本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种盐酸西那卡塞中间体(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺制备方法。
背景技术:
盐酸西那卡塞的化学名为:n-((1r)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基-1-胺盐酸盐,其结构由下式(ⅳ)表示:
(ⅳ)
盐酸西那卡塞是由美国npspharmaceuticals公司研发的一种拟钙剂
(calcimimetics)。它能够激活甲状旁腺中的钙受体,从而降低甲状旁腺素(pth)的分泌,调节甲状旁腺钙受体的行为,通过增强受体对血流中钙水平的敏感性,降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙—磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病(ckd)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。2004年,美国fda批准amgen公司生产的盐酸西那卡塞上市,商品名为sensipar;2007年,麒麟制药公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市,商品名为regpara,现已广泛用于临床。其中(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺则是合成盐酸西那卡塞的重要中间体。
目前专利文献us200725964a1、wo2007127445a2报道以式(ⅱ)的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸及其衍生物(混合酸酐、酰卤)与式(ⅰ)的(r)-1-(1-萘基)乙胺通过缩合反应得到式(ⅲ)的西那卡塞中间体。该方法中用到了强腐蚀性,毒性强的酰卤试剂,对反应设备腐蚀大,操作过程有大量酸性气体放出,导致生产操作不方便,且对污染生产环境。
专利cn106831441a中以间三氟甲基丙烯酮跟式(ⅰ)的(r)-1-(1-萘基)乙胺直接在酸性条件下缩合得到式(ⅲ)。其中的间三氟甲基丙烯酮合成复杂,且市面上无法大批量的供应,不能进行大规模的生产。
专利cn104926665a中以式(ⅱ)的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸跟式(ⅰ)的(r)-1-(1-萘基)乙胺一锅法偶联得到西那卡塞产物,使用昂贵的催化剂三(五氟苯基)硼烷,且一锅法杂质较多,后处理使用层析柱,分离困难,收率低,难以放大生产。
技术实现要素:
本发明的目的在于解决上述中的问题,提供一种安全,环保,操作方便,收率高,适合工业化生产的盐酸西那卡塞中间体(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成方法。
反应方程式如下
(ⅱ)(ⅰ)(ⅲ)
实现本发明的的上述目的,采用以下技术方案:
一种以3-(3-三氟甲基苯基)丙酸为原料,与n,n-羰基二咪唑(cdi)缩合得到中间态,再与(r)-1-(1-萘基)乙胺进行缩合得到最终产品(ⅲ)西那卡塞中间体。
所述n,n-羰基二咪唑(cdi)与式(ⅱ)的摩尔比为1.0-3.0,更优选的为2.0
如果过量产生副产物(ⅴ)
(ⅴ)
所述的反应溶剂为所述有机溶剂为甲苯,乙腈,四氢呋喃,二氯甲烷中至少一种,更优选的为二氯甲烷溶剂。
所述式(ⅰ)和式(ⅱ)的摩尔比为1.0-2.0,更优选的为1.5。如果过量则会产生副产物(ⅴ)
(ⅴ)
所述中的反应温度为5℃~35℃,更优选的为5~15℃;
所述中的反应时间为2h~7h,更优选4-5h。
相对于现有工艺,本发明具有以下技术优势:
(1)避免使用了酰卤试剂,没有酸性气体产生,本发明对环境友好,对设备要求较低;
(2)避免了高温反应,本发明反应温度温和;
(3)本发明产品收率高,杂质少,纯度高,适合大规模生产,具有较高的经济价值。
附图说明:
图1为实施例10中制备出的盐酸西那卡塞中间体质谱;
图2为实施例10中制备出的盐酸西那卡塞中间体h-nmr图谱;
图3为实施例10中制备出的盐酸西那卡塞中间体c-nmr图谱。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明,但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改,均包括在本发明内。
实施例1:
将“3-(3-三氟甲基苯基)丙酸”10g加入至250ml三口瓶,加入60ml甲苯,氮气保护,滴加6g氯化亚砜,加入50mgdmf为催化剂,加完后,升温至47±3℃反应2h,反应体系减压旋蒸掉甲苯和多余氯化亚砜,得到11g“3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯”,将得到的“3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯”用45ml乙腈溶解在250ml三口瓶,加入7.8g“(r)-1-(1-萘基)乙胺”,6.4g无水碳酸钾,加完后,升温回流22h,反应体系过滤,滤液减压蒸馏至干,得到18g固体。固体用130ml甲苯溶解,加入37ml32%盐酸,调节体系ph=0.5±0.5,有机层用清水37ml清水洗3次,有机层减压旋蒸掉溶剂,得到13.52g棕黄色固体。
