一种芳基磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途与流程

本发明涉及药物化学及药物治疗学领域，具体涉及一类芳基磺酰胺类化合物、其制备方法，含此类化合物的药物组合物、其药学上可接受的盐或者立体异构体或者其前药分子作为新型高效的脂肪酸结合蛋白4(fabp4)和脂肪酸结合蛋白5(fabp5)双靶向抑制剂，用于预防和治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性相关疾病和银屑病，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

背景技术：

慢性代谢性疾病(肥胖，糖尿病，动脉粥样硬化，脂肪肝等)已经成为威胁人类健康的重要因素之一。尤其是全球糖尿病患者人数持续增长，国际糖尿病联盟预测2017年全球糖尿病患者的患病人群已达到4.25亿人，预计到2045年将达到6.29亿人。目前临床上糖尿病的治疗主要依赖降糖药物，而传统降糖药物的治疗效果存在不同程度的局限和不良反应。因此迫切需要开发安全有效、基于不同作用机制的新型降糖药物。

代谢性疾病的发生发展与体内的脂质代谢异常密切相关。游离脂肪酸(freefattyacids)作为细胞中重要的脂质能量来源及信号分子，通过运输到达相关作用位点参与调节细胞内多种酶催化反应及信号传导，从而维持机体的代谢平衡。脂肪酸结合蛋白(fabps)是一类脂质伴侣蛋白，在体内脂肪酸的摄取、运输和代谢调节中发挥着重要作用，影响着细胞内多种生物进程。

脂肪酸结合蛋白4(fattyacidbindingprotein4,fabp4,也称ap2)是细胞内的脂质伴侣蛋白-脂肪酸结合蛋白家族中的一员，它主要表达于脂肪细胞、巨噬细胞及内皮细胞中，通过可逆结合脂肪酸及其它疏水性配体影响在细胞内定位，还能通过蛋白间直接相互作用形成脂肪酸信号的传感器，成为调节细胞内代谢及炎症通路的关键因子。对fabp4基因敲除小鼠的研究发现fabp4在新陈代谢综合征中起着重要作用。fabp4基因敲除的小鼠可以明显改善高脂诱导的高胰岛素血症、胰岛素抵抗，有效控制小鼠血糖并减少脂肪组织炎症。最近的研究表明，全部或特异性敲除巨噬细胞中的fabp4可以明显使载脂蛋白e缺陷小鼠体内的动脉粥样硬化斑块减少。而且，在fabp4基因敲除小鼠体内，炎症细胞因子的表达得到很大的抑制，包括肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白介素-6(il-6)和单核细胞趋化蛋白-1(mcp-1)。

另一方面，研究发现，fabp4敲除小鼠的表型结果表明对fabp4的抑制会引起fabp5的功能性代偿。fabp5主要分布于上皮细胞，在脂肪细胞和巨噬细胞中也有分布，与fabp4有相似的生物学功能。在fabp5过表达的转基因小鼠中，脂肪组织的基础脂解和荷尔蒙刺激的脂解作用都明显提高，在高脂饮食下对胰岛素的敏感性下降；fabp5敲除的肥胖小鼠对胰岛素的敏感性有一定程度的提高；除此之外，fabp5敲除的脂肪细胞运输胰岛素刺激的血糖能力明显增强。在巨噬细胞中，fabp5与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。高脂饮食喂食下的低密度脂蛋白缺乏的小鼠，抑制fabp5的表达可以明显抑制动脉粥样硬化的形成。综上所述，fabp5在脂肪细胞和巨噬细胞中的表达异常与疾病胰岛素抵抗好动脉粥样硬化的发生发展密切相关。fabp4和fabp5双敲除的小鼠不仅能抵抗高脂诱导的肥胖，还能够增加肌肉组织ampk活性、改善肝脏的脂质浸润、显著提高模型小鼠的胰岛素敏感性，作用显著强于fabp4或fabp5单独敲除小鼠的代谢改善效果。综上所述，从小鼠敲除模型可以看出，相对于单独抑制fabp4，同时抑制fabp4和fabp5效果更好，可以预测，fabp4/5双靶向抑制剂能够更加有效的治疗2型糖尿病及动脉粥样硬化等代谢性疾病及银屑病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

在过去几十年里，通过计算机虚拟筛选、高通量筛选或者基于结构的药物设计等手段，不同结构类型的fabp4抑制剂被大量开发和报道，但是截至到目前为止，尚未有fabp4小分子抑制剂进入临床研究，其原因可能是化合物的理化性质差、选择性差(针对fabp3)或者抑制fabp4引起fabp5代偿性增加。因此迫切需要开发选择性高、理化性质优良的fabp4/5双重抑制剂，用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化等代谢病及银屑病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

技术实现要素：

本发明的一个目的在于提供如通式ⅰ所示芳基磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、前药分子、或者立体异构体或者它们的混合物。

本发明的另一个目的是提供如通式ⅰ所示的芳基磺酰胺类化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含有效量的上述通式ⅰ所示的苯并杂环磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、前药分子、或者立体异构体或者它们的混合物。

本发明的又一个目的是提供一种脂肪酸结合蛋白4(fabp4)抑制剂，其含有治疗有效量的选自权利要求4的芳基磺酰胺类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物用于治疗炎症相关疾病，包括代谢性疾病和自身免疫性疾病。

本发明的又一个目的是提供一种脂肪酸结合蛋白5(fabp5)抑制剂，其含有治疗有效量的选自权利要求4的芳基磺酰胺化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物用于治疗炎症相关疾病，包括代谢性疾病和自身免疫性疾病。

本发明的又一个目的是提供一种脂肪酸结合蛋白4(fabp4)和脂肪酸结合蛋白5(fabp5)双重抑制剂，其含有治疗有效量的选自权利要求4的芳基磺酰胺化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物用于治疗炎症相关疾病，包括代谢性疾病和自身免疫性疾病。

基于上述目的，本发明的一个方面是提供了通式(ⅰ)所示的芳基磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物：

其中a选自：具有/不具有取代基的苯环，或者具有/不具有取代基的c5-c12饱和脂肪环烃；

y不存在或选自羰基、-ch2-,o,s,-nr4-，-o(c＝o)-,-nr4(c＝o)-,-(c＝o)o-,-(c＝o)nr4-；

r4选自氢、氢的同位素、c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链卤代烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基、c1-c6的直链或支链卤代烷氧基、c3-c8的环烷基、c1-c6的直链或支链烷基羰氧基、c1-c6的直链或支链羟烷基或巯基、c1-c6的直链或支链烷基酰基、c5-c7芳基酰基、苄基；

r2选自氢，或具有/不具有取代基的以下基团：c1-c14的直链或支链烷基、c1-c14的直链或支链烷氧基、c1-c14的直链或支链卤代烷基、c1-c14的直链或支链卤代烷氧基、c6-c12的芳基、含氧、氮和硫的c5-c12的芳杂环、c3-c10的环烷基、4-8元的杂环基；

x不存在或选自羰基、-ch2-,o,s,-nr4-，-o(c＝o)-,-nr4(c＝o)-,-(c＝o)o-,-(c＝o)nr4-；

r3选自具有/不具有取代基的以下基团：c1-c18的直链或支链烷基；c1-c18的直链或支链烷氧基；c1-c18的直链或支链卤代烷基；c1-c18的直链或支链卤代烷氧基；c6-c12的芳基；苄基；含氧、氮和硫的c5-c7的芳杂环；c3-c14的环烷基；4-8元的杂环基；

b选自h或具有/不具有取代基的下述基团：苯基；含氧、氮或硫的5-7元芳杂环；3-14元的饱和/不饱和的环烷基；4-7元杂环基；

所述取代基各自独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、酯基、-cf3、c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链卤代烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基、c1-c6的直链或支链卤代烷氧基、c3-c8的环烷基、c1-c6的直链或支链烷基羰氧基、c1-c6的直链或支链羟烷基或巯基。

本发明的第二个方面是提供了根据第一方面所述的芳基磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物，其中，r3、r4和取代基的定义如本发明第一方面1所述，

a选自具有/不具有取代基的苯基或环己基；

y不存在或选自羰基、-ch2-,o,s,-nh-,-o(c＝o)-,-nh(c＝o)-,-(c＝o)o-,-(c＝o)nh-；

r2选自氢，或具有/不具有取代基的以下基团：苯环；含氧、氮和硫的c5-c12的芳杂环；c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基、c1-c6的直链或支链卤代烷基、c1-c6的直链或支链卤代烷氧基、c5-c6的环烷基、5-6元的杂环基；

x不存在或选自羰基、-ch2-,o,s,-nr4-,-o(c＝o)-,-nr4(c＝o)-,-(c＝o)o-,-(c＝o)nr4-；

b选自h或具有/不具有取代基的下述基团：苯基；含氧、氮或硫的5-7元芳杂环；环己基；

本发明的第三个方面是提供了根据第一方面所述的芳基磺酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或前药分子或它们的混合物，其中所述化合物选自通式(ii)和通式(iii)化合物：

其中，r2,r3,x,y和取代基的定义如权利要求1所述，r1选自h或卤素，r5选自羧基，氰基，羟基，磺酸基，磺酰胺基，酰胺基，四氮唑，方酸基，磷酸基，异羟肟酸基，羟基异恶唑；

本发明中做如下定义：

在本发明中，所述的卤素包括f,cl,br和i。

在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本那个领域技术技术人员公知的一般含义。

在本发明中，所述c1-c6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、剂基等，所述c1-c14烷基、c1-c18烷基具有类似的意义。

在本发明中，所述c1-c6烷氧基指的是1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性的包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等

在本发明中，所述c3-c8环烷基指的是环上含有3-8个碳原子的环烷基，非限制性的包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；

