路线短、产物收率高的海胆烯酮的制备方法。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种海胆烯酮的制备方法，包括以下步骤：

1)：在惰性气体保护下，β-阿朴-12’-胡萝卜醛在氧化剂、ki/i2、无机酸作用下生成4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，反应式如下：

2)：在惰性气体保护下，4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛与[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻盐发生witting反应得到目标产物海胆烯酮，反应式如下：

即本申请先通过区域选择性氧化，将β-阿朴-12’-胡萝卜醛的4-位的亚甲基氧化为酮基而醛基不受影响，再通过witting反应将c15片段的季鏻盐与4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的醛基进行反应，从而连接得到海胆烯酮。

本申请中关键的是步骤1)中，氧化剂为氯酸钠。其氧化性能适中以保证氧化发生在4-位上，而对醛基不产生不利影响。

为了提高区域选择性氧化的特异性，本申请中，步骤1)中，氧化剂和β-阿朴-12’-胡萝卜醛均采用事先溶解的方式，以避免氧化剂直接、大量地接触反应底物，即将氧化剂加水溶解，加入β-阿朴-12’-胡萝卜醛和有机溶剂，搅拌下加入ki/i2，加入无机酸，25-60℃反应。

步骤1)中使用的有机溶剂可以选择二氯甲烷、三氯甲烷或环己烷中的一种或两种以上。

更具体地，步骤1)中，将4-10mol的氧化剂加水溶解，加入1molβ-阿朴-12’-胡萝卜醛的溶液，搅拌下加入0.06-0.15molki/0.06-0.15moli2，加入无机酸至ph为1-2、25-60℃反应。其中，所述无机酸为硫酸或盐酸，无机酸的浓度为1-10％。

进一步地，步骤2)中，将[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻盐溶解，加入4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，于低于40℃下滴加碱液，滴加完毕后，升温至回流。

进一步地，所述碱液为有机碱液，如乙醇钠或甲醇钠的溶液。所述碱液为无机碱液，如氢氧化钠或氢氧化钾的溶液。

进一步地，4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛与[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻盐、碱液的摩尔比为1：(1.10-1.30)：(1-3)。

进一步地，[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻盐为[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻的氯盐、溴盐、硫酸盐或醋酸盐。

进一步地，[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻盐用二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或两种溶解。

相比现有技术，本发明的有益效果在于：

本发明提供一种海胆烯酮的制备方法，该方法通过区域选择性氧化将β-阿朴-12’-胡萝卜醛氧化成4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛，再通过witting反应连接c15片段，从而可以经短路径在反应条件温和、工艺操作简单的条件下合成海胆烯酮；

本发明使用的反应原料β-阿朴-12’-胡萝卜醛、[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻盐(简称c15-季鏻盐)等都是大宗工业产品，因此原料易得，成本低，极具工业价值；

本发明制备海胆烯酮的过程中没有使用有毒有害、气味难闻的原材料，也没有有毒有害的中间体生成，无大量的废水与废渣产生，符合绿色化学理念，有利于环境保护。

附图说明

图1为实施例2的海胆烯酮的hplc图；

图2为实施例2的海胆烯酮的uv图。

具体实施方式

下面，结合附图和具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。

以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。

本申请中，所记载的反应物的使用量仅应理解为表现相对摩尔比例关系，而不应该理解为任何限制保护范围的指定试验规模。以下百分含量，如未特殊说明，均应该理解为重量百分含量。

以下具体实施方式中，产物海胆烯酮的纯度均采用hplc在高效液相色谱仪上进行检测，通过与标准样品比对保留时间，并采用面积归一法计算含量。

hplc条件：

色谱柱：岛津vp-odsc18柱，150l×4.6

流动相：甲醇：二氯甲烷＝85:15

流速：1.0ml/min

柱温：30±5℃

检测波长：460nm

采集时间：20min。

实施例1：

一种海胆烯酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.16mol氯酸钠和75ml水，机械搅拌溶解完全后，加入0.02molβ-阿朴-12’-胡萝卜醛和150ml二氯甲烷，搅拌下加入0.0024moli2/0.0024molki，再加入5.8g1％硫酸水，在28-31℃之间反应54h。

反应完毕，将反应液转入500ml分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层分别用50ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相减压浓缩除去二氯甲烷，得紫黑色粘状物，加入50ml乙醇溶解，直接用于下一步反应。

步骤2)海胆烯酮的制备：

氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.053molc15-三苯基鏻氯化物和100ml乙醇，再加入步骤1)中的4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛粗品，控制滴加温度或流水降温，在24-29℃之间滴加0.05846mol乙醇钠的乙醇溶液，加毕升温至80℃左右回流异构化3.0h。

异构化完毕，降至室温，进行抽滤，得到红色湿品，于50℃真空烘干，得到12.02g红色干品，hplc含量81.74％，对β-阿朴-12’-胡萝卜醛的收率为89.18％。