实验小结:产品收率为79.5%,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为96.72%。实验蒸馏过程中有大量刺激性的酸性气体逸出。
实施例2:
将“3-(3-三氟甲基苯基)丙酸”10g加入至250ml三口瓶,加入60ml甲苯,氮气保护,滴加6g氯化亚砜,加入50mgdmf为催化剂,加完后,升温至48±3℃反应2h,反应体系减压旋蒸掉甲苯和多余氯化亚砜,得到11g“3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯”,将得到的“3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯”用45ml乙腈溶解在250ml三口瓶,加入7.8g“(r)-1-(1-萘基)乙胺”,6.4g无水碳酸钾,加完后,升温回流22h,反应体系过滤,滤液减压蒸馏至干,得到18g固体。固体用130ml甲苯溶解,加入37ml32%盐酸,调节体系ph=0.6±0.4,有机层用清水37ml清水洗3次,有机层减压旋蒸掉溶剂,得到13.64g棕黄色固体。
实验小结:产品收率为80.23%,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为95.33%。实验蒸馏过程中有大量刺激性的酸性气体逸出。
实施例3:
将“3-(3-三氟甲基苯基)丙酸”10g加入至250ml三口瓶,加入60ml甲苯,氮气保护,滴加6g氯化亚砜,加入50mgdmf为催化剂,加完后,升温至46±3℃反应2h,反应体系减压旋蒸掉甲苯和多余氯化亚砜,得到11g“3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯”,将得到的“3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯”用45ml乙腈溶解在250ml三口瓶,加入7.8g“(r)-1-(1-萘基)乙胺”,6.4g无水碳酸钾,加完后,升温回流22h,反应体系过滤,滤液减压蒸馏至干,得到18g固体。固体用130ml甲苯溶解,加入37ml32%盐酸,调节体系ph=0.4±0.4,有机层用清水37ml清水洗3次,有机层减压旋蒸掉溶剂,得到14.12g棕黄色固体。
实验小结:产品收率为14.12g,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为96.43%。实验蒸馏过程中有大量刺激性的酸性气体逸出。
总结,采用实施例1、实施例2和实施例3的方法,处理蒸馏过程中有大量刺激性的酸性气体逸出,污染环境,产生的二氧化硫和氯化氢气体腐蚀性强,操作人员需要配备特殊防护用品,不利于大规模工业化生产。
实施例4:
在1000ml反应瓶中加入450ml乙酸乙酯,45.0g间溴三氟甲基苯,4.8g镁粉,0.5g碘粒,缓慢加热至55±3℃,保温搅拌8h,停止加热,缓慢降温至5±3℃,缓慢滴加18.2g丙烯酰氯,60min滴加完毕,5±3℃搅拌过夜,缓慢加入180ml冰水混合物,搅拌30min,反应液转入1000ml分液漏斗,舍弃没有完全溶解的固体,混合液静置15min,分液,舍弃下层水相。有机层在加入180ml纯化水,振荡,摇匀,静置15min,弃水相。有机层用15g硫酸钠干燥6h,抽滤,45±5℃减压浓缩,得到27.7g油状液体,即间三氟甲基丙烯酮,收率76.94%。将所得三氟甲基丙烯酮加入400ml乙酸乙酯,29.4g“(r)-1-(1-萘基)乙胺”,1.8g硫酸,室温搅拌6h,然后向反应液中加入100ml纯化水,用10%氢氧化钠调节溶液ph至12,混合液转入1000ml分液漏斗,分层,有机相用200ml纯化水洗涤后,用20g硫酸钠干燥6h,抽滤,滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出,得到黄色油状物32.3g,收率63%。
实验小结:实施例4中用到了易自然的镁粉,易挥发的碘,有刺激性气味的丙烯酰氯,收率为63%,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为93.27%。
实施例5:
在1000ml反应瓶中加入450ml乙酸乙酯,45.0g间溴三氟甲基苯,4.8g镁粉,0.5g碘粒,缓慢加热至55±3℃,保温搅拌8h,停止加热,缓慢降温至5±3℃,缓慢滴加18.2g丙烯酰氯,60min滴加完毕,5±3℃搅拌过夜,缓慢加入180ml冰水混合物,搅拌30min,反应液转入1000ml分液漏斗,舍弃没有完全溶解的固体,混合液静置15min,分液,舍弃下层水相。有机层在加入180ml纯化水,振荡,摇匀,静置15min,弃水相。有机层用15g硫酸钠干燥6h,抽滤,45±5℃减压浓缩,得到27.7g油状液体,即间三氟甲基丙烯酮,收率76.94%。将所得三氟甲基丙烯酮加入400ml乙酸乙酯,29.4g“(r)-1-(1-萘基)乙胺”,1.8g硫酸,室温搅拌6h,然后向反应液中加入100ml纯化水,用10%氢氧化钠调节溶液ph至12,混合液转入1000ml分液漏斗,分层,有机相用200ml纯化水洗涤后,用20g硫酸钠干燥6h,抽滤,滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出,得到黄色油状物25.65g,收率50.1%。
实验小结:实施例5中用到了易自然的镁粉,易挥发的碘,有刺激性气味的丙烯酰氯,收率50.1%,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为94.57%。
实施例6:
在1000ml反应瓶中加入450ml乙酸乙酯,45.0g间溴三氟甲基苯,4.8g镁粉,0.5g碘粒,缓慢加热至55±3℃,保温搅拌8h,停止加热,缓慢降温至5±3℃,缓慢滴加18.2g丙烯酰氯,60min滴加完毕,5±3℃搅拌过夜,缓慢加入180ml冰水混合物,搅拌30min,反应液转入1000ml分液漏斗,舍弃没有完全溶解的固体,混合液静置15min,分液,舍弃下层水相。有机层在加入180ml纯化水,振荡,摇匀,静置15min,弃水相。有机层用15g硫酸钠干燥6h,抽滤,45±5℃减压浓缩,得到27.7g油状液体,即间三氟甲基丙烯酮,收率76.94%。将所得三氟甲基丙烯酮加入400ml乙酸乙酯,29.4g“(r)-1-(1-萘基)乙胺”,1.8g硫酸,室温搅拌6h,然后向反应液中加入100ml纯化水,用10%氢氧化钠调节溶液ph至12,混合液转入1000ml分液漏斗,分层,有机相用200ml纯化水洗涤后,用20g硫酸钠干燥6h,抽滤,滤液浓缩至无溶剂乙酸乙酯流出,得到黄色油状物29.24g,收率57%。
实验小结:实施例6中用到了易自然的镁粉,易挥发的碘,有刺激性气味的丙烯酰氯,收率57%,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为92.19%。
总结,实施例4、实施例5和实施例6中因为镁粉为固体,固/液反应混合不均匀,容易造成收率不稳,而且镁粉为强还原剂,在空气中容易自燃,操作过程中易发生爆炸风险。其中间体,间三氟甲基丙烯酮性质不稳定,不易保存。因为存在上述缺点,所以实施例4、实施例5和实施例6,反应时间长,反应过程复杂,收率不稳定,杂质较多。
实施例7:
在10ml的反应罐中加入0.005mol三(五氟苯基)硼烷,氮气保护,加入1.5ml正丁醚,2.0mmol苯基硅烷,接着加入0.5mmol(r)-1-(1-萘基)乙胺和1.0mmol
3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,在120℃下加热反应10h,冷却至室温,用氢氧化钠溶液(3m;3ml)淬灭,加入乙酸乙酯(3ml),室温下搅拌3h,乙酸乙酯萃取(2mlx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸蒸发仪蒸干溶剂,层析柱洗脱得到,白色经济产物,收率50%。
实验小结:实施例7中产品纯化使用了柱层析洗脱,收率为50%,纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为96.54%。。
实施例8:
在50ml的反应罐中加入0.025mol三(五氟苯基)硼烷,氮气保护,加入7.5ml正丁醚,10mmol苯基硅烷,接着加入2.5mmol(r)-1-(1-萘基)乙胺和5.0mmol
3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,在120℃下加热反应10h,冷却至室温,用氢氧化钠溶液(3m;15ml)淬灭,加入乙酸乙酯(15ml),室温下搅拌3h,乙酸乙酯萃取(10mlx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸蒸发仪蒸干溶剂,层析柱洗脱得到,白色经济产物,收率53%。
实验小结:实施例8中产品纯化使用了柱层析洗脱,收率为53%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为95.04%。
实施例9:
在50ml的反应罐中加入0.025mol三(五氟苯基)硼烷,氮气保护,加入7.5ml正丁醚,10mmol苯基硅烷,接着加入2.5mmol(r)-1-(1-萘基)乙胺和5.0mmol
3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,在120℃下加热反应10h,冷却至室温,用氢氧化钠溶液(3m;15ml)淬灭,加入乙酸乙酯(15ml),室温下搅拌3h,乙酸乙酯萃取(10mlx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸蒸发仪蒸干溶剂,层析柱洗脱得到,白色经济产物,收率51%。
实验小结:实施例9中产品纯化使用了柱层析洗脱,收率为51%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为97.71%。
总结,实施例7、实施例8和实施例9中用到的三(五氟苯基)硼烷催化剂,价格高,毒性大,人员操作需要特殊防护。后处理使用柱层析,使用大量洗脱剂,溶媒回收量大,回收困难,成本高,且收率低。
实施例10:
本实施例的(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备方法如下:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.98g产品,收率82%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为99.61%。
实施例11:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入3.71g(1.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到5.21g产品,收率61.22%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为96.1%。