在本发明中，所述的c6-c12芳基指的是换上含有6-12碳原子且不包含杂原子的芳香性环基，非限制性的包括苯基、萘基、四氢萘基和喹啉基；

在本发明中，所述的4-7元杂环基指的是换上含有4-7个原子且至少含有一个选自o、n、s中的杂原子的非芳香性环基，非限制性的包括氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基和哌啶基；

在本发明中，所述5-7元杂芳基指的是环上含有5-7个原子且至少一个选自o、n、s中的杂原子的芳香性环基，非限制性地包括噻吩基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、嘧啶基和三嗪基。在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。所述的取代基为前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何取代位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。

在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式ⅰ的化合物优选为如下具体化合物：

根据本发明的另一方面，提供了一种制备通式ⅰ所示的杂环磺酰胺类化合物的方法，其中a、b、x、y,n,r0，r1,r2,r3,r4的定义如上所述，具体为

其中

a选自：具有/不具有取代基的苯环，或者具有/不具有取代基的c5-c12饱和脂肪环烃；

y不存在或选自羰基、-ch2-,o,s,-nr4-，-o(c＝o)-,-nr4(c＝o)-,-(c＝o)o-,-(c＝o)nr4-；

r4选自氢、氢的同位素、c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链卤代烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基、c1-c6的直链或支链卤代烷氧基、c3-c8的环烷基、c1-c6的直链或支链烷基羰氧基、c1-c6的直链或支链羟烷基或巯基、c1-c6的直链或支链烷基酰基、c5-c7芳基酰基、苄基；

r2选自具有/不具有取代基的以下基团：c1-c14的直链或支链烷基、c1-c14的直链或支链烷氧基、c1-c14的直链或支链卤代烷基、c1-c14的直链或支链卤代烷氧基、c6-c12的芳基、含氧、氮和硫的c5-c12的芳杂环、c3-c10的环烷基、4-8元的杂环基；

x不存在或选自羰基、-ch2-,o,s,-nr4-，-o(c＝o)-,-nr4(c＝o)-,-(c＝o)o-,-(c＝o)nr4-；

r3选自具有/不具有取代基的以下基团：c1-c18的直链或支链烷基；c1-c18的直链或支链烷氧基；c1-c18的直链或支链卤代烷基；c1-c18的直链或支链卤代烷氧基；c6-c12的芳基；苄基；含氧、氮和硫的c5-c7的芳杂环；c3-c14的环烷基；4-8元的杂环基；

b选自h或具有/不具有取代基的下述基团：苯基；含氧、氮或硫的5-7元芳杂环；3-14元的饱和/不饱和的环烷基；4-7元杂环基；

所述取代基各自独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、酯基、-cf3、c1-c6的直链或支链烷基、c1-c6的直链或支链卤代烷基、c1-c6的直链或支链烷氧基、c1-c6的直链或支链卤代烷氧基、c3-c8的环烷基、c1-c6的直链或支链烷基羰氧基、c1-c6的直链或支链羟烷基或巯基。

该方法可按照如下方案1、方案2或方案3进行：

以下方案中使用的结构式和r基团符号仅在本部分使用，所有起始原料均可在市场上购得或通过本领域常规技术合成。

方案1，当y和r2不存在时，起始原料1与r3x在碱性条件(氢氧化钠，碳酸钾)于极性溶剂(dmf,乙醇或水)中回流得到中间体2，中间体2与氯化亚砜在极性溶剂中反应(dmf做催化剂或溶剂)得中间体3.中间体3与中间体4，在碱性条件(吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺)下，极性溶剂(二氯甲烷，四氢呋喃，dmf,丙酮)中缩合得目标化合物5。

方案2，当y为氧原子，氮原子，羰基，酰胺键时，起始原料6在碱性条件(碳酸钾，碳酸钠)下极性溶剂(dmf,乙腈)中，经取代反应得中间体7，中间体7经过卤素取代，卤素经过官能团转化得中间体8，中间体8经过取代或缩合反应得中间体9，中间体9在极性溶剂(二氯甲烷，氯仿，四氯化碳)中与磺酰化试剂(氯磺酸，氯化亚砜)反应得中间体10，中间体10与中间体4在碱性条件(三乙胺，吡啶)下极性溶剂(dmf,二氯甲烷，四氢呋喃)中缩合得目标化合物11。

方案3，当y为卤素时，起始原料6在碱性条件(碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯)下极性溶剂(dmf，四氢呋喃，乙腈)中加热过夜反应，得中间体7，中间体在极性溶剂(二氯甲烷，四氢呋喃)中与卤代试剂(nbs,ncs,nis)反应得中间体8，中间体8在极性溶剂(二氯甲烷，氯仿，四氯化碳)中与磺酰化试剂(氯磺酸)反应得中间体12，中间体12与中间体4在碱性条件(吡啶，三乙胺，二乙胺)下极性溶剂(二氯甲烷，dmf，四氢呋喃，丙酮)中加热反应得中间体13，中间体13经c-c偶联反应得目标化合物14。

本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自上述通式ⅰ的化合物、其药学上可用的盐、前药分子、立体异构体和非对映异构体的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料或稀释剂。所述辅料例如气味剂、香味剂、甜味剂等。

本发明所提供的药物组合物优选的含有重量比为1-99％的活性成分，其优选的比例是，通式ⅰ化合物作为活性成分占总重量的65wt％-99wt％,其余部分为药学可接受的载体、稀释液或盐溶液。

本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的注射或滴注的消毒器具中。

本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg通式i的化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg通式i化合物。

本发明的何物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径。最优选为口服，最优选日剂量为0.01-200mg/kg体重。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。

本发明的又一方面提供了一种脂肪酸结合蛋白4(fabp4)/脂肪酸结合蛋白5(fabp5)的双重抑制剂，其包含选自上述通式i的化合物，其药学上可接受的盐、前药分子、立体异构体、非对映异构体异构体或它们的混合物的一种或多种，以及任选地一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料或稀释剂。本发明的化合物和组合物用于治疗和预防与fabp4/fabp5双重抑制剂相关的代谢性疾病，如糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症等以及自身免疫性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等。

因此，本发明的又一方面提供了上述通式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或它们的组合物在治疗与fabp4/fabp5双靶抑制剂相关的代谢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症和自身免疫性疾病如银屑病等疾病的药物中的用途。

附图说明

图1显示了对脂肪细胞上清甘油含量的影响结果。

图2显示了用mtt法测试了所选化合物对前脂肪细胞存活率的影响结果。

图3显示了采用mtt法测试了化合物对前脂肪细胞存活的影响结果。

具体实施方式

在以下的实施例中将举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例12-氟-5–[(4-异丙氧基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a1)

合成路线：

合成中间体1a

将4-羟基萘-1-磺酸钠(1.0g，4.06mmol)溶于水(6ml)和乙醇(6ml)的混合溶液中,依次加入氢氧化钠(487mg,12.18mmol)和2-异丙基溴(750mg,2.09mmol)。上述反应液在封管中与80度条件下加热反应过夜，然后将反应液静置，有白色固体析出，过滤得中间体1a(0.5g,收率42.7％)，esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z287.3,found:287.3.。

合成中间体1b

将中间体1a(0.5g,1.73mmol)溶于5mln’n-二甲基甲酰胺溶液中，然后在冰浴条件下向反应液中滴加氯化亚砜(0.188ml,2.6mmol)，反应剧烈有气泡冒出，滴加结束后，将反应液转移至室温反应1h,tlc监测反应结束，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体1b粗品(360mg,收率，72.9％)，无需纯化，直接用于下一步。

合成中间体1d

将中间体1b(0.36g,1.26mmol)溶于丙酮溶液中，依次加入反应物1c(214mg,1.26mmol),吡啶(0.254ml,3.16mmol)。然后，该反应液于60度加热回流2h,质谱监测反应结束。将反应液旋干后用乙酸乙酯溶解，依次经过1m盐酸溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后得中间体1d的粗品，1d粗品经过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)得1d纯品(330mg,收率62.5％),esi-ms:418.1[m+h]^-。

合成目标化合物(a1)

将中间体1d溶于甲醇溶液中，然后加入1m氢氧化钠溶液(5ml)，该反应液于室温下反应1h，质谱监测反应结束。旋出甲醇溶液，然后加入20ml水稀释反应液，在冰浴条件下，向反应液中滴加1m盐酸溶液至有白色固体析出(ph＝2)，用乙酸乙酯萃取反应液2次，然后经过饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得目标化合物a1(240mg,75.3％),白色固体，esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z287.3,found287.3..δ¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.27(s,1h),10.69(s,1h),8.62(d,j＝8.5hz,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),8.12(d,j＝8.2hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.9hz,1h),7.49(dd,j＝6.5,3.1hz,1h),7.23(dt,j＝9.6,3.4hz,1h),7.11(dd,j＝22.6,9.4hz,2h),4.97–4.86(m,1h),1.42–1.36(m,6h).。

实施例25–[(4-乙氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a2)

合成方法同实施例1

得白色固体224mg,收率75.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z388.1,found:388.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.26(s,1h),10.69(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),8.12(d,j＝8.3hz,1h),7.76(t,j＝7.8hz,1h),7.64(t,j＝7.7hz,1h),7.48(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),7.21(dt,j＝9.0,3.5hz,1h),7.11(t,j＝9.6hz,1h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),4.27(q,j＝7.0hz,2h),1.46(t,j＝6.9hz,3h).。

实施例35–[(4-(仲丁氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a3)

合成方法同实施例1

得白色固体152mg,收率78.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z416.1,found:416.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.71(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝8.3hz,1h),7.76(t,j＝8.0hz,1h),7.64(t,j＝7.8hz,1h),7.54–7.46(m,1h),7.24(d,j＝9.2hz,1h),7.12(dd,j＝25.6,9.3hz,2h),4.72(t,j＝6.3hz,1h),1.76(td,j＝14.1,6.7hz,2h),1.35(d,j＝5.9hz,3h),0.97(t,j＝7.5hz,3h).。

