本发明属于一种甾体激素制备
技术领域：
，具体是涉及到一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法。
背景技术：
：肾上腺皮质激素是非常重要的一类甾体激素药物分子，包括可的松、倍他米松及地塞米松、氟轻松等多系列产品，这类化合物中都具备21-羟基基团，也可继续衍生如地塞米松磷酸钠、倍他米松二丙酸酯及倍他米松戊酸酯等等，因此，21-羟甾族化合物的合成非常重要。传统的21-羟甾族化合物合成路线中，一般是通过卤素单质对21氢进行取代反应而得，一般限定为碘单质或溴单杂，此类方法存在多取代现象，选择性较差，收率偏低，及生产安全隐患等问题。如以倍他米松为例，传统的21-碘代工艺合成过程如下，经过碘单质取代，在醋酸钾条件下酯化，再水解得到21-oh，其他的甾体药物分子的传统工艺也基本与此类似：也有报道通过溴代的方式获得21-溴代甾族化合物，但使用溴单质活性太高，容易对其他双键或活泼位点作用，副反应多，收率低。专利cn201210038059.0报道的侧链构造方法，17羰基经过氰化，硅试剂保护，分子内重排，再酯化水解可获得21-羟基侧链。用到剧毒氰化物，及特殊的硅试剂，且步骤较长。也有方法报道直接从20烯烃的结构出发，经过溴素加成或者溴羟反应获得21-氯代物，然后再酯化获得21-酯基，然后水解得到21-羟基。如上路线都是经过21卤代中间体，然后经过酯化，水解等步骤获得21-羟基，并没有从潜在基团高效直接获得21-羟基侧链结构，造成步骤相对较长，所用试剂种类多，产生废液废水多。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，其步骤短，选择性高，产生杂质少，收率和效率高。本发明的内容包括一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，步骤为，将化合物ⅰ和过氧化物反应(优选在碱性环境下进行)，得到化合物ⅱ，反应路线如下，其中，虚线位置代表为单键或双键，r1为si(ch3)3、coch3、coch2ch3、ch3或ch2ch3，r2为h、ch3、cl或f；r3为h、f、cl、oh或无基团，r4为羰基、oh或h，或r3与r4为环氧基；r5为h、α-ch3或β-ch3。所述过氧化物为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁中的一种或多种。优选为过氧化邻苯二甲酸。化合物ⅰ和过氧化物的重量比优选为1:2-10。过氧化邻苯二甲酸的制备方法为，将邻苯二甲酸酐与双氧水混合，得到过氧化邻苯二甲酸，反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯，温度范围为-10-50℃，优选为27±2℃。碱性环境中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钾、吡啶中的一种或多种，优选为碳酸钾。化合物ⅰ和碱性物质的重量比优选为1:0.5-5。反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种，优选为二氯甲烷。化合物ⅰ和反应溶剂的重量比优选为1:3-10。本发明的有益效果是，本发明从20烯基甾族化合物底物一锅法获得了21-羟基甾族化合物，较以往的构造方法步骤最短，条件更简单，效率最高。本发明的过氧化物为过氧化邻苯二甲酸时，选择性最高，其他双键基本不受影响，产生杂质少，收率高。具体实施方式实施例1本实施例的反应路线为，步骤为，过氧化物的制备：反应瓶中加入乙酸乙酯800ml，邻苯二甲酸酐搅拌溶解100g，加入双氧水200ml，控制27±2℃保温搅拌反应8-20h，tlc至原料反应完全(展开剂为苯：丙酮＝8：2)。加入150ml饱和氯化钠，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤备用。产物制备：反应瓶中加入50g化合物1a，三乙胺50ml，乙酸乙酯300ml，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加过氧化邻苯二甲酸溶液，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，tlc至原料基本反应完全。加入300ml水，静置分出水层，加入50ml质量浓度为10％盐酸在室温搅拌水解1h，静置分液，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率92％，纯度97％。实施例2步骤为，1、过氧化物的制备：反应瓶中加入乙酸乙酯800ml，邻苯二甲酸酐搅拌溶解100g，加入双氧水200ml，控制27±2℃保温搅拌反应8-20h，tlc至原料反应完全(展开剂为苯：丙酮＝8：2)。加入150ml饱和氯化钠，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤备用。2、反应瓶中加入50g化合物ib，三乙胺50ml，乙酸乙酯500ml，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加过氧化邻苯二甲酸溶液，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度30℃保温反应过夜，tlc至原料基本反应完全。加入300ml水，静置分出水层，加入100ml质量浓度为10％硫酸溶液，室温搅拌水解1h，分液，再次加入300ml水洗涤一次，分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率92％，纯度97％。实施例3反应瓶中加入50g化合物1a，三乙胺50ml，乙酸乙酯300ml，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，滴加过氧化物溶液，均匀的滴加至体系中，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，tlc至原料基本反应完全。加入300ml水，静置分出水层，加入稀酸搅拌水解，分液，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。其中，过氧化物分别为序号1-6所述，采用上述方法步骤进行反应，产物的转化率和收率分别如表1所述。表1不同过氧化物对产物转化率和收率的影响表序号过氧化物转化率％收率％130％双氧水78562过氧乙酸90833间氯过氧苯甲酸(m-cbpa)>98724叔丁基过氧化氢55--5过氧化邻苯二甲酸>95926单过氧邻苯二甲酸镁(mmpp)8446从表1的数据可知，过氧化邻苯二甲酸的选择性最好，转化率高，收率高。实施例4反应瓶中加入50g化合物ⅰc，二氯甲烷300ml，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加600ml含过氧化邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(质量浓度为10％)，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，tlc至原料基本反应完全。加入300ml水，静置分出水层，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率93％，纯度96％。实施例5反应瓶中加入50g化合物ⅰd，0.5mol/l碳酸氢钠50ml，四氢呋喃200ml，室温搅拌40min，控制温度25±2℃，均匀滴加500ml过氧化邻苯二甲酸溶液(质量浓度为10％)，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度25±2℃保温反应过夜，tlc至原料基本反应完全。加入300ml水，静置分出水层，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干ⅱd。收率94％，纯度97％。当前第1页1 2 3