一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，更具体地，涉及一种糖基硫醇及金诺芬的合成方法。
【背景技术】
[0002] 糖基硫醇常用于构建硫苷和其他糖类复合物。硫原子的连接，使底物对酶的水解 表现出很好的耐受性。因此，含硫的糖类复合物是药物设计过程中很有前途的分子。与糖 的半缩醛形式相比，糖基硫醇的端基构型更稳定，且在多数化学反应中保持不变，常用于制 备糖基亚磺酰胺/磺酰胺衍生物、糖基二硫化物、糖脂、糖肽和糖蛋白等。乙酰基保护的硫 糖可以看做是糖基硫醇的前体，在碱的作用下，脱除乙酰基，即可得到糖基硫醇。如果糖基 上同时含有其它保护基，如氧乙酰基，苯甲酰基时，就需要选择一种合适的试剂来选择性脱 保护。目前，选择性脱除硫乙酰基的试剂多为碱性试剂，如甲硫醇钠、甲醇钠等，它们都存在 一些缺点：试剂不稳定、易受潮、味道难闻，反应剧烈、不易控制进程，碱性过强、易生成副产 物如二硫化物，或者选择性差、在脱除硫乙酰基的同时也脱除其他保护基等。此外，这些试 剂脱保护底物的实用范围较窄，操作复杂或者反应条件苛刻。
[0003] 金诺芬（Auranofin)，商品名瑞得（Ridaura),是一种治疗类风湿性关节炎的口服 金制剂，于20世纪70年代初由美国史克公司研发推出，1985年经美国FDA批准用于临床 (西南国防医药1996, 6(1)，10-12.)，至今在美国、意大利、中国等60多个国家已有近百万 例患者获得该药的有效治疗。金诺芬结构可以看成是由一分子的糖基硫醇和一分子的金盐 缀合而成。如何通过简单易得的原料高效合成含有糖基硫醇片段的金诺芬已成为化学家们 和药物学家们研究的热点。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种糖基硫醇及金诺芬的合 成方法，其目的在于采用一步法，在温和的反应条件下合成糖基硫醇及金诺芬，由此解决现 有的糖基硫醇及金诺芬的合成方法复杂，反应剧烈，难以控制的技术问题。
[0005] 为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种糖基硫醇的合成方法，包括 以下步骤：
[0006] (1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护 的糖的浓度在〇.ImM至ImM之间，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比在1:1至1:1. 5 之间，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比在1:0. 1至1:1. 〇之间，获得原料混合液；
[0007] (2)将步骤（1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时至24小时，将反应产物 萃取纯化即获得糖基硫醇。
[0008] 优选地，所述合成方法，其所述硫乙酰基保护的糖，具有式（I)的结构
[0009]
[0010] 其中，R为氧苄基、氧苯甲酰基、氧乙酰基或氨基乙酰基。
[0011] 优选地，所述合成方法，其所述硫醇具有式（Π)的结构
[0012]
[0013] 其中，札为0或者NH;R2为H、Q~Q。烷基、芳基、卤素、C00H或羧酸Q~Q。的 烷基醋。
[0014] 优选地，所述合成方法，其所述硫醇为
中的一种或多种。
[0015] 优选地，所述合成方法，其所述弱碱为有机弱碱或无机弱碱；所述弱碱优选 Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸铵或氨水；更优选 NaHC03〇
[0016] 优选地，所述合成方法，其所述有机溶剂为CH30H、CHC13、CH2C12、CH3CN、二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺和甲苯中任意一种；优选二甲基乙酰胺。
[0017] 按照本发明的另一方面，提供了一种金诺芬的合成方法，包括以下步骤：
[0018] A、将2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金溶解于 有机溶剂中，冰浴，使温度控制在〇°C至5°C下，加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得 反应液，其中2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔 比在1:1至1:1. 5之间，2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐 的摩尔比在1:1至1:1. 5之间；
[0019] Β、步骤Α中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯 化后得到金诺芬纯品。
[0020] 优选地，所述金诺芬的合成方法，其所述有机溶剂为Ci~c4的低分子卤代烷烃或 c2~Ci。的低分子醚，优选二氯甲烷。
[0021] 优选地，所述金诺芬的合成方法，其所述碱金属弱酸盐为Na2C03、NaHC03、K2C03和 KHC03中的任意一种。
[0022] 优选地，所述金诺芬的合成方法，其所述2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄 糖基硫醇按照本发明提供的糖基硫醇的合成方法合成。
[0023] 总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有 益效果：
[0024] 1、本发明提供的糖基硫醇合成方法，反应在室温下进行，条件温和。其反应原料硫 乙酰基糖易于获取，可以大量制备，且在室温下稳定性好，方便储存。同时，反应选择性好。 脱除硫乙酰基的时候不影响糖基上的其它保护基，如氧乙酰基、苯甲酰基等。另外，反应适 应的底物广泛，对不同类型、不同保护基的糖基底物都有很好的适用性。
[0025] 2、本发明提供的金诺芬的合成方法，反应试剂极为常见，来源广泛。尤其是，采用 DL-1，4-二硫苏糖醇作为反应试剂时，能有效预防二硫键的产生，减少副产物，产物纯化简 便，不需要通过硅胶柱层析或重结晶。反应结束后，通过简单的甲苯萃取即可拿到高纯度 的产物。进一步的，采用DL-1，4-二硫苏糖醇作为反应试剂时，DL-1，4-二硫苏糖醇可以回 收，且回收处理高效易行，回收率达92%，回收品可以反复利用，大大降低生产成本，适合工 业化生产。
【具体实施方式】
[0026] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于 限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之 间未构成冲突就可以相互组合。
