本发明涉及化合物的制备领域，具体涉及一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法。
背景技术：
硫酸普拉西坦的结构式如下：
其由美国warner-lambert公司开发，1993年首次在意大利上市，先后在阿根廷、澳大利亚、法国、日本等国上市，目前我国没有进口该品的原料和制剂。
硫酸普拉西坦属于吡咯烷酮类促智药，是一种高效、低毒、耐受性良好的认知激活剂，属于ⅹ-氨基丁酸的环状衍生物。能促进脑内adp转化成atp，可促进乙酰胆碱合成并能增强神经兴奋的传导，具有很强的改善脑功能，增强记忆，促进大脑机敏度的能力，适用于与年龄有关的血管退化或病理引起的注意力和记忆力减退，尤其适用于老年患者。临床实验证明其活性为吡拉西坦(脑复康)的6-13倍，是奥拉西坦的3-4倍，是茴拉西坦的1.25倍，且毒性低，耐受性好，可用于长期用药，改善症状，延缓阿尔茨海默型痴呆。
在现有公开的技术中，关于硫酸普拉西坦的方法如下：
文献(jibanezcatalan，sintesisde0-[1-(m-trifluorometilfeni1)-indazol-3-il]-n-(dialquilaminoalqui1)-2-hidroxiamidas，analesdequimica，1974，70(9-10)：733～737.)中提到以1，2-二溴乙烷为起始原料，与邻位二甲酰亚胺合成得到n-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，接着以二异丙基胺作为亲核试剂，反应得到n-[(n，n-二异丙基氨基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，然后水解得到产物n，n二异丙基乙二胺。该反应由于作为亲核体的二异丙胺具有较大的体积，立体位阻作用不利于反应进行，要在封管中进行，反应条件苛刻。
文献(wallsl.p.，researchesinthephenanthridineseries.partⅲmeso-substitutedderivatives，j.chem.soc.，1934：104～109)中提到以二异丙基氨基、乙醇为起始原料，苯为溶剂，氯化亚砜为氯化剂合成n，n-二异丙基-2-氯乙胺，并用二甲苯萃取产物直接用于下一步反应。接着加入邻苯二甲酰亚胺钾回流，然后水解得到n，n二异丙基乙二胺。该法虽然克服了立体位阻作用，但2-二异丙基氨基氯乙烷本身易形成内盐形式，副产物增多，分离困难，产率较低。
文献(彭震云，n，n-二异丙基乙二胺制备方法的改进，徐州医学院学报，1999，19(40)：273～274)中改用稳定的n，n-二异丙基氨基氯乙烷盐酸盐和邻苯二甲酰亚胺钾盐于n，n-二甲基甲酰胺中缩合，然后用水合肼于乙醇中肼解。该法改用n，n-二异丙基氨基氯乙烷盐酸盐后，由于其稳定且不易形成内盐，在反应中由于邻苯二甲酰亚胺钾盐的中和，n，n-二异丙基氨基氯乙烷不断游离出来，和另一分子邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，在n，n-二甲基甲酰胺中，邻苯二甲酰亚胺负离子是很强的亲核体，所以亲核反应能顺利进行。其缺点成本过高，不利于工业化生产。
文献[danielbluten，thepreparationofaminonitrilesandtheirquaternaryammoniumderivatives，j.org.chem.，1938，3(6)：588～597]以二异丙基胺、甲醛及氢氰酸为原料合成n，n-二异丙基乙腈，再用硼氢化钠作为还原剂还原得到n，n异丙基乙二胺。该法产率高，其缺点氢氰酸是剧毒物，难以实现工业化。
es2011587中，采用以氯乙酰氯与n，n-二异丙基乙二胺在四氢呋喃中合成中间体n-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺盐酸盐。以氢氧化钾为碱先制备2-吡咯烷酮钾盐，然后在甲苯溶液中和n-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺盐酸盐加热反应，得到普拉西坦。特点是收率较髙。其不足之处是以氢氧化钾为碱制钾盐，成钾盐变成固体后反应产生的水分很难去除，如果不经过干燥去除水分，合成普拉西坦的收率会大大降低，所以反应必须分两步进行且需增加钾盐的干燥处理过程，且以两种在甲苯中不溶解的固体(钾盐及盐酸盐)在甲苯中反应，反应困难，反应时间较长，反应温度会比较高，收率也不太高。