实施例42-氟-5–[(4-(戊-2-基氧基)萘)-1-磺酰胺]苯甲酸(a4)

合成方法同实施例1。

得白色固体103mg,收率44.8％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z430.1,found:430.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.27(s,1h),10.70(s,1h),8.61(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.74(t,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.7hz,1h),7.49(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),7.23(dt,j＝7.2,3.5hz,1h),7.14(d,j＝9.8hz,1h),7.11–7.04(m,1h),4.78(q,j＝6.1hz,1h),1.84–1.73(m,1h),1.71–1.61(m,1h),1.43(dd,j＝25.8,10.3hz,2h),1.34(d,j＝6.0hz,3h),0.90(t,j＝7.4hz,3h).。

实施例52-氟-5–[(4-(戊氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a5)

合成方法同实施例1。

得白色固体175mg,收率57.8％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z430.1,found:430.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.27(s,1h),10.68(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.53–7.46(m,1h),7.21(d,j＝8.9hz,1h),7.11(t,j＝9.6hz,1h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),4.21(t,j＝6.4hz,2h),1.85(p,j＝6.9hz,2h),1.47(q,j＝7.4hz,2h),1.38(q,j＝7.3hz,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h).。

实施例62-氟-5–[(4-(己氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a6)

合成方法同实施例1。

得白色固体266mg,收率66.1％.esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z444.1,found:444.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(s,1h),10.69(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.12(d,j＝8.3hz,1h),7.75(t,j＝7.7hz,1h),7.64(t,j＝7.7hz,1h),7.49(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.20(dt,j＝7.3,3.5hz,1h),7.10(t,j＝9.6hz,1h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),1.83(p,j＝6.8hz,2h),1.48(t,j＝7.5hz,2h),1.32(p,j＝6.9hz,4h),0.87(d,j＝6.8hz,3h).。

实施例72-氟-5–[(4-(庚氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a7)

合成方法同实施例1。

得白色固体177mg,收率87.4％.esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z459.1,found:459.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),10.73(s,1h),8.64(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝8.3hz,1h),7.81–7.73(m,1h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.51(dt,j＝6.1,2.8hz,1h),7.26–7.19(m,1h),7.12(t,j＝9.6hz,1h),7.03(dt,j＝6.9,3.2hz,1h),4.19(d,j＝6.6hz,2h),1.83(d,j＝6.2hz,2h),1.48(q,j＝7.4,6.2hz,2h),1.39–1.21(m,6h),0.85(qd,j＝6.7,4.3,3.3hz,3h).。

实施例82-氟-5–[(4-(辛氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a8)

合成方法同实施例1。

得白色固体209mg,收率61.9％.esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z473.1,found:473.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.27(s,1h),10.69(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.64(t,j＝7.7hz,1h),7.49(dd,j＝6.5,2.8hz,1h),7.20(dd,j＝8.1,4.2hz,1h),7.11(t,j＝9.6hz,1h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),4.20(t,j＝6.4hz,2h),1.84(t,j＝7.2hz,2h),1.48(t,j＝7.4hz,2h),1.35–1.20(m,8h),0.89–0.80(m,3h).。

实施例95–[(4-(癸氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a9)

合成方法同实施例1。

得白色固体186mg,收率63.7％.esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z500.2,found:500.2.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.63(d,j＝8.7hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.6hz,1h),7.47(dd,j＝6.5,2.8hz,1h),7.18(dt,j＝7.0,3.2hz,1h),7.13–7.00(m,2h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),1.83(t,j＝7.2hz,2h),1.48(t,j＝7.6hz,2h),1.28(dd,j＝32.6,14.2hz,12h),0.83(t,j＝6.4hz,3h).。

实施例105–[(4-(十二烷氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a10)

合成方法同实施例1。

白色固体195mg,收率83.1％.。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z528.2,found:528.2.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h),10.68(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.3hz,1h),7.74(d,j＝8.3hz,1h),7.63(t,j＝7.7hz,1h),7.49(s,1h),7.20(s,1h),7.10(t,j＝9.7hz,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),4.19(s,2h),1.83(s,2h),1.47(d,j＝9.1hz,2h),1.33(s,2h),1.21(s,14h),0.84(d,j＝6.3hz,3h).。

实施例115–[(4-(环戊基氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a11)

合成方法同实施例1。

得白色固体98mg,收率46％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z428.1,found:428.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(s,1h),10.72(s,1h),8.64(d,j＝8.5hz,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),8.13(t,j＝5.7hz,1h),7.75(d,j＝8.6hz,1h),7.65(d,j＝8.6hz,1h),7.53–7.48(m,1h),7.25(d,j＝10.2hz,1h),7.14(t,j＝10.0hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),5.10(s,1h),2.01(s,2h),1.88–1.74(m,4h),1.65(s,2h).。

实施例125–[(4-(环己基氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a12)

合成方法同实施例1。

得白色固体114mg,收率65.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z442.1,found:442.1.¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ10.71(s,1h),8.62(d,j＝8.7hz,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.64(t,j＝7.6hz,1h),7.49(dd,j＝6.3,2.8hz,1h),7.27–7.19(m,1h),7.12(dd,j＝11.7,9.0hz,2h),4.73(d,j＝9.7hz,1h),1.98(d,j＝12.5hz,2h),1.74(s,2h),1.65–1.36(m,6h).。

实施例135–[(4-(环己基甲氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a13)

合成方法同实施例1。

得白色固体110mg,收率63.0％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z456.1,found:456.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),10.58(s,1h),8.49(d,j＝8.6hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝8.3hz,1h),7.61(t,j＝7.8hz,1h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.35(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),7.07(dt,j＝7.7,3.4hz,1h),6.97(t,j＝9.7hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),3.85(d,j＝5.7hz,2h),1.72(d,j＝11.6hz,3h),1.58(d,j＝12.4hz,2h),1.51(d,j＝11.8hz,1h),1.17–0.97(m,5h).。

实施例145–[(4-(金刚烷-1-基甲氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a14)

合成方法同实施例1。

得白色固体118mg,收率48.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z508.1,found:508.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.71(s,1h),8.63(d,j＝8.6hz,1h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),8.12(d,j＝8.4hz,1h),7.76(t,j＝7.7hz,1h),7.68(t,j＝7.7hz,1h),7.50(dd,j＝6.4,2.8hz,1h),7.21(dt,j＝9.0,3.6hz,1h),7.11(t,j＝9.6hz,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),3.78(s,2h),2.02(s,3h),1.72(d,j＝2.8hz,12h).。

实施例155–[(4-(环庚氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a15)

合成方法同实施例1。

得白色固体130mg,收率58.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z456.1,found:456.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.71(s,1h),8.62(d,j＝8.7hz,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.7hz,1h),7.49(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),7.22(dt,j＝7.5,3.5hz,1h),7.13(t,j＝9.6hz,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),4.90–4.82(m,1h),2.08–1.96(m,2h),1.93–1.81(m,2h),1.68(t,j＝9.6hz,2h),1.62–1.49(m,6h).。

实施例165–[(4-(2-环己基乙氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a16)

合成方法同实施例1。

得白色固体130mg,收率53.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z470.1,found:470.1.¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.64(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.0hz,1h),8.11(dd,j＝8.4,5.4hz,1h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.58–7.52(m,2h),7.14(dq,j＝8.9,3.5,2.9hz,1h),6.90(t,j＝9.6hz,1h),6.82(dd,j＝9.2,4.5hz,1h),4.14(q,j＝6.2hz,2h),1.82–1.54(m,8h),1.32–1.13(m,3h),1.05–0.93(m,2h).。

实施例173–[(4-(环辛氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a17)

合成方法同实施例1。

得白色固体73mg,收率42.7％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z452.1,found:452.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.10(s,1h),10.53(d,j＝8.7hz,1h),8.42(d,j＝8.6hz,1h),8.06(d,j＝8.4hz,1h),7.95–7.90(m,1h),7.54(t,j＝7.8hz,1h),7.46–7.39(m,1h),7.30(td,j＝6.2,3.0hz,1h),7.03(dt,j＝8.9,3.5hz,1h),6.97–6.89(m,1h),6.81(d,j＝8.6hz,1h),4.62(q,j＝5.9hz,1h),1.72(q,j＝4.7hz,4h),1.56(d,j＝14.9hz,2h),1.35(m,8h).。

实施例18n-(4-氯-3-羟基苯基)-4-(2-环己基乙氧基)萘-1-磺酰胺(a18)

合成方法同实施例1。

得白色固体163mg,收率82.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z458.1,found:458.1.¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.64(d,j＝8.6hz,1h),8.31(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.68(dd,j＝8.5,7.0hz,1h),7.56(t,j＝7.7hz,1h),6.95(d,j＝8.6hz,1h),6.88(d,j＝8.4hz,1h),6.67(d,j＝2.5hz,1h),6.37(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.22(t,j＝6.5hz,2h),1.80(q,j＝7.7,6.8hz,4h),1.73(dd,j＝12.9,3.7hz,2h),1.69–1.55(m,2h),1.32–1.20(m,3h),1.10–0.98(m,2h).。

实施例195–[(4-(3-环己基丙氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a19)

合成方法同实施例1。

得白色固体220mg,收率78.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z484.1,found:484.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h),10.73(s,1h),8.64(d,j＝8.6hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝8.3hz,1h),7.76(t,j＝7.8hz,1h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.51(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.22(dt,j＝8.9,3.5hz,1h),7.12(t,j＝9.6hz,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),4.18(t,j＝6.3hz,2h),1.84(dq,j＝11.7,6.5hz,2h),1.76–1.57(m,5h),1.36(dd,j＝9.6,5.8hz,2h),1.29–1.07(m,4h),0.88(q,j＝11.8hz,2h).。