[0027] 本发明提供的糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：
[0028] (1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护 的糖的浓度在〇.ImM至ImM之间，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比在1:1至1:1. 5 之间，所述硫乙酰基保护的糖与弱碱的摩尔比在1:0. 1至1:1. 〇之间，获得原料混合液。
[0029] 所述硫乙酰基保护的糖，具有式（I)的结构
[0030]
[0031] 其中，R为氧苄基、氧苯甲酰基、氧乙酰基或氨基乙酰基。
[0032] 所述硫醇具有式（II)的结构
[0033]
[0034] 其中，札为0或者NH;R2为H、Q~Q。烷基、芳基、卤素、C00H或羧酸Q~Q。的 烷基醋。
[0035] 所述硫醇为
[0036] 所述弱碱为有机弱碱或无机弱碱；所述弱碱优选Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03、HZ 胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸铵或氨水；更优选NaHC03。
[0037] (2)将步骤（1)中获制得的原料混合液，室温下反应1小时至24小时，将反应产物 萃取纯化即获得糖基硫醇。反应式如下：
[0038]
[0039] 本发明提供的金诺芬的合成方法，包括以下步骤：
[0040] A、将2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金 溶解于有机溶剂中，〇°c下加入碱金属弱酸盐的水溶液，持续搅拌获得反应液，其中 2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和三乙基磷氯化金的摩尔比在1:1至 1:1. 5之间，2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇和碱金属弱酸盐的摩尔比在 1:1至1:1. 5之间；
[0041]Β、步骤Α中获得的反应液，在室温下发生亲核取代反应，得到反应粗产物，萃取纯 化后得到金诺芬纯品。
[0042] 反应式如下：
[0043]
[0044] 所述有机溶剂为Q~C4的低分子卤代烷烃或C2~Q。的低分子醚，优选二氯甲烷。
[0045] 所述碱金属弱酸盐为Na2C03、NaHC03、K2C03和KHC03中的任意一种。
[0046] 所述2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇按照本发明提供的糖基硫 醇的合成方法合成。
[0047]以下为实施例：
[0048] 实施例1
[0049] -种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：
[0050] (1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护 的糖的浓度为〇. 2禮，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比为1:1. 5,所述硫乙酰基保护 的糖与弱碱的摩尔比为1:0. 1之间，获得原料混合液。
[0051] 所述硫乙酰基保护的糖，为2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-吡喃葡 萄糖（600mg，1.48mmol);所述硫醇，为DL-1，4-二硫苏糖醇（342mg，2. 22mmol);所述弱碱 为NaHC03(13mg，0. 15mmol);所述反应溶剂为二甲基乙酰胺（7.4ml)。
[0052] (2)将步骤⑴中获制得的原料混合液，室温下反应1小时，将反应产物萃取纯化 即获得2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基硫醇。iHNMRGOOMHz，CDC13)5. 17(1H ,dd,J2i3 =J3i4 = 9. 6Hz,H-3), 5. 08 (1H,dd,J3,4 =J4,5 = 9. 6Hz,H-4), 4. 95 (1H,dd,Jlj2 =J2i3 = 9. 6Hz,H-2), 4. 53 (1H,dd,Jlj2 =JljSH = 9. 6Hz,H-l), 4. 23 (1H,dd,J6a,6b = 12. 5Hz,J5,6a =4. 8Hz,H-6a),4. 11(1H,dd,J6ai6b = 12. 5Hz,J5j6b = 2. 4Hz,H-6b), 3. 70 (1H,ddd,J4_5 = 9. 6Hz,J5i6a = 4. 8Hz,J5j6b = 2. 4Hz,H-5), 2. 29 (1H,d,JljSH = 9. 6Hz,SH), 2. 08, 2. 06, 2. 00, 1 .99(12H, 4Xs,C0CH3) 〇
[0053]纯化的具体操作为：加入50ml水稀释，甲苯萃取（3X100ml)，合并有机相，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得糖基硫醇525mg，产率98%。白色固体，Rf = 0.48(石油醚-乙酸乙酯1:1)。
[0054](3)向步骤⑵中萃取所得的水相加NaCl至饱和，乙酸乙酯萃取（3X100ml)，浓 缩，加1%。（w/w)K2C03-Me0H溶液溶解，室温下搅拌30min，硅藻土抽滤，甲醇洗涤，浓缩，得 DL-1, 4-二硫苏糖醇，315mg，回收率92%。虫匪1?(4001抱，〇)(：13)3.66-3.64(2!1，111，〇1)，2· 79-2. 66 (4H,m,CH2)，2. 64-2. 62 (2H,m,OH)，1. 48 (2H,t,J= 8. 4Hz,SH)。
[0055] 当所用的硫醇为DL-1，4-二硫苏糖醇（DTT)时，反应结束后，初产物纯度高达 95 %，无需纯化步骤也可直接使用。
[0056] 实施例2
[0057] -种糖基硫醇的合成方法，包括以下步骤：
[0058] (1)将硫乙酰基保护的糖、硫醇以及弱碱溶于有机溶剂中，使得所述硫乙酰基保护 的糖的浓度为〇.ImM，所述硫乙酰基保护的糖与硫醇的摩尔比为1:1，所述硫乙酰基保护的 糖与弱碱的摩尔比为1:1之间，获得原料混合液。
[0059] 所述硫乙酰基保护的糖，为2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-吡喃半 乳糖（600mg，1.