us4145347中，是以吡咯烷酮乙酸乙酯和n，n二异丙基乙二胺反应获得普拉西坦。其不足是在制备过程中，用到了相转移催化剂tba，在反应过程中温度过高，副产物过多，反应很不完全(为可逆反应)，产物单杂较大(1-2％)，吡咯烷酮乙酸乙酯没有工业化产品，价格非常贵(比终产物还贵得多)，生产成本非常高，无法工业化。
cn201210491569中合成普拉西坦采用氢化钠为碱，反应中会产生大量氢气，氮气保护下也容易因投料时混入空气而发生爆炸；因有很细的固体生成物，过滤也很困难，因过量的氢化钠未经处理，过滤时过量的氢化钠会暴露在空气中自燃而引起爆炸，工艺很不安全，也很难工业化。
cn201410591758中采用以氯乙酰氯与n，n-二异丙基乙二胺在甲苯-水两相反应体系中，用碳酸钠作催化剂，合成中间体n-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺，副反应较多，用溶剂萃取后不精制直接做下一步，后续反应杂质较多，成盐后结晶困难，很难得到合格的产品。合成普拉西坦采用固体氢氧化钠为碱，由于反应会产生水，强碱下产物会水解，会使反应不能进行完全，进而使收率大大降低。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高收率、高纯度、安全、无污染、成本低廉、操作简便的硫酸普拉西坦的工业化制备方法，包括：
(1)将n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐转化得到游离酰胺，并去除所述游离酰胺中的水分；
(2)在氮气或氩气保护下将固体碱与α-吡咯烷酮在溶剂i中反应，同时蒸馏反应产生的醇，而后滴加所述游离酰胺与所述溶剂i制得的溶液，反应得到普拉西坦；
其中，所述固体碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种，优选为甲醇钠；所述溶剂i为甲苯，二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯；
(3)使用所述普拉西坦与硫酸制得硫酸普拉西坦。
本发明发现，通过所述n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐和固体碱的设置，可以大大提高普拉西坦的收率与纯度，进而有利于提升硫酸普拉西坦的收率与质量。而以上述碱为原料进行反应时，不仅不会产生水分，产生的醇类物质也容易被蒸馏去除。
作为优选，步骤(2)中，所述游离酰胺、α-吡咯烷酮与固体碱的摩尔比为1：(1-2.0)：(1-2.0)，优选为1：(1.2-1.7)：(1.2-1.7)。
在本发明的反应体系中，摩尔比对收率也有着较大的影响，当固体碱与游离酰胺和α-吡咯烷酮的比例在上述范围内时，对普拉西坦的收率最有利，用量过多或过少都会导致收率降低。
作为优选，步骤(1)中在去除所述游离酰胺中的水分时，具体操作包括：用无水硫酸钠干燥去除所述游离酰胺中的大部分水分后，分两次以上用甲苯共沸带水的方法去除所述游离酰胺中残留的微量水分。
本发明发现，当游离酰胺中带入的水较多时，会使反应不完全，延长反应时间也不会继续反应，收率会大大降低。而通过上述手段可以有效降低游离酰胺中的水分含量并改善上述问题。
作为优选，步骤(1)中，将所述n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐溶于蒸馏水后，调节ph值为7-8，经过萃取、干燥、浓缩得到所述游离酰胺。
作为优选，步骤(1)中，所述n(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐由n，n二异丙基乙二胺和氯乙酰氯在四氢呋喃中反应得到。
进一步优选的，在制备过程中，还包括对所述n(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐进行纯化的步骤，所述纯化具体为：将n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐在无水乙醇中溶解，使用活性炭吸附后，过滤，冷冻结晶，过滤，干燥得到n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐精制品。