实施例205–[(4-(环庚氧基)苯基)磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a20)

合成方法同实施例1。

得白色固体211mg,收率77.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z406.1,found:406.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h),10.29(s,1h),7.61(d,j＝8.9hz,2h),7.55(dd,j＝6.3,2.8hz,1h),7.31(dt,j＝7.5,3.5hz,1h),7.21(t,j＝9.6hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),4.58(dt,j＝8.1,3.9hz,1h),1.92(td,j＝9.6,7.5,3.9hz,2h),1.65(dq,j＝16.9,6.5,5.2hz,4h),1.53(q,j＝3.6hz,4h),1.45(s,2h).。

实施例215–[(4-(2-环己基乙氧基)-5,6,7,8-四氢化萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a21)

合成方法同实施例1。

得白色固体215mg,收率83.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z474.1,found:474.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h),10.42(s,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.55(dd,j＝6.4,2.8hz,1h),7.28–7.23(m,1h),7.17(t,j＝9.6hz,1h),6.89(d,j＝8.9hz,1h),4.00(t,j＝6.5hz,2h),3.03(d,j＝6.1hz,2h),2.54(d,j＝6.3hz,2h),1.72–1.58(m,11h),1.44(dd,j＝10.8,7.0hz,1h),1.17(dt,j＝17.5,10.0hz,3h),0.92(q,j＝11.0hz,2h).。

实施例223–[(4-(环庚氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯磺酸钠(a22)

合成方法同实施例1。

得白色固体246mg,收率75.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z474.1,found:474.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.60(s,1h),8.65(d,j＝8.7hz,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),8.14(d,j＝8.5hz,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.61(t,j＝7.6hz,1h),7.32(s,1h),7.15–7.06(m,2h),7.05–6.97(m,2h),4.89–4.80(m,1h),2.07–1.99(m,2h),1.86(td,j＝7.8,3.9hz,2h),1.69(q,j＝8.4hz,2h),1.62–1.51(m,6h).。

实施例23n-(3-氰基-4-氟苯基)-4-(环庚氧基)萘-1-磺酰胺(a23)

合成方法同实施例1。

得白色固体253mg,收率72.5％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.58(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),8.19(d,j＝8.4hz,1h),7.74(t,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.7hz,1h),7.39–7.28(m,3h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),4.86(tt,j＝8.1,4.2hz,1h),2.01(ddd,j＝12.6,8.4,3.7hz,2h),1.90–1.79(m,2h),1.68(q,j＝8.4,7.7hz,2h),1.60–1.44(m,6h).。

实施例244-(环庚基氧基)-n-[4-氟-3-(1h-四唑-5-基)苯基]萘-1-磺酰胺(a24)

合成方法

[0164]将化合物23(0.2g,0.456mmol)溶于二甲苯之中，然后加入三正丁基叠氮化锡(303mg,0.912mmol)，140度加热反应50个小时，质谱监测反应结束，反应产物经过硅胶柱层析得到目标化合物(131mg,59.6％),白色固体。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z480.1,found:480.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h),8.67(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),8.19(d,j＝8.4hz,1h),7.77(t,j＝7.8hz,2h),7.64(t,j＝7.7hz,1h),7.30(dd,j＝20.7,11.3hz,2h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),4.84(dd,j＝7.7,3.9hz,1h),2.00(ddt,j＝12.2,7.6,3.8hz,2h),1.84(dt,j＝14.2,8.5hz,2h),1.73–1.63(m,2h),1.61–1.54(m,4h),1.52(d,j＝12.7hz,2h).。

实施例254-(2-环己基乙氧基)-n-[4-氟-3-(1h-四唑-5-基苯基]萘-1-磺酰胺(a25)

合成方法同实施例24

得黄色固体103mg,收率42.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z494.1,found:494.1¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),8.67(d,j＝8.6hz,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.80–7.71(m,2h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.24(d,j＝9.3hz,1h),7.16(dt,j＝8.6,3.6hz,1h),7.05(d,j＝8.5hz,1h),4.22(t,j＝6.5hz,2h),1.74(q,j＝6.7hz,4h),1.64(t,j＝10.2hz,3h),1.51(dt,j＝15.0,5.3hz,2h),1.16(t,j＝9.2hz,2h),0.97(q,j＝11.9hz,2h).。

实施例265–[(4-(环庚氧基)-5,6,7,8-四氢化萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a26)

合成方法同实施例1

得白色固体67mg,收率45.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z460.1,found:460.1¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h),8.98(s,1h),7.58(dd,j＝6.2,2.7hz,1h),7.51(s,1h),7.22(dt,j＝7.3,3.4hz,1h),7.16(t,j＝9.5hz,1h),3.07–3.01(m,1h),2.99(s,2h),2.55(s,2h),1.67(d,j＝8.0hz,12h),1.25(d,j＝7.3hz,5h).。

实施例272-氟-5–[(4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a27)

合成方法同实施例1。

得白色固体120mg,收率56.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z458.1,found:458.1¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),8.65(d,j＝8.7hz,1h),8.27(d,j＝8.6hz,1h),8.13(d,j＝8.3hz,1h),7.74(d,j＝8.3hz,1h),7.63(t,j＝7.9hz,1h),7.52(d,j＝5.6hz,1h),7.23(d,j＝9.0hz,1h),7.11(t,j＝9.8hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),4.00(d,j＝6.2hz,2h),3.87(d,j＝11.2hz,2h),3.32(t,j＝11.7hz,2h),2.08(s,1h),1.69(d,j＝13.1hz,2h),1.38(q,j＝13.1hz,2h).。

实施例283–[(4-乙氧基萘)-1-磺酰氨基]苯磺酸钠(a28)

合成方法同实施例1。

得白色固体110mg,收率57％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z406,found:406.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h),8.68(d,j＝8.6hz,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),8.14(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.79–7.71(m,1h),7.62(t,j＝7.6hz,1h),7.34–7.31(m,1h),7.15–7.10(m,1h),7.07(d,j＝7.5hz,1h),7.02(td,j＝5.8,3.0hz,2h),4.26(q,j＝7.0hz,2h),1.45(t,j＝6.9hz,3h).。

实施例295–[(4-乙氧基-5,6,7,8-四氢化萘]-1-磺酰氨基)-2-氟苯甲酸(a29)

合成方法同实施例1。

得白色固体307mg,收率69.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z392.1,found:392.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),10.45(s,1h),7.73(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.56(m,,1h),7.27(m,1h),7.19(t,j＝9.7hz,1h),6.88(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),4.05(qd,j＝6.9,2.5hz,2h),3.05(s,2h),2.56(d,j＝5.7hz,2h),1.69(s,4h),1.32(t,j＝6.9,2.5hz,3h).。

实施例303–[(4-乙氧基萘)-1-磺酰氨基]环己烷-1-羧酸(a30)

合成方法同实施例1。

得白色固体160mg,收率66.4％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z376.1,found:376.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(d,j＝8.6hz,1h),8.37(d,j＝8.5hz,1h),8.18(dt,j＝8.3,2.4hz,1h),7.67(ddd,j＝8.7,7.0,1.6hz,1h),7.62–7.54(m,1h),6.96(d,j＝8.3hz,1h),4.34–4.25(m,2h),2.94(td,j＝11.7,9.8,5.0hz,1h),2.20–2.09(m,1h),1.84(d,j＝13.0hz,1h),1.77(d,j＝8.6hz,1h),1.63(d,j＝8.5hz,1h),1.60–1.54(m,3h),1.49(d,j＝12.2hz,1h),1.12(m,4h).。

实施例314–[(4-乙氧基萘)-1-磺酰氨基]环己烷-1-羧酸(a31)

合成方法同实施例1

得白色固体110mg,收率57％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z376.1,found:376.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.61(d,j＝8.5hz,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),8.08(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.79(d,j＝7.3hz,1h),7.72–7.67(m,1h),7.62(t,j＝7.6hz,1h),7.07–7.03(m,1h),4.30(q,j＝6.9hz,2h),3.02–2.93(m,1h),2.21(s,1h),1.76–1.67(m,2h),1.49(t,j＝6.9hz,3h),1.37–1.21(m,6h).。

实施例325–[(8-乙氧基喹啉)-5-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a32)

合成方法同实施例1

得白色固体44mg,收率35.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z389.1,found:389.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.76(s,1h),9.01(dd,j＝6.3,4.5hz,2h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.79(dd,j＝8.7,4.2hz,1h),7.49(dd,j＝6.5,2.8hz,1h),7.24(dd,j＝10.8,6.2hz,2h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),4.28(q,j＝6.9hz,2h),1.47(t,j＝6.9hz,3h).。

实施例335–[(4-乙酰氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a33)

合成方法同实施例1。

得白色固体56mg,收率41.4％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z402.1,found:402.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.33(s,1h),10.94(s,1h),8.72(d,j＝8.7hz,1h),8.23(d,j＝8.2hz,1h),8.11(d,j＝8.5hz,1h),7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.50(dd,j＝16.7,6.9hz,2h),7.25(d,j＝9.1hz,1h),7.15(t,j＝9.6hz,1h),2.47(s,3h).。

实施例345–[(4-乙酰胺基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a34)

合成方法同实施例1。

得白色固体48mg,收率43.6％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z401.1,found:401.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.85(s,1h),10.21(s,1h),8.71(d,j＝8.6hz,1h),8.32(d,j＝8.5hz,1h),8.19(d,j＝8.2hz,1h),7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.78(t,j＝7.7hz,1h),7.71(t,j＝7.6hz,1h),7.50(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),7.27–7.21(m,1h),7.13(t,j＝9.7hz,1h),2.22(s,3h).。

实施例355–[(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚)-6-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a35)