实施例12:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入11.15g(3.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.80g产品,收率79.91%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为97.15%。
实施例10-12,实验结果见表1。
表1:n,n-羰基二咪唑(cdi)与3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的摩尔比
实施例13:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml甲苯搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.02g产品,收率70.74%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为99.52%。
实施例14:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml乙腈搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到5.83g产品,收率68.51%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为99.57%。
实施例15:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml四氢呋喃搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到5.96g产品,收率70.04%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为99.60%。
实施例13-15,实验结果表2。
表2:溶剂的筛选
实施例16:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加3.92g(1.0eq)(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.14g产品,收率75.33%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为98.72%。
实施例17:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,5~15℃开始滴加7.84g(2.0eq)(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.68g产品,收率81.96%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为99.57%。
实施例16-17,实验结果表3。
表3:(r)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比
实施例18:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,15-25℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.55g产品,收率80.37%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为98.23%。
实施例19:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,25-35℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应4-5h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.76g产品,收率82.94%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为94.84%。
实施例18-19,实验结果表4。
表4:温度筛选
实施例20:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,25-35℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应2-3h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.78g产品,收率79.67%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为96.84%。
实施例21:
将5.0g3-(3-三氟甲基苯基)丙酸,加入至250ml三口瓶,加入15ml二氯甲烷搅拌溶清,分批加入7.43g(2.0eq)n,n-羰基二咪唑(cdi),加完后,搅拌1h,25-35℃开始滴加5.9g(r)-1-(1-萘基)乙胺,反应6-7h,tlc监控原料反应完,反应体系加入清水,搅拌30min,分层,有机相用清水洗至中性,减压浓缩至干,得到6.82g产品,收率80.14%。纯度采用hplc法,在220nm检测,按面积归一化计算为96.02%。
实施例20-21,实验结果表4。
表5:时间筛选
以上对本发明所提供的一种合成西那卡塞中间体的方法进行详细介绍。本文中应用了具体个例对发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明在于帮助理解本发明的方法及核心思想。