作为优选，步骤(2)中，将所述固体碱与α-吡咯烷酮在105～108℃下反应结束后，降温至55-70℃，滴加所述游离酰胺与所述溶剂i制得的溶液，而后控制反应温度为60-80℃，优选为65-70℃。
作为优选，步骤(2)中，将反应得到的普拉西坦与水混合，而后用甲苯萃取水层(优选2～3次)，合并有机层得到普拉西坦粗品，将所述普拉西坦粗品用无水硫酸钠干燥去除所述普拉西坦粗品中的大部分水分后，分两次以上用甲苯共沸带水的方法去除所述普拉西坦粗品中残留的微量水分。
作为优选，步骤(3)包括：用乙腈溶解所述普拉西坦，控制温度为0～5℃，滴加浓硫酸的乙腈溶液，经冷冻结晶，过滤，真空干燥制得硫酸普拉西坦粗品。
进一步优选的，将所述硫酸普拉西坦粗品溶于溶剂ii，用活性炭吸附杂质后，去除活性炭，经冷冻结晶，过滤，真空干燥制得硫酸普拉西坦精品。
其中，所述溶剂ii优选为异丙醇，乙醇，乙腈，甲醇中的一种或多种，进一步优选为异丙醇；所述结晶温度优选为-10℃-10℃，进一步优选为0-5℃；所述活性炭用量优选为硫酸普拉西坦粗品重量的10％-50％；进一步优选为20-30％。
本发明通过形成n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐已去除大量杂质，再用乙醇/活性炭重结晶，纯度进一步提高，纯度99％左右，为后续反应提供了质量保障。
作为本发明的一种优选方案，所述的工业化制备方法的反应路径如下：
具体包括如下步骤：
s1、将n，n二异丙基乙二胺和氯乙酰氯在四氢呋喃中反应得到n(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐；
s2、将所述n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐在无水乙醇中溶解，使用活性炭吸附后，过滤，冷冻结晶，过滤，干燥得到n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐精制品；
s3、将所述n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐精制品溶于蒸馏水后，调节ph值为7-8，经过萃取、干燥、浓缩得到游离酰胺；用无水硫酸钠干燥去除所述游离酰胺中的大部分水分后，分两次以上用甲苯共沸带水的方法去除所述游离酰胺中残留的微量水分；
s4、氮气或氩气保护下固体甲醇钠与α-吡咯烷酮在甲苯中反应，控制反应温度为105～108℃，同时蒸馏出反应产生的甲醇，反应结束后，降温至55-70℃，滴加所述游离酰胺的甲苯溶液，在60-80℃下反应得到普拉西坦；
将反应得到的普拉西坦与水混合，而后用甲苯萃取水层，合并有机层得到普拉西坦粗品，将所述普拉西坦粗品用无水硫酸钠干燥去除所述普拉西坦粗品中的大部分水分后，分两次以上用甲苯共沸带水的方法去除所述普拉西坦粗品中残留的微量水分；
s5、用乙腈溶解所述普拉西坦，控制温度为0～5℃，滴加浓硫酸的乙腈溶液，经冷冻结晶，过滤，真空干燥制得硫酸普拉西坦粗品；
s6、将所述硫酸普拉西坦粗品溶于异丙醇，用活性炭吸附杂质后，去除活性炭，经冷冻结晶，过滤，真空干燥制得硫酸普拉西坦精品。
本领域人员可对上述优选方案进行组合，得到本发明较佳实施例。
本发明有益效果如下：
(1)本发明制得的硫酸普拉西坦纯度可达99.5％及以上，最大单杂＜0.1％，同时，以游离酰胺为原料合成普拉西坦及成盐制备硫酸普拉西坦粗品两步总收率大于80％，精制收率可达84.5％，可以高效率的得到质量优良的硫酸普拉西坦。
(2)本发明中的制备方法成本低廉，工艺简单，工艺稳定好：所有原料均采用市售的易购、价廉的原料，合成普拉西坦采用一锅法工艺，大大简化了工艺，通过特定的固体碱的选用，避免了水的生成，防止了普拉西坦的分解，大大提高了收率和工艺稳定性。
(3)未使用危险及污染性大的物料(如氯化亚砜，氢化钠等)，工艺安全性高，环境友好度高，有利于在工业化制备中推广应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例中关于温度所提到的“度”为℃。
实施例1
本实施例提供一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法，其中所述游离酰胺、α-吡咯烷酮与甲醇钠的摩尔比约为1:1.5:1.5，具体过程如下：