合成方法同实施例1。

得白色固体83mg,收率53.6％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z413.1,found:413.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h),10.73(s,1h),8.65(d,j＝8.5hz,1h),8.13(dd,j＝15.0,7.3hz,2h),8.00–7.93(m,1h),7.52(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),7.28(dd,j＝9.0,5.4hz,2h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),3.90(q,j＝7.1hz,2h),1.24(t,j＝7.2hz,3h).。

实施例362-氟-5–[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚)-6-磺酰氨基]苯甲酸(a36)

合成方法同实施例1。

得白色固体42mg,收率36.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z399.1,found:399.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),10.71(s,1h),8.64(d,j＝8.5hz,1h),8.12(t,j＝7.9hz,2h),7.94(t,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝6.1hz,1h),7.25(d,j＝8.5hz,1h),7.21(d,j＝7.7hz,1h),7.14(t,j＝9.7hz,1h),3.33(s,3h)。

实施例372-氟-5–[(4-苯氧基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a37)

合成方法同实施例1。

得白色固体89mg,收率45.9％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z436.1,found:436.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),8.71(d,j＝8.5hz,1h),8.39(d,j＝8.4hz,1h),8.10(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.84(t,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.47(dt,j＝13.4,5.6hz,3h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.20(d,j＝8.3hz,3h),7.13(t,j＝9.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.3,2.8hz,1h).。

实施例385–[(4-(苄氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a38)

合成方法同实施例1。

得白色固体154mg,收率56.7％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z450.1,found:450.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.53(s,1h),8.44(d,j＝8.6hz,1h),8.06(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.3hz,1h),7.54(t,j＝7.7hz,1h),7.41(t,j＝7.7hz,1h),7.30(q,j＝5.0,2.7hz,3h),7.20(t,j＝7.3hz,2h),7.17–7.11(m,1h),7.02(dd,j＝8.7,3.8hz,1h),6.97–6.87(m,2h),5.12(s,2h)。

实施例395–[4-((3,5-双(三氟甲基)苄基氧基萘-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a39)

合成方法同实施例1。

得白色固体127mg,收率56.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z586.1,found:586.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),8.68(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝11.4hz,3h),8.21–8.10(m,2h),7.77(s,1h),7.71–7.63(m,1h),7.53–7.44(m,1h),7.19(d,j＝9.9hz,2h),7.10(d,j＝11.4hz,1h),5.53(s,2h)。

实施例405–[(4-((3,5-二叔丁基苄基)氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a40)

合成方法同实施例1。

得白色固体176mg,收率69.4％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z562.2,found:562.2.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),8.66(d,j＝8.7hz,1h),8.25(d,j＝8.2hz,1h),8.16(d,j＝8.6hz,1h),7.76(t,j＝7.9hz,1h),7.64(t,j＝7.8hz,1h),7.50(dt,j＝13.0,6.4hz,1h),7.38(d,j＝11.8hz,3h),7.25–7.14(m,2h),7.10(t,j＝9.6hz,1h),5.31(s,2h),1.28(s,18h)。

实施例412-氟-5–[(4-((4-(三氟甲基)苄基氧基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a41)

合成方法同实施例1。

得白色固体87mg,收率44.6％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z518.1,found:518.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.74(s,1h),8.68(d,j＝8.6hz,1h),8.34(d,j＝8.4hz,1h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.80(q,j＝8.3hz,5h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.47(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.23–7.16(m,2h),7.09(t,j＝9.6hz,1h),5.48(s,2h)。

实施例425–[(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a42)

合成方法同实施例1。

得白色固体93mg,收率44.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z506.1,found:506.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.44(s,1h),10.87(s,1h),8.76(d,j＝8.7hz,1h),8.37(d,j＝8.5hz,1h),8.26(d,j＝8.3hz,1h),7.87(t,j＝7.8hz,1h),7.74(t,j＝7.7hz,1h),7.63(dd,j＝6.4,2.8hz,1h),7.59–7.53(m,4h),7.34(dt,j＝7.3,3.4hz,1h),7.28(d,j＝8.5hz,1h),7.22(t,j＝9.6hz,1h),5.40(s,2h),1.38(s,9h).。

实施例432-氟-5–[(4-甲氧基-3-苯基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a43)

合成方法如下：

中间体2a的合成

将1-萘酚(10g,69.36mmol)溶于100ml二氯甲烷溶液中，加入二丙基胺(0.972ml,6.36mmol)，然后将溶于100ml二氯己烷溶液中的nbs(13.58g,76.3mmol)缓慢滴加到上述反应液中，滴加结束后，将上述反应液转移至40度油浴反应过夜，次日，用2n的硫酸溶液淬灭反应，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，旋干得目标产物粗品，经硅胶柱层析(pe/ea＝3/1)得中间体2a(11.2g,72.4％)esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z223.1,found:223.1.¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.42–8.36(m,1h),7.94–7.88(m,1h),7.66(dd,j＝6.4,3.3hz,2h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),6.14(s,1h).

中间体2b的合成

将中间体2a(10g，44.83mmol)溶于80ml乙腈溶液中，依次加入氢氧化钾(5.03,89.66mmol)和碘甲烷(16.74ml,268.98mmol)。该反应液于40度加热反应过夜，次日,旋干溶剂，加入乙酸乙酯150毫升，依次经过饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干对中间体2b粗品，经过硅胶柱层析(pe/ea＝10/1)纯化得中间体2b(9.1g,85.6％.¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.42–8.36(m,1h),7.94–7.88(m,1h),7.66(dd,j＝6.4,3.3hz,2h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),6.14(s,1h).

中间体2c的合成

将中间体2b(8g,33.34mmol)溶于氯仿溶液中，于冰浴条件下缓慢滴加氯磺酸(3.74ml,50.61mmol)，滴加完毕后，将反应液转移至室温反应1小时，然后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，然后经过蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体2c(9.3g,82.31％)，无需纯化，直接用于下一步。

中间体2e的合成，

将中间体2c(8.0g,23.84mmol)溶于50ml丙酮溶液中，依次加入反应物2d(4.03g,23.84mmol)和吡啶(4.8ml,59.6mmol)。该反应于60度加热反应2h，tlc监测反应技术，旋干溶剂，加入乙酸乙酯100ml，依次用1n盐酸溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体2e粗品，经过硅胶柱层析(pe/ea＝5/1-3/1)纯化得中间体2e(7.5g,67.2％)。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z468.3,found:468.3.

中间体2f的合成

将中间体2e(250mg,0.543mmol)溶于6mln’n-二甲基甲酰胺溶液中，依次加入反应物苯硼酸(98mg,0.8mmol)，碳酸钾(147mg,1.07mmol)，钯催化剂(40mg,0.053mmol)和水(0.1ml)，该反应在氮气保护下于100度加热反应12个小时，反应结束过，将反应液过滤，加入乙酸乙酯稀释，依次经过饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体2f的粗品，经过硅胶柱层(pe/ea＝5/1-2/1)析得中间体2f纯品(210mg,84.5％)。esi-ms:cacldfor[m+h]⁺m/z466.5,found:466.5.

目标化合物a43的合成

将中间体2f(210mg,0.45mmol)溶于6ml甲醇溶液中，加入1m氢氧化钠溶液8ml，于室温反应1h,质谱监测反应结束，旋干甲醇，加入30ml水，于冰浴条件下滴加1m盐酸至ph＝2,然后用乙酸乙酯反应液萃取2次，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得目标化合物a43(160mg,78.5％)。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z450.4,found:450.4.¹hnmr(400mhz,meoh-d4)δ8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.32(d,j＝8.1hz,1h),8.17(s,1h),7.74–7.69(m,1h),7.68–7.63(m,1h),7.59–7.54(m,3h),7.50–7.45(m,2h),7.40(td,j＝7.4,3.5hz,1h),7.20(dt,j＝8.8,3.5hz,1h),6.98(t,j＝9.6hz,1h),3.54–3.50(m,3h).。

实施例445–[(3-(3,4-二氯苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a44)

合成方法同实施例a43。

得白色固体176mg,收率72.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z518.0found:518.0.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),10.96(s,1h),8.71(d,j＝8.5hz,1h),8.31(d,j＝8.3hz,1h),8.16(s,1h),7.89–7.75(m,4h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.51(dd,j＝6.5,2.8hz,1h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),3.59(s,3h).。

实施例455–[(3-(2,3-二甲基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a45)

合成方法同实施例a43。

得白色固体183mg,收率75.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z478.1found:478.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),10.86(s,1h),8.74(d,j＝8.6hz,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),7.86–7.80(m,2h),7.74(t,j＝7.7hz,1h),7.46(dd,j＝6.3,2.8hz,1h),7.21(ddd,j＝21.7,17.5,8.6hz,4h),7.09(d,j＝7.5hz,1h),3.46(s,3h),2.32(s,3h),1.84(s,3h).。

实施例465–[(3-(3,5-二氯苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a46)

合成方法同实施例a43。

得白色固体132mg,收率61.7％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z518.0found:518.0.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.31(s,1h),10.92(s,1h),8.70(d,j＝8.3hz,1h),8.30(d,j＝8.1hz,1h),8.14–8.09(m,1h),7.85–7.72(m,3h),7.65–7.61(m,2h),7.48(dd,j＝6.2,2.9hz,1h),7.29(dd,j＝8.1,4.1hz,1h),7.20–7.11(m,1h),3.60(s,3h).。

实施例475–[(3-(5-氯-2-甲基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a47)

合成方法同实施例a43。

得白色固体157mg,收率67.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z448.1found:448.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.27(s,1h),10.86(s,1h),8.75(d,j＝8.6hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),7.88–7.82(m,2h),7.76(t,j＝7.7hz,1h),7.47–7.42(m,2h),7.39(d,j＝8.3hz,1h),7.35(d,j＝2.2hz,1h),7.24(dt,j＝8.9,3.5hz,1h),7.15(t,j＝9.6hz,1h),3.51(s,3h),1.91(s,3h).。

