一种特立氟胺的制备方法与流程

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种特立氟胺的制备方法。

背景技术：

特立氟胺(teriflunomide)，化学名：(2z)-氰基-3-羟基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)。特立氟胺(teriflunomide)是赛诺菲-安万特研制成功的一种新的治疗多发性硬化症(multiplesclerosis,ms)药物,2012年9月经美国食品药品监督管理局(fda)批准上市,适用于治疗成人复发性多发性硬化症。现今国内也对特立氟胺展开了深入研究，但主要用于治疗皮肤病。特立氟胺分子式为：c12h9f3n2o2，分子量为270.06，结构如式1所示：

目前，特立氟胺的制备方法主要归为以下两种：

第一种合成方法：以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为起始原料,经缩合再与羟胺环合生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，再经水解生成5-甲基异噁唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜生成酰氯，再与三氟甲基苯胺缩合制得来氟米特,最后将来氟米特在碱性条件下水解开环制得特立氟胺，具体路线如下：

这一种方法反应步骤偏多，不易于纯化且总收率偏低，合成过程中使用大量的二氯亚砜，极易腐蚀设备且污染环境。

第二种合成方法：以2-氰基乙酸和对三氟甲基苯胺为起始原料,先将2-氰基乙酸与二氯亚砜反应制备成酰氯，然后和对三氟甲基苯胺缩合制得中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺,中间体在强碱作用下与乙酰氯作用制得特立氟胺，具体路线如下：

这种合成方法也需要用到大量的二氯亚砜，对环境伤害较大。

现有特立氟胺合成方法中大多数需要用到大量的酰化试剂，反应中产生大量的烟雾及酸，严重腐蚀设备和污染空气，另一方面这些方法合成的中间产物需要纯化，总收率不高，不利于工业化生产。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种特立氟胺的制备方法，本发明提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体不需纯化，而且操作简便，反应条件温和，后处理中废液易于回收，对环境友好，提高了特立氟胺制备的收率。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合，进行缩合反应，得到活性酯体系；

(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合，进行缩合反应，得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

(3)将所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合，进行酰化反应，得到特立氟胺。

优选的，步骤(1)中，

所述缩合剂为cdi、pybop、hatu、dcc、edc.hcl、hoat、hobt、hctu、tbtu或氯甲酸异丁酯；

所述非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环；

所述碱性试剂为有机碱或无机碱，所述有机碱包括n,n-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺和n-甲基吗啉中的一种或多种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。

优选的，步骤(1)中，所述氰基乙酸、缩合剂和碱性试剂的摩尔比为1：(1.1～5)：(1.5～3)；所述氰基乙酸与非质子性溶剂的质量比为1：(10～30)。

优选的，步骤(1)中，所述缩合反应的温度为-5～10℃，时间为1～5h。

优选的，步骤(1)中所述氰基乙酸与步骤(2)中4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1：(1.1～3)。

优选的，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为-5～30℃。

优选的，步骤(3)中，所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺和乙酰氯的摩尔比为1：(1.1～3)。

优选的，步骤(3)中，所述酰化反应在非质子性溶剂和碱性试剂存在条件下进行；所述非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环；所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或氢化钾。

优选的，所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与碱性试剂的摩尔比为1：(3～10)；所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与溶剂的质量比为1：(10～30)。

优选的，所述酰化反应的温度为20～50℃。

本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合，进行缩合反应，得到活性酯体系；(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合，进行缩合反应，得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；(3)将所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合，进行酰化反应，得到特立氟胺。本发明将氰基乙酸以活性酯的形式与4-三氟甲基苯胺反应，提高了氰基乙酸与4-三氟甲基苯胺的反应活性，降低了反应温度，反应条件温和，得到的活性酯体系无需纯化和后处理便可直接与4-三氟甲基苯胺反应，避免了中间纯化的步骤，提高了特立氟胺的收率。实施例的结果表明，本发明制备的特立氟胺的收率可达71.4～88.3％。

附图说明

图1为实施例1步骤(2)得到的中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的核磁共振氢谱图；

图2为实施例1最终产物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合，进行缩合反应，得到活性酯体系；

(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合，进行缩合反应，得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

(3)将所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合，进行酰化反应，得到特立氟胺。

本发明将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合，进行缩合反应，得到活性酯体系。在本发明中，所述缩合剂优选为cdi、pybop、hatu、dcc、edc.hcl、hoat、hobt、hctu、tbtu或氯甲酸异丁酯；所述非质子性溶剂优选为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环；所述碱性试剂优选为有机碱或无机碱，所述有机碱优选包括n,n-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺和n-甲基吗啉中的一种或多种；所述无机碱优选包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。

在本发明中，所述氰基乙酸、缩合剂和碱性试剂的摩尔比优选为1：(1.1～5)：(1.5～3)，更优选为1：(1.5～2)：(1.5～3)；所述氰基乙酸与非质子性溶剂的质量比优选为1：(10～30)，更优选为1：(15～25)。