实施例2

一种海胆烯酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.50mol氯酸钠和100ml水，机械搅拌溶解完全后，加入0.05molβ-阿朴-12’-胡萝卜醛和200ml三氯甲烷，搅拌下加入0.0060mol碘单质/0.0060molki，再加入20g1％硫酸水，在48～50℃之间反应16h。

反应完毕，将反应液转入500ml分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层分别用50ml三氯甲烷萃取2次，合并有机相减压浓缩除去三氯甲烷，得紫黑色粘状物，加入60ml乙醇于0-10℃进行重结晶，冷抽滤，得到10.2g湿品，烘干得到7.04g红色干品，对β-阿朴-12’-胡萝卜醛的收率为38.62％。

步骤2)海胆烯酮的制备：

氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.023molc15-三苯基鏻溴化物和50ml甲醇，再加入步骤1)中的0.01931mol4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛粗品，稍降温，在29-35℃之间滴加0.0276mol甲醇钠甲醇溶液，加毕升温至60～65℃左右回流异构化4.0h。

异构化完毕，降至室温，进行抽滤，得到16.99g红色湿品，于50℃真空烘干，得到7.79g红色干品，hplc含量91.42％，hplc图示如图1所示，海胆烯酮的保留时间为12.53min附近，与标准样品相同；对4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛收率为66.95％。海胆烯酮的uv光谱图如图2所示，其中，海胆烯酮的吸收峰在460.12nm处，与标准样品相同。

实施例3

一种海胆烯酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.150mol氯酸钠和90ml水，机械搅拌溶解完全后，加入0.03molβ-阿朴-12’-胡萝卜醛和150ml环己烷，搅拌下加入0.0018mol碘单质/0.0018molki，再加入10g1％硫酸水，在58-60℃之间反应18.0h。

反应完毕，将反应液转入500ml分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层分别用50ml环己烷萃取2次，合并有机相减压浓缩除去环己烷，得紫黑色粘状物，通过柱层析进行分离提纯，用石油醚：乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂，共分离得到8.19g4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛纯品，对β-阿朴-12’-胡萝卜醛的收率为74.86％。

步骤2)海胆烯酮的制备：

氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.022molc15-三苯基鏻硫酸氢化物和50ml二氯甲烷，再加入步骤1)中的0.01818mol4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛纯品，稍降温，在20-25℃之间滴加0.0484mol氢氧化钠水溶液，加毕升温至40-45℃左右回流异构化6.0h。

异构化完毕，降至室温，进行抽滤，得到17.58g红色湿品，于50℃真空烘干，得到8.00g红色干品，hplc含量82.33％，对4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛收率为65.77％。

实施例4

一种海胆烯酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.280mol氯酸钠和120ml水，机械搅拌溶解完全后，加入0.04molβ-阿朴-12’-胡萝卜醛和150ml环己烷，搅拌下加入0.006mol碘单质/0.006molki，再加入10g1％盐酸水，在58-60℃之间反应18.0h。

反应完毕，将反应液转入500ml分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层分别用50ml环己烷萃取2次，合并有机相减压浓缩除去环己烷，得紫黑色粘状物，通过柱层析进行分离提纯，用石油醚：乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂，共分离得到6.74g4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛纯品，对β-阿朴-12’-胡萝卜醛的收率为46.23％。

步骤2)海胆烯酮的制备：

氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.02327molc15-三苯基鏻硫酸氢化物和50ml二氯甲烷，再加入步骤1)中的0.01849mol4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛纯品，稍降温，在20-25℃之间滴加0.03679mol氢氧化钠水溶液，加毕升温至40-45℃左右回流异构化6.0h。

异构化完毕，降至室温，进行抽滤，得到10.45g红色湿品，于50℃真空烘干，得到7.79g红色干品，hplc含量82.16％，对4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛收率为62.84％。

对比例1：

一种海胆烯酮的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.06mol过氧化尿素和90ml水，机械搅拌至分散均匀后，加入0.03molβ-阿朴-12’-胡萝卜醛和150ml环己烷，搅拌下加入25g10％氢氧化钠，在58-60℃之间反应18.0h。

反应完毕，将反应液转入500ml分液漏斗中，静置分层，分出有机层，水层分别用50ml环己烷萃取2次，合并有机相减压浓缩除去环己烷，得紫黑色粘状物，通过柱层析进行分离提纯，用石油醚：乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂，共分离得到4.27g4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛纯品，对β-阿朴-12’-胡萝卜醛的收率为39.05％。

步骤2)海胆烯酮的制备：

氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.014molc15-三苯基鏻硫酸氢化物和50ml二氯甲烷，再加入步骤1)中的0.0117mol4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛粗品，稍降温，在20-25℃之间滴加0.0421mol氢氧化钠水溶液，加毕升温至40-45℃左右回流异构化6.0h。

异构化完毕，降至室温，进行抽滤，得到10.72g红色湿品，于50℃真空烘干，得到4.88g红色干品，hplc含量82.07％，对4-氧代-β-阿朴-12’-胡萝卜醛收率为62.14％。

上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。