实施例482-氟-5–[(4-甲氧基-3-(3,4,5-三氯苯基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a48)

合成方法同实施例a43。

得白色固体160mg,收率78.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z551.9found:551.9.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.31(s,1h),10.95(s,1h),8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.31(d,j＝8.3hz,1h),8.17(s,1h),7.87(s,2h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.78(t,j＝7.6hz,1h),7.50(dd,j＝6.5,2.8hz,1h),7.30(dt,j＝7.6,3.7hz,1h),7.15(t,j＝9.6hz,1h),3.62(s,3h).。

实施例495–[(3-(4-(叔丁基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a49)

合成方法同实施例a43。

得白色固体200mg,收率76.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z506.1found:506.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90–8.85(m,1h),8.25–8.19(m,1h),8.10(s,1h),7.68(dd,j＝6.7,3.7hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.24(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),6.86(dd,j＝8.6,4.0hz,1h),6.73(t,j＝9.3hz,1h),3.53(s,3h),1.35(s,9h).。

实施例505–[(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a50)

合成方法同实施例a43。

得白色固体150mg,收率59.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z502.0found:502.0.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(d,j＝8.5hz,1h),8.28(d,j＝8.3hz,1h),8.12(s,1h),7.84–7.71(m,3h),7.64(ddd,j＝7.2,4.8,2.1hz,1h),7.57(t,j＝8.9hz,1h),7.42(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.20–7.13(m,1h),7.04(t,j＝9.5hz,1h),3.56(s,3h).。

实施例512-氟-5–[(3-(4-(羟甲基)苯基-4-甲氧基萘-1-磺酰氨基]苯甲酸(a51)

合成方法同实施例a43。

得白色固体120mg,收率51.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z480.1found:480.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.39(s,1h),10.97(s,1h),8.72(dd,j＝8.8,4.9hz,1h),8.32(t,j＝7.2hz,1h),8.21–8.15(m,1h),7.78(dq,j＝15.0,7.2hz,2h),7.60(dd,j＝8.2,5.3hz,3h),7.54–7.48(m,2h),7.29(dq,j＝7.8,4.2,3.5hz,1h),7.24–7.16(m,1h),5.36(s,1h),4.70–4.55(m,2h),3.55(s,3h).。

实施例522-氟-5–[(4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a52)

合成方法同实施例a43。

得白色固体90mg,收率55.9％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z452.1found:452.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.28(d,j＝5.1hz,1h),9.09(d,j＝5.0hz,2h),8.81(dd,j＝8.7,5.3hz,1h),8.29(q,j＝5.0,4.6hz,1h),8.22(d,j＝5.0hz,1h),7.79(dt,j＝21.9,7.0hz,2h),7.35–7.28(m,1h),7.05(s,1h),6.91(q,j＝9.0,6.9hz,1h),3.62(s,3h)。

实施例532-氟-5–[(4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a53)

合成方法同实施例a43。

得白色固体95mg,收率65.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z451.1found:451.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(d,j＝8.5hz,1h),8.72(d,j＝5.4hz,2h),8.30(d,j＝8.3hz,1h),8.17(s,1h),7.82(t,j＝7.7hz,1h),7.76(t,j＝7.6hz,1h),7.69–7.64(m,2h),7.42(dd,j＝6.5,2.9hz,1h),7.11(dt,j＝7.7,3.7hz,1h),6.99(t,j＝9.4hz,1h),3.59(s,3h).。

实施例545–[(3-(3-氨基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a54)

合成方法同实施例a43。

得白色固体130mg,收率58.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z465.1found:465.1.

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),8.67(d,j＝8.4hz,1h),8.29(d,j＝8.3hz,1h),8.12(s,1h),7.80–7.69(m,2h),7.52(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.27(dt,j＝9.0,3.5hz,1h),7.16(td,j＝8.9,7.8,5.2hz,2h),6.80(t,j＝1.9hz,1h),6.71(d,j＝7.6hz,1h),6.64(dd,j＝8.0,2.2hz,1h),3.57(s,3h).。

实施例552-氟-5–[(3-(3-羟基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a55)

合成方法同实施例a43。

得白色固体82mg,收率52.8％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z465.1found:465.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),8.69(d,j＝8.4hz,1h),8.30(d,j＝8.2hz,1h),8.12(s,1h),7.77(dt,j＝20.6,7.3hz,2h),7.51(dd,j＝6.5,2.9hz,1h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),7.27(dt,j＝7.2,3.3hz,1h),7.17(t,j＝9.6hz,1h),7.04–6.97(m,2h),6.86(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),3.57(s,3h).。

实施例565–[(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a56)

合成方法同实施例a43。

得白色固体70mg,收率55.4％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z465.1found:465.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),10.98(s,1h),8.73(d,j＝8.5hz,1h),8.32(d,j＝8.3hz,1h),8.20(s,1h),8.11(s,1h),7.99–7.94(m,2h),7.84(t,j＝7.9hz,1h),7.77(q,j＝7.5hz,2h),7.51(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),7.33–7.28(m,1h),7.16(t,j＝9.9hz,1h),3.57(s,3h).。

实施例572-氟-5–[(3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a57)

合成方法同实施例a43。

得白色固体85mg,收率50.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z466.1found:466.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h),10.92(s,1h),9.78(s,1h),8.68(d,j＝8.3hz,1h),8.28(d,j＝8.1hz,1h),8.14(s,1h),7.80–7.70(m,2h),7.56(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.45(d,j＝8.3hz,2h),7.27(dt,j＝8.9,3.5hz,1h),7.18(t,j＝9.6hz,1h),6.93(d,j＝8.3hz,2h),3.54(s,3h).。

实施例582-氟-5–[(4-甲氧基-3-(3,4,5-三氟苯基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a58)

合成方法同实施例a43。

得白色固体93mg,收率50.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z504.1found:504.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),11.17–10.82(m,1h),8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.31(d,j＝8.3hz,1h),8.18(d,j＝1.7hz,1h),7.84(t,j＝7.7hz,1h),7.77(t,j＝7.7hz,1h),7.60(t,j＝7.7hz,2h),7.52(d,j＝5.8hz,1h),7.31–7.24(m,1h),7.15(t,j＝9.7hz,1h),3.62(d,j＝1.9hz,3h).。

实施例595–[(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a59)

合成方法同实施例a43。

得白色固体41mg,收率30％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z586.1found:586.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),10.95(s,1h),8.77(d,j＝8.5hz,1h),8.35(d,j＝8.4hz,1h),8.26(s,3h),8.22(s,1h),7.88(t,j＝7.7hz,1h),7.81(t,j＝7.8hz,1h),7.49(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.34(dt,j＝7.1,3.4hz,1h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),3.59(s,3h).。

实施例602-氟-5–[(3-(呋喃-3-基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a60)

合成方法同实施例a43。

得白色固体21mg,收率21.8％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z440.1found:440.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93–8.80(m,1h),8.30(d,j＝13.5hz,2h),8.19(s,1h),7.88(s,1h),7.69(s,2h),7.36(s,1h),7.03(s,1h),6.95(s,1h),6.80(s,1h),3.80(s,3h).。

实施例612-氟-5–[(4-甲氧基-3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)萘-1-磺酰氨基]苯甲酸(a61)

合成方法同实施例a43。

得白色固体57mg,收率58.8％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z444.1found:444.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.39(s,1h),10.97(s,1h),8.74(d,j＝8.5hz,1h),8.35(d,j＝8.3hz,1h),8.03(d,j＝2.6hz,1h),7.88(t,j＝7.7hz,1h),7.79(t,j＝7.7hz,1h),7.62(d,j＝1.8hz,1h),7.53–7.46(m,1h),7.27(d,j＝8.7hz,1h),7.18(t,j＝9.6hz,1h),6.51(d,j＝3.6hz,1h),3.64(s,3h),3.57(s,3h).。

实施例625–[(3-(3-氨基甲酰基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a62)

合成方法同实施例a43。

得白色固体34mg,收率51.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z493.1found:493.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),8.77(s,1h),8.33(s,1h),8.28(d,j＝8.3hz,1h),8.22(s,1h),8.01(s,1h),7.84–7.70(m,4h),7.62(s,1h),7.43(s,1h),7.35(s,1h),6.90(s,1h),6.84(d,j＝9.6hz,1h),5.77(s,1h),3.55(s,3h).。

实施例635–[(3-(3-羧基苯基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a63)

合成方法同实施例a43。

得白色固体110mg,收率55.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z494.1found:494.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.20(s,2h),10.93(s,1h),8.70(d,j＝8.4hz,1h),8.33(d,j＝8.2hz,1h),8.18(d,j＝4.1hz,2h),8.04(d,j＝7.7hz,1h),7.89–7.75(m,3h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.50(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),7.30(dt,j＝7.4,3.5hz,1h),7.17(t,j＝9.6hz,1h),3.55(s,3h).。

实施例645–[(3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲氧基萘-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a64)

合成方法同实施例a43。

得白色固体31mg,收率45.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z510.1found:510.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),10.90(s,1h),8.68(d,j＝8.4hz,1h),8.29(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),8.13(d,j＝1.5hz,1h),7.80–7.71(m,2h),7.53(dd,j＝6.4,2.8hz,1h),7.30–7.24(m,1h),7.19–7.15(m,2h),7.11(d,j＝1.8hz,2h),3.83(s,3h),3.80(s,3h),3.56(s,3h).。

实施例655–[(3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-甲氧基萘-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a65)

合成方法同实施例a43。

得白色固体54mg,收率52.4％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z469.1found:469.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝8.1hz,1h),7.91(s,1h),7.82(t,j＝7.7hz,1h),7.75(t,j＝7.5hz,1h),7.31(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),7.15–7.06(m,1h),6.97(t,j＝9.2hz,1h),3.57(s,4h),2.25(s,3h),2.06(s,3h).。