本发明将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合的过程优选为将氰基乙酸溶于非质子性溶剂中并置于冰浴中，然后加入缩合剂和碱性试剂。

在本发明中，所述缩合反应的温度优选为-5～10℃，更优选为0℃；所述缩合反应的时间优选为1～5h，更优选为1～3h。在本发明中，所述缩合反应优选在搅拌条件下进行，本发明对所述搅拌的速率没有特殊要求，选择本领域熟知的搅拌速率即可。本发明所述缩合反应过程中，氰基乙酸与缩合剂发生缩合反应，生成相应的活性酯，例如：当缩合剂为hatu时，得到的活性酯为具有式2所示结构的活性酯；当缩合剂为cdi时，得到的活性酯为具有式3所示结构的活性酯；该活性酯可与4-三氟甲基苯胺反应。

完成所述缩合反应后，本发明无需进行任何提纯步骤或其他后处理步骤，直接将得到的活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合，进行缩合反应，得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。

在本发明中，所述4-三氟甲基苯胺的用量优选根据步骤(1)中氰基乙酸的用量确定，所述氰基乙酸与4-三氟甲基苯胺的摩尔比优选为1：(1.1～3)，更优选为1：1.5。本发明将活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合优选为：将4-三氟甲基苯胺加入到活性酯体系中。在本发明中，步骤(2)中所述缩合反应的温度优选为-5℃～30℃，更优选为25～30℃。本发明对所述缩合反应的时间没有特殊要求，优选采用tlc监测反应完成即可。

本发明将氰基乙酸以活性酯的形式与4-三氟甲基苯胺反应，提高了氰基乙酸与4-三氟甲基苯胺的反应活性，降低了反应温度，反应条件温和，得到的活性酯体系无需纯化和后处理便可直接与4-三氟甲基苯胺反应，避免了中间纯化的步骤，提高了特立氟胺的收率。

缩合反应完成后，本发明优选将反应液倒入冰水中搅拌30min，析出大量淡黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤，烘干即得中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。

得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺后，本发明将所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合，进行酰化反应，得到特立氟胺。

在本发明中，所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺和乙酰氯的摩尔比优选为1：(1.1～3)，更优选为1：(1.5～2)。在本发明中，所述酰化反应优选在非质子性溶剂和碱性试剂存在条件下进行；所述非质子性溶剂优选为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环，更优选二氯甲烷或n,n-二甲基甲酰胺；所述碱性试剂优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或氢化钾。在本发明中，所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与碱性试剂的摩尔比优选为1：(3～10)，更优选为1：(3～5)；所述中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与溶剂的质量比优选为1：(10～30)。

本发明优选将中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺溶于非质子性溶剂后置于冰浴中，加入碱性试剂，最后滴加乙酰氯，滴加完毕后撤去冰浴，进行酰化反应。本发明对所述乙酰氯的滴加速率没有特殊要求，选择本领域熟知的滴加速率即可。在本发明中，所述酰化反应的温度优选为20℃～50℃，更优选为25℃～30℃。本发明对所述酰化反应的时间没有特殊要求，优选采用tlc监测反应完成即可。

酰化反应完成后，本发明向反应所得体系中加入酰化反应所用非质子性溶剂，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加浓度为1mol/l的盐酸，调节ph值到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体，即为本发明的特立氟胺。

下面结合实施例对本发明提供的特立氟胺的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

(1)将50g(0.59mol)氰基乙酸溶于500ml二氯甲烷并置于冰浴；将245ghatu(0.65mol)加入上述反应体系中并加入114.4g(1.6mol)n,n-二异丙基乙胺，冰浴搅拌1h完成缩合反应后，即得活性酯体系，此步不需纯化及后处理，直接用于下一步反应。

(2)将100g(0.62mol)4-三氟甲基苯胺加入上活性酯体系中，0℃搅拌3h进行缩合反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，将反应液倒入1l冰水中搅拌30min，析出大量淡黄色固体，过滤，滤饼用500ml水洗涤，烘干称得固体110g，收率82％。

采用核磁共振氢谱对所得淡黄色固体化合物进行鉴定，结果如图1所示，图1对应的核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.65(s,1h),7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.70(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,2h)，跟所报道文献专利的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，结构式见式4。

(3)取中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺100g(0.44mol)溶于1l四氢呋喃并置于冰浴，加入52.8g(1.32mol)氢氧化钠反应10min，再滴加41.5g(0.53mol)乙酰氯，滴完毕后撤去冰浴，室温25℃下进行酰化反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，加入200ml四氢呋喃到反应液中，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加浓度1mol/l的盐酸，调节ph值到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体96g，收率80.7％。

采用核磁共振氢谱对所得白色固体化合物进行鉴定，结果见图2，图2对应的核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),2.26(s,3h)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。