(1)加入四氢呋喃3.6升，二异丙基乙二胺474.4克，降温至零度，滴加溶于400mlthf的氯乙酰氯421.1克，一小时四十分不超过15度滴毕，保温10度反应3h,过滤，用少量thf淋洗，60度鼓风干燥得料(略黄)821.0克，收率97.06％，纯度96.8％，用1.65升无水乙醇加热溶解50克活性炭吸附，乘热过滤，0-5度结晶，过滤干燥得料n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐650.0克，收率79.17％，纯度99％左右。
(2)将n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐640.0克溶于2l水中，加入109.8克氢氧化钠溶于700ml水的溶液，用1.7l*4乙酸乙酯提取4次，用300ml*2纯水洗两次，有机层用700克无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液40-50度减压浓缩毕加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕，再加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕，得到游离酰胺511.2克，收率93.01％。加入500ml甲苯溶解备用。
(3)加入2-吡咯烷酮98.42克(1.156mol)，新制甲醇钠62.47(1.156mol)，甲苯2.5l，升温，保温105-108度反应3h,蒸馏出反应产生的甲醇，至无甲醇馏出止。降温至60度滴加170.01克游离酰胺(0.770mol)于500ml甲苯的溶液，小于70度1h滴毕。保温70度反应5-8h,点板反应完毕,降温至10度以下，加入纯化水500ml,搅拌分层，水层用500ml*2甲苯萃取两次，合并有机层，用150ml*2纯化水洗涤两次，分去水层，有机层用700克无水硫酸钠干燥过夜。过滤，有机层40-60度减压浓缩毕，加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕，再加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕升，降至室温，得到橙黄色透明油状物(普拉西坦)185.68g，收率89.49％。
(4)取185.68g普拉西坦，加入270ml乙腈溶解，降温至零度，控温小于5度滴加66.08克浓硫酸滴加入270ml乙腈制的溶液，滴毕10-20min出现大量白色固体，0-5度反应1h,0-5度静置结晶5h,过滤，用少量乙腈淋洗，60度真空干燥得硫酸普拉西坦粗品226.51克，收率89.43％。合成普拉西坦(步骤(3))及成盐制备硫酸普拉西坦粗品(步骤(4))两步总收率80.03％。
(5)取硫酸普拉西坦粗品226.40克，异丙醇1.2l升温至75度溶清，加入活性炭60.05克继续保温搅拌2h，乘热过滤，用少量异丙醇淋洗，滤液0-5度结晶过夜，过滤，用少量异丙醇淋洗，60度真空干燥得料硫酸普拉西坦精制品191.39克，收率84.53％，单杂小于0.1％。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：步骤(3)中，将所述游离酰胺、α-吡咯烷酮与甲醇钠的摩尔比调整为1:1.5:2.5，具体过程如下：
(1)加入四氢呋喃3.6升，二异丙基乙二胺474.4克，降温至零度，滴加溶于400mlthf的氯乙酰氯421.1克，一小时四十分不超过15度滴毕，保温10度反应3h,过滤，用少量thf淋洗，60度鼓风干燥得料(略黄)821.0克，收率97.06％，纯度96.8％，用1.65升无水乙醇加热溶解50克活性炭吸附，乘热过滤，0-5度结晶，过滤干燥得料n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐650.0克，收率79.17％，纯度99％左右。
(2)将n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐640.0克溶于2l水中，加入109.8克氢氧化钠溶于700ml水的溶液，用1.7l*4乙酸乙酯提取4次，用300ml*2纯水洗两次，有机层用700克无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液40-50度减压浓缩毕加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕，再加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕，得到游离酰胺511.2克，收率93.01％。加入500ml甲苯溶解备用。