实施例665–[(3-(环戊基甲氧基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a66)

以1-甲氧基萘-2-酚为起始原料，合成方法同实施例1。

得白色固体261mg,收率78.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z472.1found:472.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.33(s,1h),10.85(s,1h),8.68–8.58(m,1h),8.18–8.11(m,1h),7.99(s,1h),7.67–7.59(m,2h),7.54(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.24(dd,j＝8.9,3.8hz,1h),7.15(t,j＝9.6hz,1h),4.00(d,j＝4.2hz,5h),2.30(p,j＝7.6hz,1h),1.78(q,j＝5.6hz,2h),1.59(dq,j＝27.2,7.1hz,4h),1.35(dd,j＝12.7,6.5hz,2h).。

实施例675–[(3-(环己基甲氧基)-4-甲氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a67)

以1-甲氧基萘-2-酚为起始原料，合成方法同实施例1。

得白色固体57mg,收率45.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z486.1found:486.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.85(s,1h),8.61(d,j＝7.8hz,1h),8.14(dd,j＝6.7,3.9hz,1h),7.98(s,1h),7.61(dd,j＝6.9,3.2hz,2h),7.54(dd,j＝6.5,3.0hz,1h),7.27–7.20(m,1h),7.14(t,j＝9.6hz,1h),3.99(d,j＝1.9hz,3h),3.92(d,j＝6.1hz,2h),1.83(d,j＝13.1hz,2h),1.73(d,j＝12.5hz,2h),1.66(d,j＝11.0hz,1h),1.23(q,j＝12.0,11.2hz,3h),1.13–1.02(m,3h).。

实施例685–[(4-(环己基甲氧基)-3-苯基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a68)

合成方法同实施例43。

得白色固体138mg,收率73.4％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z532.2found:532.2.¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.32(d,j＝8.3hz,1h),8.16(s,1h),7.67(dt,j＝15.1,7.7hz,2h),7.55(dd,j＝6.9,4.1hz,3h),7.47(t,j＝7.5hz,2h),7.40(t,j＝7.3hz,1h),7.19(dt,j＝8.7,3.5hz,1h),6.98(t,j＝9.6hz,1h),3.37(d,j＝5.8hz,2h),1.68–1.58(m,6h),1.22–1.10(m,3h),0.94–0.86(m,2h).。

实施例695–[(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环丁基甲氧基)萘-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a69)

合成方法同实施例a43。

得白色固体113mg,收率51.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z556.1found:556.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.25(s,1h),10.91(s,1h),8.70(d,j＝8.4hz,1h),8.26(d,j＝8.2hz,1h),8.14(s,1h),7.84–7.72(m,3h),7.57(d,j＝8.6hz,2h),7.50(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.30–7.24(m,1h),7.14(t,j＝9.7hz,1h),3.42(d,j＝5.3hz,2h),1.61(d,j＝10.6hz,5h),0.93(t,j＝11.7hz,2h).。

实施例705–[(4-(环己基甲氧基)-3-(3,5-二氯苯基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a70)

合成方法同实施例a43。

得白色固体75mg,收率45.9％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z556.1found:556.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h),10.92(s,1h),8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.28(d,j＝8.3hz,1h),8.15(s,1h),7.86–7.75(m,2h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝1.9hz,2h),7.50(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.30(dt,j＝9.0,3.5hz,1h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),3.44(d,j＝5.3hz,2h),1.62(d,j＝10.4hz,6h),1.24–1.09(m,3h),0.96(t,j＝11.9hz,2h).。

实施例715–[(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环己基甲氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a71)

合成方法同实施例a43。

得白色固体82mg,收率51.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z584.1found:584.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.37(s,1h),10.95(s,1h),8.71(d,j＝8.4hz,1h),8.28(d,j＝8.2hz,1h),8.16(d,j＝1.4hz,1h),7.80(dt,j＝19.5,7.3hz,3h),7.63–7.57(m,2h),7.52(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.28(dt,j＝8.9,3.4hz,1h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),3.42(d,j＝5.3hz,2h),1.62(d,j＝10.3hz,6h),1.20–1.06(m,3h),0.94(t,j＝11.9hz,2h).。

实施例725–[(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-环己基乙氧基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a72)

合成方法同实施例a43。

得白色固体114mg,收率45.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z598.1found:598.1.¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.74(dd,j＝8.6,4.9hz,1h),8.29(d,j＝8.2hz,1h),8.14(d,j＝4.7hz,1h),7.76–7.65(m,3h),7.50(ddd,j＝8.6,4.5,2.1hz,1h),7.43(dd,j＝6.3,3.0hz,1h),7.38(t,j＝8.8hz,1h),7.13(dt,j＝8.8,3.5hz,1h),6.94(dd,j＝11.4,7.4hz,1h),3.67(d,j＝6.1hz,2h),1.62(d,j＝10.7hz,3h),1.49(q,j＝5.9hz,4h),1.26–1.08(m,4h),0.76(q,j＝11.3,10.5hz,2h).。

实施例735–[(4-(2-环己基乙氧基)-3-(3,5-二氯苯基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a73)

合成方法同实施例a43。

得白色固体41mg,收率40.7％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z614.1found:614.1.¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.73(d,j＝8.5hz,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),8.11(s,1h),7.72(dt,j＝15.8,7.6hz,2h),7.50(dd,j＝6.6,2.0hz,4h),7.20(dt,j＝8.9,3.4hz,1h),6.99(t,j＝9.5hz,1h),3.69(t,j＝6.2hz,2h),1.63(dd,j＝10.7,6.6hz,3h),1.50(dd,j＝11.6,5.0hz,4h),1.26–1.06(m,4h),0.82–0.71(m,2h).。

实施例742-氟-5–[(4-异丙氧基-3-苯基萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a74)

合成方法同实施例a43。

得白色固体54mg,收率48.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z478.1found:478.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),10.85(s,1h),8.68(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.35(d,j＝8.4hz,1h),8.12(d,j＝2.4hz,1h),7.78(t,j＝7.7hz,1h),7.74–7.69(m,1h),7.59(dd,j＝7.6,2.3hz,2h),7.53(td,j＝7.6,2.1hz,2h),7.47(tt,j＝8.6,4.7hz,2h),7.25(dq,j＝9.4,3.1hz,1h),7.15(td,j＝9.7,8.9,2.4hz,1h),3.92(tt,j＝8.0,4.0hz,1h),0.96(dd,j＝6.2,2.5hz,6h).。

实施例755-((4-乙氧基-3-苯基萘)-1-磺酰氨基)-2-氟苯甲酸(a75)

合成方法同实施例a43。

得白色固体136mg,收率58.5％。esi-ms:cacldfor[m-h]-m/z464.1found:464.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.35(s,1h),10.92(s,1h),8.69(d,j＝8.5hz,1h),8.32(d,j＝8.3hz,1h),8.15(s,1h),7.76(dt,j＝22.2,7.4hz,2h),7.61(d,j＝7.6hz,2h),7.53(t,j＝7.3hz,3h),7.46(t,j＝7.3hz,1h),7.27(dd,j＝8.7,4.0hz,1h),7.17(t,j＝9.7hz,1h),3.65(q,j＝7.0hz,2h),1.12(t,j＝7.0hz,3h).。

实施例762-氟-5–[(4-甲氧基-3-(哌啶-1-羰基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a76)

合成方法如下

中间体3a的合成

将1-羟基-2-萘甲酸(5g，26,57mmol)溶于15mldmf溶液中，依次加入碳酸钾(11.02g,79.71mmol)，碘甲烷(6.62ml,106.28mmol)，该反应与40度条件下反应过夜，tlc监测反应结束。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(pe/ea＝20/1)得中间体3a(5.1g,88.7％)。

中间体3b的合成

将中间体3a(780mg,3.61mmol)溶于8ml甲醇中，加入1n的氢氧化钠溶液5ml,该反应于室温反应1h,质谱监测反应结束，旋出甲醇溶液，加水15ml,加入1m的盐酸调溶液的ph＝2，用乙酸乙酯萃取2次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体3b。(690mg,94.6％).esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z201.2,found201.2.

中间体3c的合成

将中间体3b(690mg,3.41mmol)溶于15ml二氯甲烷溶液中，加入dmf(0.1ml),然后于冰浴条件下加入草酰氯(0.375ml.4.44mmol)，滴加结束后，将反应液转移至室温反应1小时，反应过程中有气体产生，tlc监测反应结束，将反应液旋干得中间体3c粗品(700mg),无需纯化，直接用于下一步。

中间体3d的合成

将哌啶(405mg，4.76mmol)，三乙胺(642mg,6.34mmol)加入15ml二氯甲烷溶液中，于冰浴条件下，将溶于二氯甲烷溶液中的中间体3c(700mg,3.17mmol)缓慢滴加到上述溶液中，滴加结束后，于室温反应2小时，质谱监测反应结束，旋干溶剂，加入乙酸乙酯50ml，依次用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体3d的粗品，经过硅胶柱层析的中间体3d的纯品(470mg,55％)。esi-ms:cacldfor[m+h]⁺m/z270.3,found270.3

中间体3e的合成

将中间体3d(470mg,1.74mmol)溶于15ml氯仿溶液中，于冰浴条件下缓慢滴加入氯磺酸(0.23ml,3.49mmol)，滴加结束后，将反应液转移至50度油浴加热反应2小时，tlc监测反应结束，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体3e粗品(0.57g),无需纯化，直接用于下一步。后续的合成方法同实施例1，最终得到目标化合物a76为白色固体(172mg,70.8％).esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z485.1,found485.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),10.82(s,1h),8.69(d,j＝8.6hz,1h),8.28(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝6.7hz,2h),7.73(t,j＝7.7hz,1h),7.45(dd,j＝6.4,2.8hz,1h),7.25–7.19(m,1h),7.14(t,j＝9.6hz,1h),3.97(s,3h),3.73–3.56(m,2h),3.01(q,j＝7.3hz,2h),1.57(s,4h),1.04(d,j＝6.1hz,2h)。