实施例2

(1)将50g(0.59mol)氰基乙酸溶于500ml二氯甲烷并置于冰浴；将368.4g(0.65mol)pybop加入上述反应体系中并加入161.9g(1.6mol)三乙胺，冰浴搅拌1h完成缩合反应后，即得活性酯体系，此步不需纯化及后处理，直接用于下一步反应。

(2)同实施例1。

(3)取中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺100g(0.44mol)溶于1l乙腈并置于冰浴，加入31.68g(1.32mol)氢化钠反应10min，再滴加41.5g(0.53mol)乙酰氯，滴完毕后撤去冰浴，室温25℃下酰化反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，加入200ml乙腈到反应液中，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加1mol/l的盐酸，调节ph到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体105g，收率88.3％。采用核磁共振氢谱对所得白色固体化合物进行鉴定，核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),2.26(s,3h)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。

实施例3

将50g(0.59mol)氰基乙酸溶于500ml二氯甲烷并置于冰浴；将88.8g(0.65mol)氯甲酸异丁酯加入上述反应体系中并加入161.8g(1.6mol)n-甲基吗啉，冰浴搅拌1h完成缩合反应后，即得活性酯体系，此步不需纯化及后处理，直接用于下一步反应。

(2)同实施例1。

(3)取中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺100g(0.44mol)溶于1l甲醇并置于冰浴，加入182.16g(1.32mol)碳酸钾反应10min，再滴加41.5g(0.53mol)乙酰氯，滴完毕后撤去冰浴，室温25℃下进行酰化反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，加入200ml甲醇到反应液中，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加1mol/l的盐酸，调节ph到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体85g，收率71.4％。采用核磁共振氢谱对所得白色固体化合物进行鉴定，核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),2.26(s,3h)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。

实施例4

将50g(0.59mol)氰基乙酸溶于500ml二氯甲烷并置于冰浴；将134.1g(0.65mol)dcc加入上述反应体系中并加入161.9g(1.6mol)三乙胺，冰浴搅拌1h完成缩合反应后，即得活性酯体系，此步不需纯化及后处理，直接用于下一步反应。

(2)同实施例1。

(3)取中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺100g(0.44mol)溶于1l二氧六环并置于冰浴，加入74.05g(1.32mol)氢氧化钾反应10min，再滴加41.5g(0.53mol)乙酰氯，滴完毕后撤去冰浴，室温25℃下进行酰化反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，加入200ml二氧六环到反应液中，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加1mol/l的盐酸，调节ph到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体92g，收率77.4％。采用核磁共振氢谱对所得淡黄色固体化合物进行鉴定，核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),2.26(s,3h)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。

实施例5

将50g(0.59mol)氰基乙酸溶于500ml二氯甲烷并置于冰浴；将105.4g(0.65mol)cdi加入上述反应体系中并加入99.0g(1.6mol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，冰浴搅拌1h完成缩合反应后，即得活性酯体系，此步不需纯化及后处理，直接用于下一步反应。

(2)同实施例1。

(3)取中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺100g(0.44mol)溶于1l二氧六环并置于冰浴，加入74.05g(1.32mol)氢氧化钾反应10min，再滴加41.5g(0.53mol)乙酰氯，滴完毕后撤去冰浴，室温25℃下进行酰化反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，加入200ml二氧六环到反应液中，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加1mol/l的盐酸，调节ph到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体95g，收率79.9％。采用核磁共振氢谱对所得淡黄色固体化合物进行鉴定，核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),2.26(s,3h)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。

实施例6

(1)将50g(0.59mol)氰基乙酸溶于500ml二氯甲烷并置于冰浴；将268.9g(0.65mol)hctu加入上述反应体系中并加入195.8g(1.6mol)4-二甲氨基吡啶，冰浴搅拌1h完成缩合反应后，即得活性酯体系，此步不需纯化及后处理，直接用于下一步反应。

(2)同实施例1。

(3)取中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺100g(0.44mol)溶于1l二氧六环并置于冰浴，加入74.05g(1.32mol)氢氧化钾反应10min，再滴加41.5g(0.53mol)乙酰氯，滴完毕后撤去冰浴，室温25℃下进行酰化反应，tlc跟踪反应至原料反应完毕。反应结束后，加入200ml二氧六环到反应液中，抽滤并收集滤液，往滤液中滴加1mol/l的盐酸，调节ph到2，析出大量乳白色固体，抽滤并烘干固体得到白色固体105g，收率88.30％。采用核磁共振氢谱对所得淡黄色固体化合物进行鉴定，核磁共振氢谱数据为：¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),2.26(s,3h)，跟所报道的特立氟胺的氢谱位移基本完全一致，说明得到的产物为特立氟胺。

由以上实施例可知，本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，本发明提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体不需纯化，而且操作简便，反应条件温和，后处理中废液易于回收，对环境友好，提高了特立氟胺制备的收率，收率可达71.4～88.3％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。