(3)加入2-吡咯烷酮98.42(1.156mol)克，新制甲醇钠103.95克(1.925mol)，甲苯2.5l，升温，保温105-108度反应3h,蒸馏出反应产生的甲醇，至无甲醇馏出止。降温至60度滴加170.01克(0.77mol)游离酰胺于500ml甲苯的溶液，小于70度1h滴毕。保温70度反应5-8h,点板反应完毕,降温至10度以下，加入纯化水500ml,搅拌分层，水层用500ml*2甲苯萃取两次，合并有机层，用150ml*2纯化水洗涤两次，分去水层，有机层用700克无水硫酸钠干燥过夜。过滤，有机层40-60度减压浓缩毕，加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕，再加入500ml甲苯，40-60度减压浓缩毕升，降至室温，得到橙黄色透明油状物(普拉西坦)180.48g，收率86.99％。
(4)取180.48g普拉西坦，加入270ml乙腈溶解，降温至零度，控温小于5度滴加66.08克浓硫酸滴加入270ml乙腈制的溶液，滴毕10-20min出现大量白色固体，0-5度反应1h,0-5度静置结晶5h,过滤，用少量乙腈淋洗，60度真空干燥得硫酸普拉西坦粗品169.91克，收率69.01％。合成普拉西坦(步骤(3))及成盐制备硫酸普拉西坦粗品(步骤(4))两步总收率60.03％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：步骤(2)中，仅将游离酰胺用无水硫酸钠干燥过夜，未进行甲苯共沸带水的操作，具体过程如下：
(1)加入四氢呋喃3.6升，二异丙基乙二胺474.4克，降温至零度，滴加溶于400mlthf的氯乙酰氯421.0克，一小时四十分不超过15度滴毕，保温10度反应3h,过滤，用少量thf淋洗，60度鼓风干燥得料(略黄)820.5克,收率97.0％，纯度96.7％，用1.65升无水乙醇加热溶解50克活性炭吸附，乘热过滤，0-5度结晶，过滤干燥得料n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐649.5克，收率79.16％，纯度99％左右。
(2)将n-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐640.0克溶于2l水中，加入109.8克氢氧化钠溶于700ml水的溶液，用1.7l*4乙酸乙酯提取4次，用300ml*2纯水洗两次，有机层用700克无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液40-50度减压浓缩毕，得到游离酰胺512.2克，收率93.25％，加入500ml甲苯溶解备用。
(3)加入2-吡咯烷酮98.42克(1.156mol)，新制甲醇钠62.47(1.156mol)，甲苯2.5l，升温，保温105-108度反应3h,蒸馏出反应产生的甲醇，至无甲醇馏出止。降温至60度滴加170.01克游离酰胺(0.770mol)于500ml甲苯的溶液，小于70度1h滴毕。保温70度反应5-8h,点板反应完毕,降温至10度以下，加入纯化水500ml,搅拌分层，水层用500ml*2甲苯萃取两次，合并有机层，用150ml*2纯化水洗涤两次，分去水层，有机层用700克无水硫酸钠干燥过夜。过滤，有机层40-60度减压浓缩毕，得到橙黄色透明油状物(普拉西坦)175.38g，收率84.53％(含有大量未反应的游离酰胺及2-吡咯烷酮)。
(4)取175.38g普拉西坦，加入270ml乙腈溶解，降温至零度，控温小于5度滴加66.08克浓硫酸滴加入270ml乙腈制的溶液，滴毕10-20min出现大量白色固体，0-5度反应1h,0-5度静置结晶5h,过滤，用少量乙腈淋洗，60度真空干燥得硫酸普拉西坦粗品165.60克，收率69.22％。合成普拉西坦(步骤(3))及成盐制备硫酸普拉西坦粗品(步骤(4))两步总收率58.51％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。