实施例772-氟-5–[(4-甲氧基-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)萘]-1-磺酰氨基)苯甲酸(a77)

合成方法如实施例76。

得目标化合物为黄色固体33mg，收率41.7％。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z499.1,found499.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(d,j＝7.1hz,1h),8.66(d,j＝8.6hz,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),8.20(s,1h),7.81(t,j＝7.9hz,1h),7.74(t,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝6.5hz,1h),7.14(s,1h),7.05(t,j＝9.7hz,1h),4.13(t,j＝8.7hz,2h),3.94(s,3h)。

实施例782-氟-5–[(3-(哌啶-1-羰基)萘)-1-磺酰氨基]苯甲酸(a78)

合成方法如实施例76。

得目标化合物为白色固体84mg，收率57.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z455.1,found455.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.27(s,1h),10.97(s,1h),8.60(s,1h),8.26(d,j＝8.1hz,1h),8.22(d,j＝7.4hz,1h),8.13(d,j＝8.5hz,1h),7.67(t,j＝7.8hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.47–7.41(m,1h),7.29–7.21(m,1h),7.13(t,j＝9.6hz,1h),3.67(s,2h),3.50–3.31(m,4h),3.20(s,2h),1.63(s,4h),1.45(d,j＝7.8hz,2h).。

实施例795–[(4-(4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺基)萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a79)

合成方法如实施例76。

得目标化合物为白色固体75mg，收率67.1％。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z505.1,found505.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.20(s,1h),10.84(s,1h),10.22(s,1h),8.71(d,j＝8.6hz,1h),8.27(d,j＝8.5hz,1h),8.18(d,j＝8.2hz,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),7.78(t,j＝7.7hz,1h),7.71(t,j＝7.6hz,1h),7.50(dd,j＝6.3,2.8hz,1h),7.23(dt,j＝7.3,3.5hz,1h),7.12(t,j＝9.6hz,1h),2.83–2.74(m,1h),2.14(d,j＝10.6hz,2h),2.02(d,j＝13.5hz,2h),1.93–1.84(m,2h),1.75(t,j＝12.5hz,2h).。

实施例805–[(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a80)

合成方法同实施例a43。

得目标化合物为白色固体91mg，收率47.3％。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z516.1,found516.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h),10.91(s,1h),8.70(d,j＝8.5hz,1h),8.36–8.30(m,1h),8.15(s,1h),7.85–7.72(m,3h),7.64(ddd,j＝9.1,5.0,2.2hz,1h),7.61–7.56(m,1h),7.50(dd,j＝6.2,2.9hz,1h),7.28(dt,j＝9.1,3.5hz,1h),7.15(t,j＝9.7hz,1h),3.74–3.67(m,2h),1.16(td,j＝7.1,1.5hz,3h).。

实施例815–[(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-异丙氧基萘)-1-磺酰氨基]-2-氟苯甲酸(a81)

合成方法同实施例a43。

得目标化合物为白色固体163mg，收率58.2％。esi-ms:cacldfor[m-h]^-m/z530.1,found530.1.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(s,1h),10.85(s,1h),8.69(d,j＝8.5hz,1h),8.35(d,j＝8.3hz,1h),8.14–8.10(m,1h),7.83–7.77(m,2h),7.73(ddd,j＝8.2,6.9,1.5hz,1h),7.65–7.55(m,2h),7.46(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.26(dt,j＝8.6,3.3hz,1h),7.14(dd,j＝10.4,8.9hz,1h),4.00–3.91(m,1h),1.01(s,3h),0.99(s,3h).。

药理活性实验实施例

实施例82分子水平活性测试

化合物对fabp4,fabp5的抑制活性，以fabp4为例。

实验原理和方法：游离的非共价荧光探针ans与fabp4结合后，会导致ans荧光强度增加和光谱蓝移。本实验通过测定ans荧光信号值变化，来评价化合物对fabp4的抑制作用。fabp4抑制活性测试用ans底物竞争的方法，本发明人在kane和bernlohr的方法的基础上做了相应的修改。带有his标签的人源fabp4在bl21(de3)菌株中表达，然后用带有his标签的ni柱进行纯化得到蛋白。检测体系中1,8-ans底物的浓度为10μm，fabp4的终浓度为10μm,再加入所需浓度的化合物孵育3min，最后激发波长(ex)370nm/发射波长(em)470nm检测荧光信号。根据体系的荧光吸收值计算受试样品对fabp4的抑制率(％)。抑制率(％)可以根据下式进行：

抑制率(％)＝[1-(fx-f背景)/(f0％-f背景)]*100％

上式中，

fx表示在化合物x存在下，测定的体系的荧光值(fluorescence,f),

f背景表示荧光底物ans的荧光值，

f0％表示抑制率为0％时，即不加化合物时体系的荧光值。

表1化合物对fabp4，fabp5的抑制率

上面所示的是已知文献报道的fabp4/5双靶向抑制剂，罗氏的阳性对照在由于化合物分子本身荧光性比较强，并不适用于我们的测试方法，所以选择了默克公司的化合物作为阳性对照。在化合物25um浓度下，默克公司阳性对照对fabp4，fabp5的抑制率如表中所示，由表中活性结果可知，在同等浓度下，有18个化合物对fabp4的抑制活性与默克公司的阳性药活性相当；40个合物对fabp5的抑制活性强于默克公司的阳性药，其中，化合物a7,a15,a16,a19,a21,a25,a50,a71对fabp4/5的抑制作用都很强，为代表性的化合物。观察它们的结构类型发现其与罗氏阳性药和默克公司阳性药的结构类型完全不同，由此可以得出，得到了一系列结构类型新颖，活性强的fabp4/5双靶抑制剂。

实施例83细胞水平活性验证

在分子水平活性测试的基础上，从中选取了活性较好的8个化合物分俩个批次做了细胞水平的活性验证，这8个化合物是a7,a15,a16,a19,a21,a25,a50,a71，具体是通过抑制成熟脂肪细胞3t3-l1脂解来判断化合物细胞活性的强弱。

实验原理：脂解即脂肪细胞中甘油三酯(tg)水解成游离脂肪酸(ffa)和甘油的过程。循环中游离脂肪酸增高与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关,其主要来源于脂肪细胞内甘油三酯水解。已有报道脂肪细胞fabp4敲除或抑制能降低脂肪细胞脂解，脂解实验可作为化合物fabp4抑制活性的一个确证指标。本实验通过测定化合物对脂肪细胞上清甘油含量的影响来衡量化合物的脂解活性。

实验材料：3t3-l1前脂肪细胞；小牛血清，胎牛血清，高糖h-dmem培养基；3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx)；地塞米松；胰岛素，forskolin，甘油测定试剂盒，bca蛋白浓度测定试剂盒。

实验方法：

1.将3t3-l1前脂肪细胞接种于培养板，用含10％小牛血清的高糖dmem在37℃、5％co2培养箱中培养；

2.待细胞长满后，接触抑制两天；

3.加入终浓度为0.5mmol/libmx、终浓度为1umol/l地塞米松和终浓度为5ug/ml的胰岛素的含10％胎牛血清的高糖dmem培养48h；

4.48h后换液为终浓度为5ug/ml的胰岛素的含10％胎牛血清的高糖dmem培养液再培养48h，每2天换一次培养液，诱导分化8～12天，3t3-l1细胞90％多呈成熟脂肪细胞表型；

5.加化合物孵育24小时，用krebsringerhepesbuffer洗两次，再用含终浓度为20μm的forskolin刺激两小时；

6.收集细胞上清测甘油含量，bca法测胞内蛋白浓度进行校准，最后利用graphpadprism进行结果分析。

批次1化合物结构：

测试结果如图1所示。

罗氏公司的阳性药ro6806051是文献报道的活性最好的fabp4/5双靶向抑制剂，gdd-5-36是本专利的先导化合物，因此，本发明同时选择它们两个为阳性对照，评价所述的化合物对脂肪细胞脂解抑制作用的强弱。

化合物的测试浓度为50um时，对3t3-l1分化的成熟脂肪细胞的脂解抑制活性如上，可以看出，较先导化合物gdd-5-36相比，化合物a15,a16的脂解抑制作用更强，a50的化合物抑制活性与gdd-5-36活性相当，化合物a16的抑制活性为最强。实验中发现罗氏阳性药(ro6806051)和a25对脂肪细胞脂解的抑制作用过强，低于control组，怀疑有细胞毒性，所以接下来用mtt法测试了所选化合物对前脂肪细胞存活率的影响，测试结果如图2所示。

从实验结果可以看出，化合物浓度为50um时，罗氏化合物和a25孔细胞漂的很严重，毒性造成结果不可信,其余化合物对细胞活力没有影响，脂解抑制结果可信。

批次2化合物的结构：

测试结果如下：

首先mtt法测试了化合物对前脂肪细胞存活的影响，结果如下：

从上图可以看出，50um浓度下，化合物a7和a21对细胞有微弱毒性但是并不明显，所以在接下来测试时，将化合物的浓度降为30um，试验结果如图3所示。

化合物浓度为30um时，a71和a21对脂肪细胞脂解作用的影响明显强于先导化合物gdd-5-36,其中化合物a71对脂肪细胞的脂解作用为最强。

综述所述，我们化合物的结构不同于文献报道的罗氏公司和默克公司的阳性药，结构类型新颖；从分子水平活性结果可以看出，我们有8个化合物对fabp4/5的抑制活性强于默克公司的阳性药；从细胞水平可以看出，有2-3个化合物对脂肪细胞的脂解抑制作用强于先导化合物gdd-5-36。